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Enfermedad Triple Negativa: ¿hacia dónde vamos?
Ignasi Tusquets Trías de BesHospital del MarBarcelona
Cáncer de Mama Avanzado
TRIPLE NEGATIVO
TRIPLE NEGATIVO
C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)
TRIPLE NEGATIVO
TNBC = ER- PR- HER2-“considered positive if there are at least 1% positive tumor nuclei in the sample”ASCO/CAP guideline JCO 2010.
TRIPLE NEGATIVO
TRIPLE NEGATIVO
TRIPLE NEGATIVO
pCR TN vs no-TN
Rouzier, Clin Cancer Res 2005 Carey, SABC 2004
Keam, BMC Cancer 2007 Liedtke, JCO 2008
Huober, Breast Cancer Res Treat 2010
TRIPLE NEGATIVO
NEJM 363;20,2010
Claudin Low = Claudins- Cadherin- CD44+
5% de los cánceres de mama
PERFIL IHQ DE CMTN
C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)
PERFIL IHQ de Basal-Like
CK 5/6 (+)EGFR (+)
C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)
BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+
IHQ – FISH EGFRIHQ – FISH EGFR
BC: 16-36%TNBC: 50%Basal-like: 65-72%
Anti-EGFRAnti-EGFR
Ac Anti-EGFR
TBCRC 001 (n=102) US Oncology 225200 (n=78)
Cetuxi Carbo+Cetuxi Irino+Carbo Irino+Carbo+Cetuxi
ORR (%) 6 18 30 49
CB (%) 10 27
PFS (m) 2 4,7 5,1
Primary objective not met since ORR in patients treated with cetuximab plus cisplatin did not exceed 20% (p=0.5)
““BRCAness”BRCAness”
“BRCAness”
• Baja expresión BRCA• Metilación del promotor BRCA• Mutación BRCA
“BRCAness”
• Baja expresión BRCA• Metilación del promotor BRCA• Mutación BRCA
“BRCAness”
• Baja expresión BRCA• Metilación del promotor BRCA• Mutación BRCA
Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)
Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)
Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)
• Olaparib• Iniparib• Veliparib• AG014699• MK4827
Supervivencia celular
Célula normo-funcionante. Mecanismos de reparación
Supervivencia celular
BRCAness
Muerte celular
PARPi
Tutt A. Lancet 2010
Overall response rate
Karen Gelmon ASCO 2010
41
Phase II TNBC Study: Treatment Schema
21-DayCycle
* Patients randomized to gem/carbo alone could crossover to receive gem/carbo + BSI-201 at disease progression
RANDOMIZE
BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
RESTAGINGPost-Cycle 2 & every 6-8 wks
Metastatic TNBCN = 120
BiPar Sciences Confidential O’Shaughnessy J. NEJM 2011
Median Progression-free Survival: 5.9 m vs 3.6 m
O’Shaughnessy J. NEJM 2011
Median Overall Survival: 12.3 m vs 7.7 m
O’Shaughnessy J. NEJM 2011
44
Phase III TNBC Study:
21-DayCycle
Primary Objective: OS and DFSStratification: 1st, 2nd, 3rd line
RANDOMIZE
BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
RESTAGINGPost-Cycle 2 & every 6-8 wks
Metastatic TNBCN = 520
BiPar Sciences Confidential
Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC
Mechanism Agent Agents in comb Phase
PARP i Olaparib Paclitaxel II
PARP i Olaparib Carboplatin II
PARP i Veliparib TMZ II
F. Rojo. In press.
F. Rojo. In press.
mRNA expression
Goçalves A. Breast Cancer Res Treat 2010.
F. Rojo. In press.
AntiangiogenicosAntiangiogenicos
Meta-analysis of patients with TNBC from three randomized trials of first-line bevacizumab and
chemotherapy treatment for MBC (SABCS 2010)
Trial Chemotherapy
partner
No. of patients with TNBC (%)Hazard ratio
for PFS
Median PFS, months
Bev + chemotherapy
Chemotherapy alone
Bev + chemotherapy
Chemotherapy alone
E2100Weekly
paclitaxel122 (33) 110 (31) 0.49 10.6 5.3
AVADO3-weekly docetaxel
58 (23)b 52 (22) 0.68 8.1 6.1
RIBBON-1 (taxane/ anthracycline)a
Docetaxel/ nab-paclitaxel monotherapy
or anthracycline-
based combination
therapy
96 (23) 46 (22) 0.78 6.5 6.2
RIBBON-1 (capecitabine)a
Capecitabine87 (21) 50 (24) 0.72 6.1 4.2
aRandomized 2:1. b59 patients (24%) in earlier analyses of AVADO; one patient excluded after further review.
