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« Prise en charge thérapeutique moléculaire des patients avec cancers cancers
colorectaux métastatiques »
Thierry André, MD Servie d’Oncologie Médicale Et unité INSERM UMRS 938
‘Microsatellite Instability and Cancer’ Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie
Hôpital Saint Antoine Et GERCOR
Disclosure Consultant: Roche, BMS Honoraria: Amgen, Baxter, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Merck-Serono, MSD, Novartis, Sanofi, Servier
Etat des lieux à ce jour Pour traiter un patient avec un cancer colorectal métastatique on a besoin • Scanner Thoraco-abdomino-Pelvien
• Histoire de la maladie, caractéristiques cliniques et ATCD
• Statut RAS (Kras et Nras) et RAF (Braf V600E)
• LDH et bilan hépatique et creat
• Statut MSI (discutable car pas d’AMM)
• Statut HER2 (discutable car pas d’AMM)
Bevacizumab
Survie Globale Mediane
Tim
e (m
onth
s)
BSC 5-FU
30
Irinotecan
Capecitabine
Oxaliplatin
Cetuximab
1980s 1990s 2000s 2010 2020
Panitumumab
Aflibercept
Regorafenib
Prise en charge thérapeutique moléculaire
20
10
0
Durant ces 30 dernières années, les progrès thérapeutiques ont permis d’améliorer la survie globale
Chirurgie des métastases
Chirurgie tumeur primitive
Tournigand et al. JCO, 2004
25- 28 mois
Agents ciblant la voie du VEGF dans CCRm Mais pas de facteur prédictif !
VEGFR-2 VEGFR-1 P P P
P P P P
P
Petites-molecules TKI anti-VEGFR
Regorafenib
VEGF Récepteurs Soluble du VEGF
Aflibercept
bevacizumab Anticorps-VEGF
Ac anti-VEGFR ramucirumab
RAS
RAF
MEK
ERK Akt
PI3K
Cell proliferation
Cell survival
PTEN
EGFR
Src
voie de EGFR : K-Ras et B-raf mutations K-RAS Sauvage: 40% des patients
mutation de B-Raf CRC (10%)
Mutations de Ras (Kras ou Nras) CRC (40%)
Cetuximab
chimérique
Panitumimab
100% humain
Mutation RAS et BRAF dans mCRC : DEFINITION
Kras: mutation sur exon 2, 3 and 4 Nras: mutation sur exon 2, 3 and 4 Braf: V600E Analyse de l’ADN tumoral Résultat en 7 jours
SG en 2016
WT Kras and Nras 28- 30 mois
Mut Kras and Nras 25 mois
Mt Braf 12 mois
RAS sauvage ~40%
Kras mt ~45%
Nras mt
~7%
Braf mt
~8%
Différences d’altérations en fonction de la localisation
0
5
10
15
20
25
Charge mutationnelle Surexpression HER2
Côlon descendant
Sigmoïde
Rectum
23,0
6,5 7,4
3,0 3,0
5,0
ASCO GI 2017 Abstract 522 John Marshall – Mohamed Salem
MSI : comparaison des différentes localisations
0
5
10
15
20
25
Côlon droit Côlon descendant Rectum
22%
7%
1%
P< 0,001
P=0,0296
P = 0,015
ASCO GI 2017 Abstract 522 John Marshall – Mohamed Salem
Conclusions
• Il existe un continuum d’altérations moléculaires du côlon droit au rectum plutôt que des altérations segmentaires
• Les cancers du rectum ont des caractéristiques moléculaires différentes du côlon gauche
• Une stratification en fonction de la localisation tumorale et des altérations moléculaires s’impose pour les futurs essais
ASCO GI 2017 Abstract 522 John Marshall – Mohamed Salem
Le débat droite-gauche (1)
* Exclus de l’analyse
Gauche (n = 732) [68 %]
Droit (n = 293) [27 %]
Non déterminé (n = 46)
Transverse (n = 66)*
Publication (étude)
Patients (n) Sélection Traitement Critère Côlon droit Côlon gauche
O’Dwyer, JCO 2001 (E2290) 1 120 Aucune Différents schémas de 5-FU SG (mois) 10,9 15,8
Brule, EJC 2015 (CO.17) 399 KRAS sauvage BSC
BSC + cétuximab SSP (mois) 1,9 1,8
1,9 5,4
Loupakis, JNCI 2015 2 053 Aucune FOLFIRI-bévacizumab FUOX-bévacizumab IFL-bévacizumab
SG (mois) 24,8 18,0 14,6
42,0 23,0 24,0
FIRE-3, ASCO® 2014 394 RAS sauvage FOLFIRI-cétuximab FOLFIRI-bévacizumab
SG (mois)
18,3 23,0
38,3 28,0
CALGB/SWOG 80405 : localisation de la tumeur primitive
Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Venook AP et al., abstr. 3504, actualisé
Le débat droite-gauche
* Ajusté sur la thérapie ciblée, le schéma de CT, la notion de CT adjuvante ou de RT préalable, l’âge, le sexe, le caractère synchrone, la notion de tumeur en place et les métastases hépatiques.
