Ankilozan Spondilit’teromatolojideson2yil.org/sunumlar/PamirAtagunduz.pdf · TNF son sitokin...

transcript

Ankilozan Spondilit’te

Patogenez: Yeni Gelişmeler

Prof. Dr. Pamir Atagündüz

Marmara Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalı

21 Nisan 2017

Kronik, progressif, inflamatuar hastalık grubu

Prevalans = % 0.1-1.4*

Değerlendirilen populasyon

HLA-B27 prevalansı

Kullanılan tanı kriterleri

* Lawrence RC et-al. Arthritis Rheum 41:778-799, 1998.

Genel Bilgiler

Aksiyal Spondiloartrit Patogenezi

Sieper j Poddubbny , Lancet, 20173

– MHC-Sınıf I Antijen sunumu

• Artritojenik peptit

– B*27-ilişkili mekanizmalar

• Misfolding

• Ağır zincir homodimerleri

– IL-23/IL-17 etkisi

Patogenezde Teoriler

1. HLA-B27 : 1973, HLA ile ilişki gösterilen İLK hastalık 1

2. Çevresel - Genetik faktörlerin etkileşimi; 2

B27 transgenik sıçanlarda AS benzeri klinik sadece enfeksiyon ile 3

Sınıf I sunum ile patogenezde moleküler mimicry

(artritojenik peptid teorisi) 4

HLA-B27’ nin kendisi patogenezde yer alabilir : Misfolding 5

1 Brewerton DA et-al. Lancet. Apr 28 1973;1(7809):904-7.

2 Khan MA. Ann Intern Med. Jun 18 2002;136(12):896-907.

3 Taurog JD. J Exp Med. 1994 Dec 1;180(6):2359-64.

4 May G. Et-al. Tissue Antigens 2002 60: 299–308.

5 Colbert RA. J Rheumatol. 2000 May;27(5):1107-9.

Patogenez Genel Bilgiler

AS poligenik bir hastalık – B27 hastalık ile ilişkili önemli gen

İkizlerde eş zamanlı AS sıklığı:

Monozigot ikizlerde % 63 Genetik faktörlerin katkısı %90

Dizigotik ikizlerde % 13

B27+ hastalarda AS gelişimi % 5 sıklıkta !!

AS hastalarında B27 sıklığı % 72 - 90

HLA-B27 tek başına hastalık gelişimine katkıısı SADECE % 30

Patogenez: HLA-B27 nin rolü

1. Major Histocompatibility Complex (MHC) tüm vertebralılarda

bulunan geniş bir genomik bölge.

2. Hücre yüzeyinde antijen presente eden proteinleri kodlamakta.

3. MHC genleri insanda HLA

genleri olarak adlandırılıyor

4. Genlerin MHC, yüzey molekül-

lerinin HLA olarak adlandırılması

kolaylık sağlamak amacıyla.

HLA: Genel bilgiler

HLA Genel Bilgiler

Sınıf I MHC genleri HLA-A, HLA-B, HLA-C

Sınıf II MHC genleri HLA-DPA1, HLA-DPB1,HLA-DQA1,

HLA-DQB1, HLA-DRA, HLA-DRB1.

HLA-B27, HLA sınıf I doku uyuşum antijenidir.

Tüm nükleuslu hücrelerin yüzeyinde ekspresyonu vardır

Sitozolik (endojen proteinler ve hücre içi patojenlere ait) peptid sunumu

Patogenez: HLA-B27 nin rolü

HLA-B*27 ilişkili Hastalıklar

A. Hücre proteinlerinden kaynaklanan peptitlerin sunumu

– Peptitleri hücre yüzeyinde gösterir (Tümör peptitleri)

– Hücre-içi aktiviteleri hücre yüzeyine yansıtır (Intrasellüler enfeksiyonlar)

B. CD8+ T lenfositlere sunum yaparlar

C. NK hücrelerinin doğrudan uyarısı

Sınıf I HLA Molekülleri Fonksiyonu

Antijene spesifik immun yanıttan sorumludur.

1. Hücresel immunite – T lenfositler

2. Humoral immunite – B lenfositler

T lenfositler : Sitotoksik T lenfositler

Helper (yardımcı) T lenfositler

Her iki durumda da hücre yüzeyindeki MHC molekülleri

ile sunulan peptidler immun yanıtı başlatır.

Adaptif İmmun Yanıt ve MHC

Sınıf I İlişkili Antijen Sunumu

Sınıf I Antijen Sunumu

31 farklı allel (sub tipi)

HLA-B*2705 tüm toplumlarda var ve temel allel.

HLA-B *2705

HLA-B*2706 ve B*2709

AS ile ilişkili değil

Artritojenik Peptit Hipotezi

16Milinski M et al. PNAS 2005;102:4414-4418

AS ilişkili ve ilişkisiz allel’ lerin temel

farkı peptid bağlama bölgesindeki

1 veya 2 farklı amino asit.

Peptid bağlama bölgesindeki polimorfizm Ag sunumunu değiştirir.

