Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5...

Post on 17-Aug-2020

0 views 0 download

transcript

������������ �������������

���������� ������ ������� ���

������������ � ��������������������� ��������������������� ����

�� ������������ ����� �����

��� ���� ��� ���������

����������

�� ������������������������������������

�������������������� ����� ���������Lancet II, 445 (1913)

“Corpora non agunt nisi fixata”

FORCES THAT DETERMINE LIGAND-RECEPTOR INTERACTIONSFavourable forces

Unfavourable forces

� electrostatic interactions� hydrogen bonds� hydrophobic effect� van der Waals interactions� desolvation of receptor and ligand

� loss of translational and rotational entropy� loss of internal rotations in ligand (entropic)� loss of solvation energy of receptor and ligand (enthalpic)� conformational changes in receptor

P. G. Strange TiPS 17, 238 (1996)

������ ������ ��

N

O

CH3

OHOH

Morphine

N

O

CH3

OOH

CH3

Codeine

N

NCH3

Nicotine

NO

O

N

H

H

H

H

H

Strychnine

CH3

N+

N+

CH3

CH3O

OHO

H

OCH3

O

CH3

OH

d-tubocurarine

�ρ−σ−π ���������������� �������������������������������� ����� �����������������

�!�"�����#�$!�%�&��

��������������!�����'('(�)'*(+,

�������������������-����������������.�� ������ ���

�!��!�%�����/�!�#�/!�0 !�0 ����

����� ������!����1*2�)'*(+,

��������!!����������

������������� ����Φ 3�f (C) )���4� # %�������'5(5,

∆Φ 3�f (∆C)

���������� �� 3��f (ai Xi, m) 6�����%��� ������������������

B.a. = µ + Σ aij Xij de novo model (Xij = 1, 0)µ 3 � �������������-!�! ���������������� )%����#�0 ������'*(+,

µ 3�-!�! �������-������ ���������������� )%�&�� # �����'*7',

���������� �� 3�log (1/C) = k1 (XH) + k2 (XE) + k3 (XS) + ε parametric model)"���� # %�&����'*(+,

� � �! " # $ " # " � �% �# & ��! & �' ���( ) & " # *

���������� σ �������� "∆ # ���� ��$� % � ���& �������& �'��� �������& ������� ( �������� '������� ��)������������ �� ���������*)����� ��������� ������������� �������+++

& ���� & �)�� π ��� �� "∆��� , ��� ��$� -,./ ����01+++

������ �� �& �2�������� 3'�1�� �������� # ���1������� �� ��������� ��� �������� 4 ����� 1����������� �������+++

& �� 225 5 5 +�����+��+��2�����+& ��

�������� ��� ����������������������� ���

ID Block Block description Desc. No.

1 constitutional descriptors 48

2 topological descriptors 1193 walk and path counts 474 connectivity indices 335 information indices 476 2D autocorrelations 967 edge adjacency indices 1078 BCUT descriptors 649 topological charge indices 21

10 eigenvalue-based indices 44

11 Randic molecular profiles 41

12 geometrical descriptors 7413 RDF descriptors 15014 3D-MoRSE descriptors 16015 WHIM descriptors 9916 GETAWAY descriptors 19717 functional group counts 15218 atom-centred fragments 120

19 charge descriptors 1420 molecular properties 29

+ ����, - ��� �

• Measured as Water / Octanol Partition Coefficient (P).

• log P > 0 : lipid phaselog P < 0 : water phase

Log PA = Log[A]1-octanol

[A]water

6�& 0��'��07��8 �������

� ������� ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ��� � �'��� �)�� ������� ��� +

� ������� ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ����'��� �)�� ������� ��� +�

3& ��� 9� ����/ ����������/ ��''���������:

3����� � ���'�� 9� ���

;8 ������� � ���'�� 9� ���

������ ��� � ���'�� 9� ���

8

'

,)�=

−=�

� ���

8

'

� ,)�=

−=�

����� ���

8

'