KRAS sauvage (n = 1 025)
Côlon droit Médiane SSP
(mois)
Côlon gauche Médiane SSP
(mois) HR (IC95) p
Tous patients 8,9 11,7 1,03 (1,11-1,50) 0,0006
Cétuximab 7,8 12,4 1,56 (1,26-1,94) < 0,0001
Bévacizumab 9,6 11,2 1,06 (0,86-1,31) 0,55
Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Venook AP et al., abstr. 3504, actualisé
Survie sans progression : valeur prédictive de la localisation
Le débat droite-gauche
Côté n (événements) Médiane (IC95)
HR (IC95)
p
Gauche 356 (280) 31,4 (28,3-33,6) 1,32
(1,05-1,65) 0,01 Droit 150 (121) 24,2
(17,9-30,3)
Côté n (événements)
Médiane (IC95)
HR (IC95)
p
Gauche 376 (270) 36,0 (32,6-40,3) 1,87
(1,48-2,32) < 0,0001 Droit 143 (121) 16,7
(13,1-19,4)
Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Venook AP et al., abstr. 3504, actualisé
Survie globale selon la localisation
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 Mois
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois
Bévacizumab
Gauche
Droit
Cétuximab
Gauche
Droit
(%) (%)
45
Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer: results from two randomized
first-line panitumumab studies
N. Boeckx et al, Annals of Oncol 2017 (sous presse)
PRIME PEAK Panitumumab arm Panitumumab + FOLFOX Panitumumab + FOLFOX
Median OS, right versus left – months
11.1 versus 30.3 17.5 versus 43.4
Adjusted HR1, right versus left 1.58 2.68
Comparator arm FOLFOX Bevacizumab + FOLFOX
Median OS, right versus left – months
15.4 versus 23.6 21.0 versus 32.0
Adjusted HR1, right versus left 1.27 2.86
SOUS-‐TITRE 1 Texte de la diaposi5ve
CMS1 -‐ MSI – Immune 14%
CMS2 – Canonical 37% CMS3 – Metabolic 13%
CMS4–Mesenchymal 23%
Guinney J, Dienstmann R et al. Nat Med 2015
The consensus molecular subtypes of CRC
8 %
61 % 3 %
28 %
Cancer du côlon droit versus gauche
Côlon droit (n = 68)
Répartition selon la classification moléculaire internationale
Côlon gauche (n = 61)
49 %
32 %
9 % 10 %
CMS1 immune CMS2 “canonique” CMS3 métabolique CMS4 mésenchymateux
CMS : Consensus Molecular Subtype.