1. Transgenik fare modeli 1

İnsan HLA-B27 ve insan ß2m ARTRİT

İnsan HLA-B27 ve fare ß2m Artrit YOK

2. Transgenik sıçan modeli 2

İnsan HLA-B27 ve insan ß2m ReA tablosu

3. Steril ortamda artrit gelişimi yok !! Genetik ve Çevre 3

1 Khare SD et-al. J Clin Invest 98:2746-2755, 1996. 2 Hammer RE Cell 63:1099-1112, 1990. 3 Taurog JD. J Exp Med. 1994 Dec 1;180(6):2359-64.

Deneysel Hayvan Modelleri

1. HLA-B27 nin bilinen tek fonksiyonu CD8+

T hücrelerine antijen sunumu.

2. TCR – B27 kompleksi immun yanıt için

gerekli.

3. ReA’i olan HLA-B27+ hastaların sinovyal

sıvılarında TCR değişken bölgelerinin

oligoklonallığı saptanmış.

Tissue Antigens 2002 60:299-308

Artritojenik Peptid Hipotezi

1. Farklı hastalarda ortak TCR varlığı,

2. Bu T hücre klonlarının enfekte olmayan hücreleri tanımaları,

3. Bu mekanizmanın HLA-B27 sınırlı olması nedeniyle;

HLA-B27 sınırlı, Self peptide veya cross-reactive peptide

yanıt veren CD8 + T hücrelerinin varlığı

ReA’ te artrit te oligoklonalite nedeni ile

ARTRİTOJENİK PEPTİD

Artritojenik Peptid Hipotezi

Artritojenik Peptit Teorisi

1. Kıkırdak ve entezis bölgesinde bulunan proteinlerin belirlenmesi n=18

2. Endoplazmik retikulumun matematiksel modelleme ile simulasyonu

3. HLA-B27 için afinitenin belirlenmesi

4. AS hastalarında in-vitro CD8+ T hücrelerin uyarılabilirliği

• Misfolding

Misfolding (Hatalı Protein Katlanması)

1. HLA-B27 molekülünün hatalı katlanma eğilimi tesadüfen saptanıyor

2. Hatalı katlanan proteinlerin ER da birikimi fonksiyonu bozuyor.

3. ER fonksiyonlarında bozulma ER’da stres olarak adlandırılıyor.

4. ER’de uygunsuz katlanma (misfolding) inflamasyona yol açar

Colbert R , Mol Immunol, 2014

• Misfolding

1. b2m olmadan 2 ağır zincir homodimer oluşturabiliyor.

2. Homodimer Sınıf II MHC gibi davaranabiliyor.

3. Hatalı homodimerler hücre yüzeyinde eksprese edilebiliyorlar.

4. NK, T ve B lenfositler, Monosit ve makrofajları uyarabiliyorlar.

Ağır Zincir Homodimerleri

Doğal immün sistem hücreleri ve CD4+ T

lenfositlerini aktive ederler

HLA-B27 nin alışılmamış özellikleri

Üç temel farklılık HLA-B27’i diğer MHC Sınıf I moleküllerden ayırır

1. Peptid bağlama özgünlüğü – Artritojenik peptid hipotezi

2. Hatalı katlanma eğilimi – Artmış ER stres ve inflamasyon

3. Ağır zincir homodimer gelişimi – Doğal immunite ve Sınıf II uyarı

• Misfolding

• Ağır zinci homodimerleri

IL-17 / IL-23 Aksı

Lories RJ; McInnes IB, Nature Medicine [Nat Med], ISSN: 1546-170X, 2012 Jul 06; Vol. 18 (7), pp. 1018-9

Entezit: Patogenezden Tedaviye

1. Entezler daha çok ekstraartiküler yerleşimli

2. SpA ve PsA da immun sistemin ana hedefi

3. Entezlerde spesifik bir mikro çevre mevcut

4. Mekanik stres, genetik, çevresel tetikleyiciler

5. Güçlü bir Prostaglandin E2 ve IL23/17 aks aktivasyonu ile başlıyor

6. Doğal immunite hücreleri buraya ulaşıyor

7. Mesenkimal doku aktivasyonu ve yeni kemik oluşumu ortaya çıkıyor

8. IL17, IL23 ve aTNF blokajı inflamasyonu baskılıyor

Makrofaj ve dendritik hücre kökenli Innate lymphoid cells: ILC

gd T hücreleri

TNF son sitokin

IL-17 / IL-23 bağımlı inflamasyon

Güçlü PgE2 bağımlı inflamasyon

Artmış osteoproliferasyon

MHC Sınıf I, IL23R

Doğal İmmunite (PMNCs)

Periostal/mesenkimal MSCs

Taurog J , NEJM, 2016

IL-17 / IL-23 Aksı

Ankilozan Spondilit’te

Patogenez: Yeni Gelişmeler

Sabrınız için teşekkür ederim...

pamir.atagunduz@gmail.com

Ankilozan Spondilit’teromatolojideson2yil.org/sunumlar/PamirAtagunduz.pdf · TNF son sitokin...

Documents