1. O’Shaughnessy J, et al. Cancer Res 2009;69(Suppl. 8)512s (Abstr. 207); 2. Glaspy J, et al. Eur J Cancer Suppl 2010;8:202(Abstr, 489)
Kaplan–Meier of PFS (TNBC subgroup)
Treatment
Median (months)(95% CI)
Bevacizumab + chemotherapy (n=353)
8.1 (6.5–8.5)
Chemotherapy alone(n=258)
5.4 (4.3–6.1)
Unstratified hazard ratio = 0.649 (95% CI 0.538–0.783)
p<0.0001
Stratified hazard ratio = 0.680
(95% CI 0.555–0.834)p=0.0002
No. at risk:Bevacizumab + chemo 353 317 263 191 141 93 59 37 27 18 9 4 1 1 0Chemo alone 258 206 142 88 60 36 24 15 9 6 4 2 0 0 0
No. at risk:Bevacizumab + chemo 353 317 263 191 141 93 59 37 27 18 9 4 1 1 0Chemo alone 258 206 142 88 60 36 24 15 9 6 4 2 0 0 0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 280 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time (months)Time (months)
Est
imat
ed p
rob
abil
ity
Est
imat
ed p
rob
abil
ity
Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC
Mechanism Agent Phase
AR antagonist Bicalutamide II
Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC
Mechanism Agent Phase
AR antagonist Bicalutamide II
Multikinase i Sunitinib II
Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC
Mechanism Agent Phase
AR antagonist Bicalutamide II
Multikinase i Sunitinib II
Src/Abl kinase i Dasatinib II
Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC
Mechanism Agent Phase
AR antagonist Bicalutamide II
Multikinase i Sunitinib II
Src/Abl kinase i Dasatinib II
mTOR i Everolimus II
Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC
Mechanism Agent Phase
AR antagonist Bicalutamide II
Multikinase i Sunitinib II
Src/Abl kinase i Dasatinib II
mTOR i Everolimus II
EGFR Kinase i Erlotinib II
Resumen TNBC• Grupo heterogéneo de tumores que requiere una subclasificación más
allá de los RH y HER2.
• BLBC (+/-BRCAness) y CLBC son dos entidades específicas ya definidas.
• QT sigue siendo un instrumento terapéutico útil.
• Tenemos datos clínicos de menos de una decena de dianas potenciales.
• Aún no disponemos de ningún agente dirigido a diana que sea claramente eficaz como agente único.
• En estudio nuevas dianas potenciales.
ALBERT BARGUÉS
… que siempre podamos aprovechar el viento que sopla para ir hacia donde queremos
Back - up
QT neoadyuvante DDP 75 mg/m2 x 4 ciclos
Autor Nº pacientes Caracteristicas Estadios %pCR
Silver 28 TNBC2 casos mut BRCA1
II-III 22
Byrski 10 TNBC100% mut BRCA1
II-III 90
Estructura de las proteínas PARP-1 y PARP-2
Dedos de zinc
Dominio de unión al ADN
Dominiocatalítico
Dominiocatalítico
Dominio de
auto-modificación
Dominioactivo
“Firma PARP”
Dominioactivo
“Firma PARP”
Señal delocalización
nuclear
Señal delocalización
nuclear
PARP-1
PARP-2
Dominio de unión al ADN
PARP-1 cataliza la polimerización de unidades de ADP-ribosa
Proteína Aceptadora Proteína Poli(ADP)-ribosa
NAD+ Nicotinamida
PARP-1
Letalidad sintética de los inhibidores de PARP
CÉLULA NORMAL
Daño oxidativo ADN
Rotura de cadena simple ADN
Reparación por PARP Roturas de doble cadena
Replicación
Recombinación homóloga
Inhibidoresde PARP
Supervivenciacelular
CÉLULA TUMORAL
Daño oxidativo ADN
Rotura de cadena simple ADN
Reparación por PARP Roturas de doble cadena
Replicación
Recombinación homólogaDeficiente (BRCA)
Inhibidoresde PARP
Muertecelular
Comparación de los dos estudios fase II con inhibidores de PARP presentados en ASCO 2009
O’Shaughnessy et al. Tutt et al.