ESMO 2016 - D’après Lenz HJ et al., symposium spécial ; Lee MS et al., ASCO® 2016 abstr. 3506, actualisé
Concensus Molecular subtype of colo-rectal cancer
CSMS1 (14%)
MSI Immune
• Environ 20 % des cancers colo-rectaux non métastatiques (stade I à III) sont dMMR (MSI)
• Meilleur pronostic que pMMR (MSS)
• Environ 5% des cancers colo-rectaux métastatiques (stade IV) sont dMMR (MSI)
• Moins bon pronostic que pMMR (MSS)
• 8 à 10% des cancers colo-rectaux métastaiques sont muté BRAF muté V600E
dMMR et Braf: Incidence dans mCRC
Venderbosh and al. Clinical cancer research 2014
(dMMR/pMMR) SG (mois) P
dMMR
pMMR
Tran, 2011 350 (40/310) 11.1 22.1 0.001*
Venderbosch, 2014
3063 (153/2910) 13.6 16.8 0.001
* * : statistiquement significatif
Survie globale des poolés CAIRO - CAIRO 2 - COIN and FOCUS
Venderbosh and al. Clinical cancer research 2014
BRAFwt and pMMR
BRAFwt and dMMR
BRAFmut and pMMR
BRAFmut and dMMR
dMMR
BRAFMT
BRAFWT
Nombre de patients 53 100
SG (mois) 11.7 15.0
HR (IC95) 1.51
(0.93-2.46)
CCRm BRAF mutés : inhibition de BRAF et EGFR (1)
Phase II avec Vemurafenib ou dabrafenib: taux de réponse ≤ 5% Étude de phase Ib (VCI) : vémurafénib 960 mg x 2/j + cétuximab 500 mg/m² et irinotécan 180 mg/m², toutes les 2 semaines
Étude de phase I/II (DTP) : tramétinib (2 mg/j), panitumumab (4,8 à 6 mg/kg tous les 14 jours) et dabrafénib (150 mg x 2/j)
P P P P RAS
BRAF V600E
MEK
Erk1-2
Shc Grb2 Sos
Prolifération – Invasion – Métastases – Inhibition d’apoptose
EGFR
Tramétinib
Cétuximab Panitumumab
Dabrafénib Vémurafénib
Etude GSK MEK 116833: dabrafenib/trabetinib/pani (1)
• Trithérapie anti-MEK, anti-BRAF et anti-EGFR chez les BRAF mutés : étude de phase I/II
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$%&'()*%+,(&-.+-/.01%2(2+'
3%+45,(-(6
7+6%+)5-(6
89:! $+-(,1414+6
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ESMO 2016 - D’après Corcoran R.B. et al., abstr. 455O actualisé
Etude GSK MEK 116833: dabrafenib/trabetinib/pani (2)
• Schéma de l’étude: phase 1b/2
Dabrafenib + trametinib panitunumab
(D + T + P) [n = 91]
Trametinib + panitumumab (T + P) [n = 31]
D : 150 mg BID T : 2 mg QD
P : 6 mg/kg Q2W (n = 48)
D : 150 mg BID T : 2 mg QD
P : 4,8 mg/kg Q2W (n = 36)
D : 150 mg BID T : 1,5 mg QD
P : 6 mg/kg Q2W (n = 4)
D : 150 mg BID T : 1,5 mg QD
P : 4,8 mg/kg Q2W (n = 3)
T : 2 mg QD P : 6 mg/kg Q2W
(n = 11)
T : 1,5 mg QD P : 4,8 mg/kg Q2W
(n = 10)
T : 2 mg QD P : 4,8 mg/kg Q2W
(n = 10)
Dabrafenib + panitumumab (D + P) [n = 20]
D : 150 mg BID P : 6 mg/kg Q2W
(n = 20)
ESMO 2016 - D’après Corcoran R.B. et al., abstr. 455O actualisé
Color: confirmed response.
Height of bar: best unconfirmed response.
Confirmed Best Response in BRAF V600E Cohort (cont)
D + T + P (n = 91)
Confirmed CR/PR: 19 (21%)
Stable disease: 59 (65%)
Disease control: 78 (86%)
Perc
ent C
hang
e at
Max
imum
R
educ
tion
From
Bas
elin
e Progressive disease Stable disease Partial response Complete response Not Evaluable
-80 -60 -40 -20
0 20 40 60 80
100
-100
Bar color indicates best confirmed response and bar height indicates best unconfirmed response. Dot indicates that maximum reduction from baseline is 0%.