� ,)�=

−=�

������ ���

��

�� −≡−≡= '8

9� :����;� ������������<�� ����������� ������;��-��� -� ��=���$��>����

���� ?��� �������� �������������9

�!�/! "�������

�� ��� ��������������������������

9�������� @�������� �:��� � ������� �������>���.6��� ;���������! A�����

<��������������������9

�! "���� #�$!��! B���

���� �������� ������!����������

9�������� � �������� %�� �������� )���%�,!�'! ������������������

�� ����������� �������������������9

�!�<! ��������;;;��<!��! ��������� #�/!�<! ����

�� ��� ��������������"�"��������

9��� ������<��� �� ���������� -� �������� ���� �����������������9

�!��!�A��>���!�$! ���-������%!�@����#��! 0 � �

�� �� � ������!������������"�

NN

N N

S

N

N

N

N

<+= >? +@�A

<+? >B +��A

<+:>? +@�A

� �� ��� & ���� & ��� '�����-� ���& �������

� & ��������������������� �������������)������������

C������ ������& ��@�� ��������� @� ��� �� "/ �� ��$

�=�D �D

D�

!������������ �

99

�<���

; � −=−�D

E�D

�D�:�D

�DF����.����� �

G

�;

��������

� ��� ��

NON-BONDING TERMS 3-;��;� � ;% / ;��( ���@� >�� ����C�

H ������ ���� ��'������� ���� ��& � ��������� ���� ����)����������� ����

H ����������� ��������������������� ����������������������� �� ���

H ���� ��� �����'�� ����� ��� ������� ��������'�����& ������� ������������� �� �& � ���� ��� � ����� ���� �������& �������� ������

H�������� '� ��������& � ������ ��& ������� ��I� � ���� ���������� �& ������� �������)��������� �� ����

H ���)���& ����'>��������������� ����������)����� ��'��& ����������'� ������

���� J � ��& ��� ���� � � �� � ��� � �

� �� ���,����� )������/ �� ������# ��)���� K ����

6� ��������'����& ������� ��������'�5 ���������� ���� ������ ��������� )����������� ���� �@� �� ���������7

��� � � �� � � � � � � ��<!L = ><�!:�"�= = ? $http://www.moldiscovery.com/

/ �� �� ����"@� >�$� �� ���& ��

�� ���9� ����

,.�

/ ����� �� �

,����������

�� �� 3)���M�� N GN . � � �

G��

/ ����>��������,.� ������

Differences

(PRESS)

Compoundsexcluded

Groups ofcrossvalidation

OriginalTable

Derivationof a model

� �������

" � �. � �

$ ����� ��

" � �. � �

Prediction of excludedcompounds

Predictive Residual Sum of Squares

��

� �����,C��� ),C�D�),)

�<�� '

8

=−

=�

=

���

���

−−

−=��

8

8

8

,C�D��)C�D�),

C��� ),,C�D�),)':

,��'������

� ������� ���������'�;��������,����������

/ ����������/ ��''����������/ ����>4 �������

% # " ' �% �� ( " �) & " #� ���������

> / ����������������

> � ������� & ������& ������ ���������� ��

> .�0��' @� ���� ��� �����'�������

> ���� �����8 ����������� �� �� ��������9� ����

> / ���������� ��'� ���������� �� )� ������

> C���9� ��������� ������' ������ �''����

> C���9� ��������� ������'�& ��������)������

/ ' 0) & " #��������

> � �8�� ������

> % � ���������� �� )� ��������

> @� ���� ��� �����'������������� ���

> ���� ��� ���)� �� & ����� ���� ���� ���@�

> ;������'����� ���)� ��������

> ���������� ������' ������ �''�����

> ���������� ������'�& ��������)������

# +�-+ # ������ �� � �� �� � ���� ! " � � # �" ��

�� � $ % � � � &� $ � #�' �� �� ( ( )�*' &�$ �#�"�= = @$

% # " ' �% �� ( " �) & " #��������

> � �� ������ ����� ���

> % � )�����������'����������9� ����

> % � ���������������

> � � �8�� ����������� ��8 ������������5 ��& ����

> ���� ������ ����*�� ������� �� �9� ����

> � ��'� ����'����������� ��� ���� )� �& �����''������� �� �& ��������������9� ����

> % � 5 ���& ������'� �������������������

> � �� ���� �� �'��������� ���)���

/ ' 0) & " #� ���������

> � ��� ��� ������������ �

> � )�����������'���������� �� )� ��� ���

> � � �� ������� �� ��� ������������ ��)����

> � �''��� �������8 �� ����������� ��8 ������������

> ���� ��������� �� ��� ��� ����*�� �� ���9� ����

> .����� ��'� ����'��������'�����& �����''��������)����� �� �& ��������������9� ����

> � ����D� ��)��� ����������������

> � �� �'��������� ���)��� ������������& �'��5 ��

# +�-+ # ������ �� � �� �� � ���� ! " � � # �" ��

�� � $ % � � � &� $ � #�' �� �� ( ( )�*' &�$ �#�"�= = @$http://www.moldiscovery.com/

�.� ( % ��.� ( % �

MODEL

UPDATEDMODEL

Training set Test set3D-QSAR

Predictions

Comparisons

interpretation synthesis

evaluation

,) .�.�)������ ;;;; +−=∆

+�.

