Резистетнтность HBV к аналогам нуклеозидов :...

transcript

Резистетнтность Резистетнтность HBV HBV к к аналогам нуклеозидованалогам нуклеозидов::

Молекулярные механизмы иМолекулярные механизмы иклинические последствияклинические последствия

Prof. Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhDProf. Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD

French National Reference CenterFrench National Reference Centerfor Viral Hepatitis B, C and deltafor Viral Hepatitis B, C and delta

Department of Virology & INSERM U841Department of Virology & INSERM U841

Henri Mondor HospitalHenri Mondor HospitalUniversity of Paris 12University of Paris 12

Créteil, FranceCréteil, France

Механизмы Механизмы резистентности вируса к резистентности вируса к

противовирусным противовирусным средствамсредствам

чувствительныйчувствительный

резистентныйрезистентный

Механизмы резистентностиМеханизмы резистентности

resistantresistant

ЛечениеЛечение

ЛечениеЛечениеЛечение Лечение

остановленоостановлено

резистентный резистентный + + способный к репликацииспособный к репликации

резистентныйрезистентный + + способныйспособныйк выраженной репликациик выраженной репликации

Особенности Особенности HBVHBV

ДоступныеДоступные аналоги аналоги нуклеоз(т)идов против нуклеоз(т)идов против HBVHBV

• Аналоги нуклеозидовАналоги нуклеозидов LamivudineLamivudine EmtricitabineEmtricitabine EntecavirEntecavir TelbivudineTelbivudine

• Аналоги нуклеотидовАналоги нуклеотидов Adefovir dipivoxilAdefovir dipivoxil TenofovirTenofovir

Особенности предрасполагающие к Особенности предрасполагающие к возникновению резистетности к возникновению резистетности к

противовирусным средствампротивовирусным средствам

• Свойства вирусаСвойства вируса Быстрая динамика репликацииБыстрая динамика репликации Большой размер популяции вирусаБольшой размер популяции вируса Возникновение квазивидовВозникновение квазивидов

• Факторы организмаФакторы организма Хроническая инфекцияХроническая инфекция

• Механизм действия препаратовМеханизм действия препаратов Специфические мишени Специфические мишени

противовирусной терапиипротивовирусной терапии

HIVHIV

HBVHBV

HCVHCV

Другие факторы, влияющие на Другие факторы, влияющие на возникновение резистентностивозникновение резистентности

• Факторы вирусаФакторы вирусаViral factorsViral factors Архивация мутацийАрхивация мутаций Консервативные участки последовательности генома Консервативные участки последовательности генома

вирусавируса

• Факторы организмаФакторы организма Роль иммунного ответаРоль иммунного ответа

• Факторы лекарственного средстваФакторы лекарственного средства Генетический барьер к резистентностиГенетический барьер к резистентности Способность к репликации отобранных на фоне Способность к репликации отобранных на фоне

терапии вариантов вируса (профиль резистентности)терапии вариантов вируса (профиль резистентности)

Жизненный цикл Жизненный цикл HBVHBV

(Ganem & Prince, N Engl J Med 2004;350:2719-20)

Инфекция Инфекция HBV HBV неизлечиманеизлечима

Мутации резистентности Мутации резистентности HBV HBV могут быть архивированы вмогут быть архивированы в cccDNA cccDNA

Консервативные участки Консервативные участки последовательности геномапоследовательности генома HBV HBV

(Kay et al., Virus Research 2007;127:164-176) (Kay et al., Virus Research 2007;127:164-176)

Консервативные участки Консервативные участки последовательности геномапоследовательности генома HBV HBV

Роль иммунного ответаРоль иммунного ответа

• При инфекции При инфекции HBV HBV имеется иммунный имеется иммунный ответ, при этом он сильный и ответ, при этом он сильный и адаптивныйадаптивный

• Он способен контролировать Он способен контролировать инфекцию, если репликация вируса инфекцию, если репликация вируса уменьшена под действием уменьшена под действием противовирусных средствпротивовирусных средств

Профиль резистентности Профиль резистентности препаратов для лечения препаратов для лечения HBVHBVПрепаратыПрепараты

LamivudineLamivudine

TelbivudineTelbivudine

EntecavirEntecavir

AdefovirAdefovir

TenofovirTenofovir

Tenofovir + FTCTenofovir + FTC

ПротивовируснаяПротивовируснаямощностьмощность

++++++

+/-+/-

++++++

ГенетическийГенетическийбарьербарьер

Низкий Низкий

НизкийНизкий

ВысокийВысокий

НизкийНизкий

ВысокийВысокий ? ?