N 116 54
Características CMM TN, de 0-2 líneas previas de quimioterapia, no tratamiento previo con sales de platino, 30% de las pacientes tenían metástasis cerebrales
CMM con mutación BRCA1-2, como mínimo una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada (20-30% habían recibido sales de platino)
Objetivo primario Beneficio clínico Tasa de respuestas objetivas
Diseño Carbo-GMZ Carbo-GMZ + BSI-201
Olaparib 400mg/12h
Olaparib 100mg/12h
Tasa respuestas
Beneficio clínico
16%
21%
48%
62%
41%
NR
44%
NR
SLP 3.3 meses 6.9 meses 5.7 meses 3.8 meses
SG 5.7 meses 9.2 meses NR NR
CMM: cáncer de mama metastásico, TN: triple negativo; Carbo: carboplatino; GMZ: gemcitabina; NR: no reportado; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global
• Título: Ensayo clínico randomizado fase II de Docetaxel-Carboplatino en combinación con Iniparib, y Docetaxel-Carboplatino como tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano y Triple Negativo.
Código del protocolo: GEICAM /2010-02
OBJETIVO PRIMARIO: Tasa de RCp
CM, TN, operable o localmente avanzadoEst.I-IIIB
Docetaxel-Carboplatino x 6
Docetaxel-Carboplatino-Iniparib x 6
CMTN
Carey, Nat Rev Clin Oncol 2010
UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR MAMARIAUNIDAD DUCTO - LOBULILLAR MAMARIA
CÉLULA BASAL (Progenitora)
CÉLULA MIOEPITELIAL
CÉLULA EPITELIAL (Luminal)
INMUNOHISTOQUÍMICA
CD10
Q 8,18Q 5
Unidad ducto-lobulillarUnidad ducto-lobulillar Célula Basal Q 5 / 14
Línea glandularLínea mioepitelial Línea glandular Luminal
Q 8-18Q 5-14
CD10p63AC ML
UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR
Célula Basal
Línea mioepitelial
Cel. mioepitelial intermedia
Cel. glandular intermedia
Cel. mioepitelial Cel. glandular
Cel. Glandular lactante
Q 5 / 14
P 63
Ac. ML, CD10, Calponina
Q 8 /1 8
Q 5 / 14
P 63Q 8 /1 8
Línea glandular
Cortesía Dr JM. Corominas, F. Rojo
BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+
50 – 75% de todos los TNBC
Dianas PotencialesDianas Potenciales
Berrada, Ann Oncol 2010
EGFRIGF1Rc-KIT
VEGF
Rc andrógenos
F. Rojo. In press.
(Cancer J 2010;16: 62–65)
BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+
Resumen• Grupo heterogéneo de tumores.
• Caracterización genética instrumento básico para la búsqueda de potenciales dianas.
• Información preclínica disponible sobre eficacia potencial de nuevas moléculas.
• Inhibidores PARP efectivos en enfermedad metastásica.
• Platino útil en neoadyuvancia en casos con mutación BRCA.
• Terapia anti-EGFR no determinante.
• VEGFR2 como variable pronóstica.
• AR?
Receptor de Receptor de AndrógenoAndrógeno
Clin Cancer Res 2009;15(7) April 1, 2009
Concepto de Letalidad Sintética
Vía 1: Reparación de escisión de bases
Competente Deficiente
Vía 2: Reparación de la recombinación homóloga
Competente Viable Viable
Deficiente Viable NO VIABLE
Concepto BRCAness
Muerte celular
LETALIDAD SINTÉTICA
Overall response rate
Karen Gelmon ASCO 2010
Meta-analysis of patients with triple-negative breast cancer from three randomized trials of first-line bevacizumab and
chemotherapy treatment for metastatic breast cancer
J O’Shaughnessy1, G Romieu2, V Diéras3, M Byrtek4, A-A Duenne5, DW Miles6
1Baylor-Sammons Cancer Center, Texas Oncology, US Oncology, Dallas, TX, USA; 2Centre Régional de Lutte contre le Cancer, Val d’Aurelle,
Montpellier, France; 3Institut Curie, Paris, France; 4Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA; 5F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel,
Switzerland; 6Mount Vernon Cancer Centre, London, UK
Poster P6-12-03, San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8–12, 2010, San Antonio, TX, USA