�.

;% ;�;3C/ � �( ��/ ( � ,.;O ��( �� �3C( %

)������

�:�M�!+L �P�9:�M�!+? =� � ;,���M�!+E�� � ;,�8�M��+!L

�:�M�!+? ? P�9:�M�!+? B� � ;,���M�!+EB� � ;,�8�M��+:@

� �� M�@:� �: M��E

�!��E��>���!����������!��!�A��>�#�%!�@���

����� ������!�����51(�)'**5,

.����������������������

� *&�+ �&%�, �' ��- ��&� ��. �/

���� � �� �� �� � � � � �� �� �

�� � � �( ��

" ������� ����� �. ��������� �������! ��1 �

���� � �� �� ��� � � �� ���� �� �� � �� � ��

�� 2 " �

" ������� ����� �. ���������� ���������

,�;� C/ 3C( % � ����������������

� ( � ;.�4 �.C� �3C( %

� ( � ;.�� ;�C4 �3C( %

;% ;�N �/ �./ � .�3C( % ��% � �,��3C3C( % C% �2�

� �3�CO �,�;3�;�3� ;% 3

�;�C% ;� ;% 3�� 3�;

� ( � ;..C% �,-�� ;

� �)�� ������� ����"�$

� � �)�� ����������".$

� "� .$���� ��8��

� ��'�����"� .$���� ��8��

�� � ��� ����� ���

� � �� � ��� � �� � �� ��� ��� �

∆� �M�;.��Q ";.R�;�$ ������������ �������

�#$% ��

&

� +�='

����� ��� �M�

� ��* �( ' )

� $ � ( $ �� �&

� �' )%# �#�

��� � �

> �����>��������> ���� �������'����� ��� ����"#* ' � / )��" $> �������� �)���

�' &�' )

0 � ' #&

�1 ! ' � #�

��0��

�:�M�!+L = P�9:�M�!+? !� � ;,���M�!+? :� � ;,�8�M�!+L @

�:�M�!+= !P�9:�M�!+? @� � ;,���M�!+E=� � ;,�8�M�!+B =

� �� M�@:� �: M��E

�!��E��>���!����������!��!�A��>�#�%!�@���

����� ������!�����51(�)'**5,

/ ( � GC% ;�������

�#$% ��

&

� +�='

��M�<L

�:�M�!+= �P�9:�M�!+L �� � ;,���M�!+EE

-���0�� ��& ������� '����2 ' �&� $ / ' *&� �' ! &$ & $ ( � �*! #�F�!

/! B���F��=���! 6�������%! @������!�! A��>� �!�! 0� � # /! <��-���=��

������ ���� +G� 5*G2.5*'7)8GG',

Selected energy contributions in the

best COMBINE model

training set

prediction set

’ Phe172Trp mutant enzyme

” Trp175Tyr mutant enzyme

new substrate + Phe172Trp mutant enzyme

������������ ���������������������������������

��������������������������������������� ���������

���� � �!�������

Martín-Santamaría, S.; Muñoz-Muriedas, J.; Luque, F.J.; Gago, F. J. Med. Chem. 47, 4471-4482 (2004)

N

NH2

H

+6

8

N

NH2

H

+6

8

N

H

NH2

+3

9

�E�������� ? �& � �����

N

N

H

X

+

1

3

? ���& ����9� ��*������B ���<>���& � �����������

3������

-� �����

� �& ����9� ��*������

� ������ K ������)���� ����������������)���

/ ����>����������'��& ��/ ( � GC% ;������ ��: M�!+? E��� � ;,�M�!+? L ������ ����

��M�@B

% �����*���,.� ���''��������"������ K ��$

% �����*���,.� ���''��������"������������$ ,����������)�����H��'��& ��/ ( � GC% ;������ �� � ;,�M�!+= @������ ����

H�������= >����>��:�@�<>����& ����������� ����������

Chemometrical Identification of Mutations in HIV-1 Reverse Transcriptase Conferring Resistance or Enhanced