Репликационная Репликационная спобсобность спобсобность

резистентного резистентного варианта вируса варианта вируса iin vivon vivo

ВысокаяВысокая

НизкаяНизкая

Способность к репликации Способность к репликации резистентных вариантов вируса резистентных вариантов вируса HBVHBV

(Tenney DJ et al., Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3498–507)(Tenney DJ et al., Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3498–507)

Вирус, дикий типВирус, дикий тип

ЛАМ-резистентный вирусЛАМ-резистентный вирус (V173L, L180M, M204V)(V173L, L180M, M204V)

ЭТВЭТВ--резистентный вирусрезистентный вирус(I169T, V173L, L180M, M204V, M250V)(I169T, V173L, L180M, M204V, M250V)

22 33 44 55 6600

1066 ))

Дни после трансфекцииДни после трансфекции

ВыводыВыводы• У У HBV HBV по сравнению с по сравнению с HIV HIV илиили HCV HCV более узкий спектр более узкий спектр

естественного полиморфизма вследствие более естественного полиморфизма вследствие более медленной вирусной кинетики и большего количества медленной вирусной кинетики и большего количества консервативных участков геномаконсервативных участков генома

• Иммунный ответ играет важную роль в контроле за Иммунный ответ играет важную роль в контроле за инфекцией во время и после окончания противовирусной инфекцией во время и после окончания противовирусной терапиитерапии

• В настоящее время имеются мощные противовирусные В настоящее время имеются мощные противовирусные средства с высоким генетическим барьером к средства с высоким генетическим барьером к резистентности и/или на фоне лечения которыми резистентности и/или на фоне лечения которыми отбираются резистентные штаммы отбираются резистентные штаммы HBV HBV с низким с низким репликативным потенциаломрепликативным потенциалом

IIIIII

Резистентность Резистентность HBV HBV к к зарегистрированным зарегистрированным

лекарственным средствамлекарственным средствам

Мутации первичной Мутации первичной резистентности в геноме резистентности в геноме HBV HBV

845 a.a. 845 a.a.

TerminalTerminalproteinprotein SpacerSpacer Pol/RTPol/RT RNaseHRNaseH

AA BB CC EED D YMDDYMDDGVGLSPFLLAGVGLSPFLLA

I(G)I(G) II(F) II(F)

Мутации первичной Мутации первичной резистентности в геноме резистентности в геноме HBV HBV

845 a.a. 845 a.a.

rtM204V/I/S

rt A181V/T

rtN236T

Резистентность к ламивудинуРезистентность к ламивудину

LAM Resistance rtL80V/I rtV173L rtM204V/I/S

rtL180M

rtA181V/T

845 a.a. 845 a.a.

Частота резистентности к Частота резистентности к ламивудину у ламивудину у HBVHBV

годыгоды

23%23%

55%55%

71%71% 65%65%

46%46%

Ранее нелеченные ламивудином пациентыРанее нелеченные ламивудином пациенты

Кум

уля

тив

ная

час

тота

умул

яти

ая ч

асто

рез

ист

ентн

ост

ези

стен

тно

сти

100100

11 22 33 44 55

(Lai et al., Clin Infec Dis 2003;36:687-96; Lok et al., Gastroenterology 2003;125:1714-22)

Резистентность к телбивудинуРезистентность к телбивудину

845 a.a. 845 a.a.

LAM Resistance rtL80V/I rtV173L rtM204I

rtL180M

rtA181V/T ?

21.6%%21.6%%

8.6%8.6%

Частота резистентности к Частота резистентности к телбивудину у телбивудину у HBVHBV

годыгоды

ТелбивудинТелбивудин

Кум

уля

тив

ная

час

тота

умул

яти

ая ч

асто

рез

ист

ентн

ост

ези

стен

тно

сти

100100

11 22 33 44 55

ТелбивудинТелбивудин (HBeAg- (HBeAg-позитивныйпозитивный))

ТелбивудинТелбивудин (HBeAg- (HBeAg-негативныйнегативный))

(Lai et al., AASLD 2006)

Резистентность к энтекавируРезистентность к энтекавиру

845 a.a. 845 a.a.