Etude GSK MEK 116833: dabrafenib/trabetinib/pani (3)
Etude GSK MEK 116833: dabrafenib/trabetinib/pani (5)
• Efficacité (relecture centralisée)
• La trithérapie D + T + P permet une réponse tumorale dans plus de 20 % des cas chez les patients BRAF mutés
Taux de réponse
(%)
Durée de la réponse (mois)
SSP médiane (mois)
SG médiane (mois)
T + P 0 NA 2,6 8,2
D + P 10 6,9 3,5 13,2
D + T + P 21 7,6 4,2 9,1
ESMO 2016 - D’après Corcoran R.B. et al., abstr. 455O actualisé
CCRM BRAF V600 mutant : Phase 1b/2
Traitements company phase n RO (%) SD (%) PFS mois
Vémurafénib + Cétuximab Roche 1b/2 27 23 62 3,7
Encorafenib + Cetuximab
Novartis 1b/2 50 - - 4,2
Dabra + Trabe + Pani GSK 1b/2 91 21 59 7,7
Vemura + Cetux + CPT11 Roche 1b 19 35 - 7,7
Encorafenib + Cetux + BYL719 (alpelisib)
Novartis 1b/2 52 - - 5,4
Dabrafenib, Encorafenib, vemurafenib = B raf inhiteur; Trabetinib = MEH inhibiteur; BYL719 = PI3K inhibiteur
Author, year (study type)
Regimen
Overall population BRAFV600E population
N RR mPFS mOS N RR mPFS mOS
Masi, 2010 (phase 2)
FOLFOXIRI bevacizumab 57 77 13.1 30.9 10 90 12.8 23.8
Loupakis, 2014 (phase 2)
FOLFOXIRI bevacizumab - - - - 15 60 9.2 24.1
Cremolini, 2015 (phase 3)
FOLFIRI bevacizumab 256 53 9.7 25.8 12 42 5.5 10.7
FOLFOXIRI bevacizumab 252 65* 12.1* 29.8* 16 56 7.5 19.0
*: statistically significant; RR: response rate (%); mPFS: median progression-free
survival (months); OS: median overall survival (months)
FOLFIRINOX + bevacicumab: option pour mCCR muté BRAF
Randomized phase II study of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic
colorectal cancer (SWOG 1406) En
registremen
t Analyse locale BRAF
Analyse centralisée
BRAF
BRAFmut
Rand
omisa
Hon
Cétuximab Irinotécan
Vémurafenib Cétuximab Irinotécan
Progression
Progression
Cross over
SorHe d’étude
SorHe d’étude
Critères d’inclusion • Maladie mesurable ou non mesurable • BRAFmut avec analyse centralisée • RASwt • Prétraitement une ou deux lignes • PS 0-‐1
Objec5f principal • Survie sans progression
ASCO GI 2017: Abstract 520 Luis Diaz and S Kopetz
Popula5on Cétux-‐Irino.
(n=50) Cétux-‐Irino-‐Vémurafénib
(n=49)
Age médian (extrêmes) 62 (31 – 83) 60 (34 – 83) Sexe H/F (%) 26/74 57/43
PS 0 (%) 46 49
Traitement ant. avec irinotécan (%) 38 41
Traitements antérieurs (%) 1 ligne 2 lignes rechute <6 mois post trt. adjuvant
52 34 14
55 39 6
ASCO GI 2017: Abstract 520 Luis Diaz and S Kopetz
Tolérance Effets secondaires de grade 3-‐4
% Cétux-‐Irino. (n=50)
Cétux-‐Irino-‐Vémurafénib (n=49)
Anémie* 0 13
DéshydrataHon 4 11
Diarrhées 11 22
Neutropénie* 7 28
Rash cutané 7 4
Nausées* 0 15
Arthralgies 0 7
Arrêt à cause d’un effet secondaire
8 18
* Différence staHsHquement significaHve entre les deux bras
ASCO GI 2017: Abstract 520 Luis Diaz and S Kopetz
Résultats Survie sans progression
N Evén. Méd. Ic95% Cétuximab + Irinotécan 50 46 2,0 (1,8 – 2,1) Vémurafénib + Cétux.+Iri. 49 36 4,4 (3,6 – 5,7)
HR = 0,42 ( ic95% 0,26 – 0,66) P=0,0002
0 3 6 8 10 12
100
80
20
60
40
0
Mois après randomisaHon ASCO GI 2017: Abstract 520 Luis Diaz and S Kopetz
% Cetux. + Iri. (n=45)
Cetux. Iri + Vemu (n=43)
p
RP 4 16 0,001 Stable 17 48
Progression 56 12
CCRm BRAF V600 Conclusion
Option standard: FOLFIRINOX bev
Fort rationnel inhibiteurs de BRAF/anti-EGFR avec soit
- un inhibiteur de MEK (en amont de ERK1/2) mais résultat mitigé
- soit de irinotecan
- Soit inhibiteur de PI3K (BYL719 (alpelisib))
Dans ces essais de phase I/II BRAF/anti-EGFR : réponses tumorales chez patients largement prétraités, ayant parfois même déjà reçu des anti-EGFR
Phase II ou II randomisées ont débuté - Essai MODUL en maintenance après traitement d’induction par FOLFOX6m bev: FU bev vs cetux vemurafenib
- phase II randomisée du SWOG: 2 ième ligne: Cetux + irinotecan ± Vemurafenib
Inhibiteurs des Immune Checkpoint
“Don’t kill me” signal
Ribas A. N Engl J Med 2012;366:2517–2519.