Sensitivity to Arylsulfonylbenzonitriles

������������� �*>G������J��������������� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:E"= $ �:? �L >:? �= �":!!<$

�: M�!+= B P�9: M�!+L = P�� � ;, M�!+<!�"@�,/ $

��M�:B

�: M�!+= B = ����9: M�!+L B � "�M�:? P�<�,/ $

N �L �/ �� ����� M���5 �����''�����

4 �!E� �� ����� M����������''�����

% ��>�� ��)�� ���������

Apo enzyme Inhibited enzyme

3 45 5

3 45 46 47 /

6 47 4

�4/ 5

8 9 9 :

Targeted molecular dynamics

��3�G!2�'( � )��� H ���� ,8

Apo K103N enzyme Inhibited K103N enzyme

� �������������& ��)�����'���������������& ����0�����.���!@��� -C4 >����������������� ������ �����& ��� �& ��������������� ��������������� ������

������� �*>G��������+P������+�6� �������������& ��)�����'���������������& ����0�����.���!@��� -C4 >����������������� ������ �����& ��� �& ��������������� ��������������� ������7 ��� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:E"<? $ ��B @L E>�B @L ? �9 7 7 ; �

3��������� ������'��& �����>5 ���& ��������>���>�9� ������ ������"����$��'�����& �����������& ������ ��������� ��� ������� ��������& ����'����������� ��� ����

"'�������������M !+B �0������>� A>:$

������������'��& ������������ ��� �

��� ����� ���'���5 �>�3��� ����� ���'���# �!@% ��3

0.5_250ps

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201

0.5

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501

0.5_750ps

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701

0.5_1ns

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701 751 801 851 901 951

9 < 7 ��� < 7 7 ���

= < 7 ��� 47 7 7 ���

> �? �7 @< �> ���A��

—3 45 5 ��B � —3 45 5 ��6 47 / ( ����������� —3 45 4��B � —3 45 4��6 47 / ( �

�����" �$ �����" �$

�����" �$ �����" �$

:+B �± !+? <B +<�± !+<=,�� "'�������$

!+!�E�± !+!!@!+!@? �I !+!!:��3,

!+!@:�I !+!�B!+!:= �I !+!�<;��� ����� "3� / >�:B $

!+�<�± !+!E<!+!!<�I !+!!:;'� ����*

!+!!<�I !+!!�!+!!B �I !+!!�/ �� ������"�2�B <= $

!+<@�± !+!@B!+!�? �± !+!!L�� ���8�����"K L E? $

!+!!? �± !+!!!B!+!!:�± !+!!�,;33�"� � # >!? E$

!+L @�± !+E:!+!@E�± !+!�<3& ����)�8�������"� / >? L �$

:+��± !+:�!+!B = �± !+!��;��� ������"� # / ><<:$

L +B �I !+B ?!+L B �I !+!L B3� �( >�@3

? +!�± !+:L!+:B �± !+!L B� ��� ������

≥ �!!+@= �I !+!L B% �� �� ���

6 47 / (8 ���0 ��������

� ������� ��� �"µ� $ �'�-C4 >���3������''������% % �3C�

G�*���������+�":!!<$

B !S ���& �)����� �������������������� �� ������������������9� ����������& �)��������)�����-C4 >���3 )� B !S +�3�� ���2 ����� �" ���$�/ T"�����$�P������)������� )����� �U@-V�3,+

6 47 /

( 47 /

N

N NHO

CH3CH3

NN

Br

NH2

3 45 5

3 45 5

7 �7 ����� →→ 9 < 7 �9 < 7 ����� →→ 9 : 7 �9 : 7 ����� →→ < 7 7 �< 7 7 �����

7 �7 ����� →→ 9 < 7 �9 < 7 ����� →→ 9 : 7 �9 : 7 ����� →→ < 7 7 �< 7 7 �����

ETRAVIRINE

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451

rmsd

(Å)

time (ps)0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

# �!@% �-C4 >���3 )�0)���

5 ���>�� � -C4 >���3 )�0)���

% �����.�� ����� , ������0B ��� , ���� 0����0�� �������. �� �������������� � , �������� ��� ����

� ��. ����� �B �

� ��. ����� �6 47 / ( �

������� �*>G��������+P�G�*������F+P������+�63& �������� ���)�����'����������������& ���''�����'��& ��.���!@��� �� ������������>�� ���������-C4 Q����������������� ������& �)��������� �����)���������������� �� ������������ ������7��� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:? ":!$ �? B ? !>? B ? L �9 7 7 < �

C�& �)���W� ��������������� �������� � ��� ��,�����������/ �� ����������� �)X�����

Tolrestat

N

COOH

S

CF3

H3CO

O

NHHN

O

OF

Sorbinil

NN

COOH

O

S

N

CF3

Zopolrestat

N

N

COOH

O

Zenarestat

Cl O

F

Br

J�<�" J�<"J�<�K

J�<K

@������� ������ ����� ���-���� ��� ��������

���-��� %������

� ���& ����������� ��� ������ ����� ���� ��������� �� ������'�% �����-� �������������� ���� C�& �)������G��������� �����% �� ���,���� ��

de la Fuente, J.A.; Manzanaro, S.; G. de Quesada, T.; Reymundo, I.; Luengo, S.M.; Gago, F. J. Med. Chem. 46: 5208-5221 (2003)

OOH OH

Br

BrBr

BrBr

Br

1

OOR1 OR1

R2

BrR3

BrBr

Br

2 R1=R3=H, R2=Br3 R1=CH3, R2=H, R3=Br

3� ���

.�� @!!

/ ��:= L

,& ��::

3& ���@

% �� ,R

OOH OH

BrBr

Br Br

BrBr

OOH OH

BrH

Br Br

BrBr

IC50 = 6.4 I 1.1 µM

IC50 = 25%

,���� �)��W��;������.�)��6��9� ����/ �� � ������7

� �����'����6� ������;��& ��7

Estado

AEstado

B

∆G1

Σ∆Gi (ruta 1) = Σ∆Gi (ruta 2) = Σ∆Gi (ruta 3)

∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

(λ1) (λN)

∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

G(λ) = � k T ln ∆(λ)

∆GBA + ∆GAB = 0

,���� �)��W��;������.�)�� / ��������������������

� .����������)������� ��'� ���W����������������������� �����������9� ��������������)������'�����������)���������)���������������)����∆����������� ���������������� �+

� � ������ �����������'�������������� ��������������������X��������� � ��������������������������& ������������� ��8 ����W�+

������������������

��

������������������

��

∆G1

∆G2

∆G3 ∆G4

������

���

������

���

∆G1

∆G2

∆G3 ∆G4

∆∆G = ∆G2 – ∆G1 = ∆G4 – ∆G3

hALR2:NADP+ + 1

hALR2:NADP+ + 2

hALR2:NADP+:1

hALR2:NADP+:2

∆Gbinding(1)

∆Gbinding(2)

∆G3 ∆G4

OOH OH

BrBr

Br Br

BrBr

OOH OH

BrH

Br Br

BrBr

IC50 = 6.4 I 1.1 µM

IC50 = 25%

5.90 " 0.04 kcal mol-1

-5.83 " 0.04 kcal mol-1

3.60 " 0.52 kcal mol-1

-4.33 " 0.52 kcal mol-1∆∆∆∆∆∆∆∆C ? �4@< 7 �" 7 @/ 7 �> ������04

�����%����� �����!��� ���� ���# +()8+,��28G5.288'��$%%&!

'��&()

���&)* ���(&&

��+$$,-.

'/.

�$%�0

� % ���D���������

� �����;+P�.�����K +P�3�����/ +P�.���� 8���+P�C5 ���� +P�C�& �)�& ����+P�G���� ��/ +P������+ 6� ����� ����������������'��� ����������C� ���������)����������� ���� ������5 ��& ��� ���& ���� ������� ��� ��>���� ��� ���������& � �7 �! � � ! �� �! <L "��$ @? = E>@L !? �9 7 7 < �

������"� 3CB ? �2�C�����)$ ��������� ������� ������������������������ �

��������������������� ����

NN

N

N

N N

H

N

O

H

CH3

CH3

d

��� � �����������������������������������

a

� ������ ����

N

N N

H

��� ��� ���������������

b

N

N

N N

H

N R1

O

H

c

�� �� ����������������� �

������������������������� ���������

� ������

N

N

N N

H

N R1

O

H

CH3

������������ �������������

,�;� % 3�� ��,( ����4 ( �

;>��� federico.gago@uah.es