LAM Resistance rtL180M rtM204V/I

rtT184S/A/I/L rtS202G/C rtM250I/V

Частота резистентности к Частота резистентности к энтекавиру у энтекавиру у HBVHBV

(Tenney et al., EASL 2009)

годыгоды

Кум

уля

тив

ная

час

тота

умул

яти

ая ч

асто

рез

ист

ентн

ост

ези

стен

тно

сти

11 22 33 44 55

Генотипическая резистентность к энтекавиру (ранее нелеченные пациентыГенотипическая резистентность к энтекавиру (ранее нелеченные пациенты))

Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (ранее нелеченные пациентыранее нелеченные пациенты))

1.2%1.2% 0.8%0.8%1.2%1.2% 0.8%0.8%

100100

0.2%0.2% 0.5%0.5% 1.2%1.2%0.2%0.2% 0.2%0.2% 0.8%0.8% 1.2%1.2%

Частота резистентности к Частота резистентности к энтекавиру у энтекавиру у HBVHBV

(Tenney et al., EASL 2009)

годыгоды

Кум

уля

тив

ная

час

тота

умул

яти

ая ч

асто

рез

ист

ентн

ост

ези

стен

тно

сти

100100

11 22 33 44 55

6%6%15%15%

1%1%11%11%

27%27%

36%36%41%41%

46%46% 43%43%51%51%

57%57%

Генотипическая резистентность к энтекавиру (ламивудин резистентныеГенотипическая резистентность к энтекавиру (ламивудин резистентные))

Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (ламивудин резистентныеламивудин резистентные))

Резистентность к адефовируРезистентность к адефовиру

845 a.a. 845 a.a.

ADV Resistance rtA181V/T rtN236T

Частота резистентности к Частота резистентности к адефовиру у адефовиру у HBVHBV

годыгоды

0%0%3%3%

11%11%18%18%

29%29%

Ранее нелеченные адефовиром (Ранее нелеченные адефовиром (HBeAg-)HBeAg-)

Селекция резистентных штаммов с или без восстановления репликации Селекция резистентных штаммов с или без восстановления репликации вируса вируса ((генотипическая резистентностьгенотипическая резистентность))

Кум

уля

тив

ная

час

тота

умул

яти

ая ч

асто

рез

ист

ентн

ост

ези

стен

тно

сти

100100

11 22 33 44 55

(Borroto-Esoda et al., EASL 2006)

Резистентность к Резистентность к тенофовирутенофовиру

• Длительное использование тенофовира у лиц с Длительное использование тенофовира у лиц с коинфекцией коинфекцией HIV-HBV HIV-HBV предполагает чтопредполагает что::

Резистентность не выявлена в большинстве когортных Резистентность не выявлена в большинстве когортных исследованийисследований, , хотя тенофовир чаще всего назначался в хотя тенофовир чаще всего назначался в комбинации с ламивудином/эмтрицитабиномкомбинации с ламивудином/эмтрицитабином

Наблюдалась мутация Наблюдалась мутация rtA194T rtA194T однако без явного однако без явного фенотипического или клинического эффектафенотипического или клинического эффекта

• Использование в клиническом Использование в клиническом исследованииисследовании (72 (72 неделинедели) ) и небольших и небольших когортных исследованиях указывает что:когортных исследованиях указывает что:

Резистентность не выявлена в указанных временных рамкахРезистентность не выявлена в указанных временных рамках

(Lacombe et al, AIDS 2006; Benhamou et al, Hepatology 2006; Peters et al Hepatology 2006; Sheldon et al, Antiviral Therapy 2005; Delaney et al, Antimicrob. Agents Chemother 2006; Van Bommel et al, AASLD 2007; Snow-Lampart et al, EASL 2008)

Данные по перекрестной устойчивости Данные по перекрестной устойчивости наиболее часто встречающихся наиболее часто встречающихся

мутантных штаммов вирусамутантных штаммов вируса

Ламивудин

Телбивудин

Энтекавир

Адефовир

Тенофовир

Дикий тип вируса

L180M + M204V

A181T/V

L180M + M204V/I ± I169T ± V173L

± M250V

L180M + M204V/I

± T184G ± S202I/G

S – чувствительный штамм, R – резистентный штамм, I – умеренно чувствительный штамм

Клинические последствия Клинические последствия резистентности резистентности HBVHBV

Уровень Уровень HBV HBV ДНКДНК (вирусная (вирусная нагрузка) основной фактор нагрузка) основной фактор

определяющий определяющий прогрессирование прогрессирование

заболеваний печени заболеваний печени ассоциированных с ассоциированных с HBVHBV

Роль вирусной нагрузки Роль вирусной нагрузки HBV HBV в в прогрессировании заболевания (цирроз)прогрессировании заболевания (цирроз)