Lymph node
Peripheral tissue
CCR MSI
• Forte expression de PD1 et PD-L1 dans les CCR MSI
• Important infiltrat lymphocytaire
• Taux élevé de neo-antigènes
Gatalica Z, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014
Liquides
Pédiatriques
Tumeurs
Solides adultes sporadiques
Associées à des mutagènes
dMMR
0 500 1 000 1 500 2 000
Mélanome, poumon
CCR dMMR
CCR pMMR
Determining MMR/MSI Status Analysis Type Measurement and Classification Considerations
MMR protein deficiency (IHC)1,2
• Antibodies to detect MLH1, MSH2, MSH6,
and PMS2 proteins; visual scoring • dMMR defined as loss of any protein by
IHC
• Guideline-recommended; complementary to PCR
• IHC used to screen for Lynch Syndrome
Microsatellite instability (PCR)1,3,4
• 2 reference panels: – Bethesda: BAT25 and BAT26
(mononucleotide); D5S346, D2S123, D17S250 (dinucleotide)
– Promega: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR-27 (mononucleotide)
• MSI-H defined as >30% of markers with instability
• Guideline-recommended • Performed on tumoral DNA
compared to germline DNA; normal tissue not needed
• >93% concordance between PCR and IHC methods
Genomic sequencing (NGS)5,6
• Assesses MSI phenotype and/or mutational load
• MSI threshold determined by number of markers analyzed
• Currently in development • Potential to offer one-step
sequencing for other common mutations (ie, BRAF and RAS)
1. NCCN Guidelines®. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal V2.2015. 2. Hampel H, et al. N Engl J Med. 2005;352(10):1851-1860. 3. Murphy KM, et al. J Mol Diagn. 2006;8(3):305-311. 4. Buecher B et al. Dig Liver Dis. 2013;45(6):441-9. 5. Stadler ZK et al. J Clin Oncol. 2016;34(18):2141-2147. 6. Salipante SJ, et al. Clin Chem. 20`4;60(9):1192-1199.
Pembrolizumab: NCT01876511 Mixed-dMMR/MSI-Status mCRC1,2
• Primary Outcome Measures: irPFS*†, irORR† (using irRC) • Secondary Outcome Measures: OS, irPFS/PFS (using irRC and RECIST 1.1), ORR, IRAEs,
MSI and treatment response, markers of MSI status
n=28 dMMR CRC
pMMR CRC n=25
n=30
1. Clinicaltrials.gov. NCT01876511. 2. Le DT et al. Oral presentation at ASCO 2016. TPS3631.
dMMR non-CRC
Key Inclusion Criteria
Pembrolizumab
10 mg/kg Q2W
• dMMR and pMMR CRC groups had received a median of 3 and 4 prior treatment regimens, respectively
Phase II multicenter, open-label trial of pembrolizumab as monotherapy in three different treatment-refractory patient populations
N=83
Response dMMR CRC
n=28 pMMR CRC
n=25
ORR, % (95% CI)
57 (39–73)
0 (0–13)
DCR, % (95% CI)
89 (73–96)
16 (6–35)
CR, % 11 0
PR, % 46 0
SD*, % 32 16
PD, % 4 44
NE, % 7 40
PFS, mo NR 2.3
OS, mo NR 5.98
Best Radiographic Response1,2
100
50
0
-50
-100
% C
hang
e Fr
om B
asel
ine
SLD
pMMR CRC dMMR CRC
20% increase (PD)
30% decrease (PR)
*At Week 12. 1. Le DT et al. Oral presentation at ASCO 2016. TPS3631. 2. Le DT et al. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.