36.2%36.2%

23.5%23.5%

9.8%9.8%

5.9%5.9%4.5%4.5%

N=3,582N=3,58240%40%

30%30%

20%20%

10%10%

0%0%00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313

Кум

уля

тив

ная

сто

та ц

за п

ечен

Кум

уля

тив

ная

сто

та ц

за п

ечен

Годы наблюденияГоды наблюдения

Исходный уровень Исходный уровень HBV HBV ДНК ДНК ((копийкопий//млмл))

≥≥101066

101055–<10–<1066

101044–<10–<1055

300–<10300–<1044

<300<300

(Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006;(Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006;130:678-86) 130:678-86)

Роль вирусной нагрузки Роль вирусной нагрузки HBV HBV в в прогрессировании заболевания (ГЦК)прогрессировании заболевания (ГЦК)

N=3,582N=3,582

Исходный уровень Исходный уровень HBV HBV ДНК ДНК ((копийкопий//млмл))

≥≥101066

101055–<10–<1066

101044–<10–<1055

300–<10300–<1044

<300<300

(Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006;(Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006;130:678-86) 130:678-86)

0000 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313

Кум

уля

тив

ная

час

тота

Кум

уля

тив

ная

час

тота

Годы наблюденияГоды наблюдения

14.89%14.89%

12.17%12.17%

3.57%3.57%

1.37%1.37%1.30%1.30%

Цель терапииЦель терапии• Улучшить качество жизни и увеличить ее Улучшить качество жизни и увеличить ее

продолжительность путем предупреждения продолжительность путем предупреждения прогрессирования заболевания в цирроз прогрессирования заболевания в цирроз печени, декомпенсированный цирроз, печени, декомпенсированный цирроз, гепатоцеллюлярную карциномугепатоцеллюлярную карциному и связанной и связанной с ними смертис ними смерти

(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

• Эта цель может быть достигнутаЭта цель может быть достигнута

Если репликацияЕсли репликация HBV HBV будет подавлена будет подавлена на протяжении длительного временина протяжении длительного времени

Сопровождающее ее уменьшение Сопровождающее ее уменьшение гистологической активности гепатита гистологической активности гепатита уменьшит риск развития цирроза и уменьшит риск развития цирроза и возникновения гепатоцеллюлярной возникновения гепатоцеллюлярной карциномыкарциномы

(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

Цель терапииЦель терапии

Улучшение гистологической картины в печени Улучшение гистологической картины в печени как функция снижения вирусной нагрузкикак функция снижения вирусной нагрузки

Метаанализ 26 проспективных исследованийМетаанализ 26 проспективных исследований

(Mommeja-Marin et al., Hepatology 2003;37:1309-19)

Клинические последствия Клинические последствия резистентности к ламивудинурезистентности к ламивудину

(Liaw et al., (Liaw et al., N Eng J Med 2004)N Eng J Med 2004)

Дикий тип (n=221)YMDD мутанты (n=209) (49%)

Время (месяцы)

0 6 12 18 24 30 36

Пац

иен

ты с

огр

есси

ван

ием

заб

еван

ия (%

Плацебо (n=215)

На фоне лечения ламивудиномНа фоне лечения ламивудиномПрогноз в зависимости от вирусной нагрузкиПрогноз в зависимости от вирусной нагрузки

HBV ДНК >105 копий/млHBV ДНК <105 копий/мл

Час

тота

p<0.001

месяцы

0 12 24 36 48 60 72

Кум

уля

тив

ная

вае

сть

Месяцы

p=0.027

0 12 24 36 48 60 72

(N=87)

(N=192)

(N=116)

(N=69)

ГЦК Выживаемость

(Di Marco V, et al., Hepatology 2004;40:883-9)(Di Marco V, et al., Hepatology 2004;40:883-9)

ВыводыВыводы • Резистентность Резистентность HBV HBV сопровождается сопровождается

повышением вирусной нагрузки на фоне повышением вирусной нагрузки на фоне терапиитерапии

• Высокая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка HBV HBV ДНК ДНК приводит к прогрессированию заболевания приводит к прогрессированию заболевания печенипечени

• Стойкое подавление репликации Стойкое подавление репликации HBV HBV должно быть бустро восстановленодолжно быть бустро восстановлено

Резистетнтность HBV к аналогам нуклеозидов :...

Documents