Pembrolizumab: NCT01876511 Summary of Clinical Activity1
Etude CheckMate 142 Schéma
CRC métastaHque et/ou récidivant MSI-‐High
≥1 ligne de traitement
Nivolumab 3 mg/kg/ 2 sem.
Nivolumab 3 mg/kg/ 2 sem.
Nivolumab : 3 mg/kg/ 2 s. Ipilimumab 1 mg/kg/ 3 s.
Puis Nivo seul
Nivolumab : 3 mg/kg/ 2 s. Ipilimumab 1 mg/kg/ 3 s.
Puis Nivo seul
ObjecHf principal : taux de réponse RECIST invesHgateur ObjecHf secondaire : taux de réponse RECIST (analyse en aveugle, centralisée, indépendante Autres objecHfs : Survie sans progression, survie globale, tolérance
ActualisaHon du bras monothérapie
ASCO GI 2017 Abstract 519 M Overman
Etude CheckMate 142 Caractéris5ques de la popula5on
Pa5ents, n N = 74
Age médian (extrêmes) 52,5 (26 – 79) Sexe : H/F 44/ 30
PS 0/1 32/42
Lignes de traitement antérieures 0 1 2 ≥3
1 11 22 40
Radiothérapie antérieure 27
Syndrome de Lynch 23
Statut mutaHonnel BRAF muté KRAS muté
12 26
Expression tumorale de PD-‐L1≥1% 21 ASCO GI 2017 Abstract 519 M Overman
Etude CheckMate 142 Résultats
dMMR/MSI-‐High (n=74)
Pa5ents Inves5gateur Centralisé
Taux de réponse, % (ic95%) 31,1 (20,8 – 42,9) 27 (17,4 – 38,6) Meilleure réponse, %
Réponse complète Réponse parHelle
0
31,1
2,7 24,3
Maladie contrôlée ≥12 s., % 68,9 62,2
0 6 12 18 24
100
80
60
40
20
0
Survie sa
ns progressio
n
Mois
SSP invesHgateur médiane (ic95%) : 9,6 m [4,3 – NA] Taux à 12 mois (ic95%) : 48,4 [ 33,6 – 61,7]
Survie sans progression
Etude CheckMate 142 Tolérance
Pa5ents(n=74)
Tous grades (%) Grades 3-‐4 (%)
Effets secondaires 51 (68,9) 15 (20,3)
Effets secondaires chez ≥10% des paHents Asthénie Diarrhées Prurit Hyperlipasémie Rash cutané
17 (23,0) 16 (21,6) 10 (13,5) 9 (12,2) 8 (10,8)
1 (1,4) 1 (1,4)
0 6 (8,1)
0
AmélioraHon de la qualité de vie (EORTC QLQ-‐C30)
Etude CheckMate 142
• Réponses de longues durées • Contrôle de la maladie • Efficacité retrouvée quelle soit le statut mutaHonnel (BRAF et KRAS) ;l’expression de PD1; Lynch vs sporadique AmélioraHon des symptômes et de la qualité de vie
Un nouveau traitement de référence dans les cancers colorectaux métasta5ques MSI-‐H
Nivolumab ± Ipilimumab: CheckMate 142
Best Overall Response in MSI-H mCRC Patients Receiving Nivolumab + Ipilimumab
Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab
1 mg/kg (n=27)*
ORR, % (95%, exact CI)
33.3 (18.6, 50.9)
CR, % 0
PR, % 33.3
SD, % 51.9
PD, % 11.1
Unable to determine, % 0
Median time to response, mo (range)
2.73 (1.2-6.9)
*Patients with ≥12 weeks of follow-up. †Includes censored observations. ‡ Horizontal reference line indicates 30% reduction.
Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg‡
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100
Weeks
Perc
ent C
hang
e Fr
om B
asel
ine
(%) Off treatment
Nivolumab + Ipilimumab treatment ongoing 1st occurrence of new lesion CR or PR
0verman M et al. Oral presentation at ASCO 2016. 3501
N3 (n=70) N3 + I1 (n=30)
OS rate, % (95% CI) 6 mo 9 mo 12 mo
75.0 (58.5, 85.7) 65.6 (48.0, 78.6) 65.6 (48.0, 78.6)
85.1 (65.0, 94.2) 85.1 (65.0, 94.2) NE
mOS, mo (95% CI)
17.1 (8.6, NE) NE (NE, NE)
Overman M et al. Oral presentation at ASCO 2016. 3501.
N3 (n=70) N3 + I1 (n=30)
PFS rate, % (95% CI) 6 mo 9 mo 12 mo
45.9 (29.8, 60.7) 45.9 (29.8, 60.7) 45.9 (29.8, 60.7)
66.6 (45.5, 81.1) NE NE
mPFS, mo (95% CI)
5.3 (1.5, NE) NE (3.4, NE)
PFS
Nivo 70 19 13 9 5 0 Nivo + Ipi 30 21 7 0 0 0
No. at Risk 0 13 1
0 0 3 6 9 12 15 21
Months 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
Prog
ress
ion-
Free
Sur
viva
l (%
of p
atie
nts)
18
Nivolumab ± Ipilimumab: CheckMate 142 Investigator PFS and OS in Pts With MSI-H mCRC
OS
Nivo 70 34 24 20 12 0Nivo + Ipi 30 26 21 4 0 0
No. at Risk
021 5
0
0 3 6 9 12 15 21 Months 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
Ove
rall
Surv
ival
(% o
f pat
ient
s)
18
Nivo + ipi Nivo
Nivo + ipi Nivo
Colorectal cancer: CMS 2 (canonique avec différenciation
épithéliale et activation de la voie WNT/MYC – 37%)
Instabilité chromosomique et altération du nombre de copies de gène
Activation voie canonique WNT/beta caténine/ MYC – cycle cellulaire
Mutation p53, APC fréquente
RAS sauvage 64% BRAF WT
Amplification de HNF4A 15%
Excellente survie post rechute
Les patients CMS2 semblent avoir une meilleure survie post rechute (confirmé en multivariée).
=> Sont-ce les patients qui bénéficient le plus des traitements conventionnels actuels?
CMS 1 CMS2 CMS3 CMS4
Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350-6
Consensus Molecular Subtype 3 (Metabolic) of colorectal cancer (13%)
- Colon droit
- Gene driver: mutation KRAS, Perte de p53, activationPI3K, AKT, MYC
metformin (mitochondrial ATP production inhibition/ activation de AMPK)
- Dérégulation Métabolique
- Cibles: métabolisme cellulaire avec nécessité d’avoir des dosages plasmatiques
- Sélection de patients sur des cibles du métabolisme cellulaire
(seul ou en combinaison)
Classification moléculaire des cancers du colon
Le sous type CMS4 (23%) - Mesenchymateux et transition epithelio-mésanchymatese
- Cellules souches
- Rôle du micro-envirronement:
INFLAMMATION, ANGIOGENSE et IMMUNOSUPPRESSION
- Activation de la voie du TGF β
CMS4: Implication clinique
Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350-6.
OS in the PETACC3 trial OS after relapse
Prognostic Value of Angiopoietin-2 for death risk stratification
in Pts with Metastatic Colorectal Carcinoma
Neoangiogenesis
Hypoxia
Epithelial to mesenchymal
transition
CMS4: rôle du microenvironnement Rôle de l’ihnibition de angiogénèse
Marine Jary
2015
CMS4: rôle du microenvironnement
TAKE HOME MESSAGE Pour traiter un patient avec un cancer colorectal métastatique, coté gauche ou droit est à prendre en compte et on a besoin de renseignements moléculaires
• Statut RAS et RAF
• Staut MSI
• Statut HER2
• Demains: 40 gènes en NGS pour classer en CMS1 à 4 ?
- CMS1: MSI et Braf muté
Anti-PD1/PDL1 ± Anti CTL4 si MSI et Pour Braf muté V600 non MSI ?
- CMS2: Kras, Nras muté muté dans 64% des cas
Traitements classiques (Chimio, anti EGFR)
- CMS3: ?
Inhiber les voies métaboliques
- CMS4: ?
- Efficacité des anti-angiogéniques (anti-VEGF et regorafenib)
TAKE HOME MESSAGE
Merci de votre attention