FARMACI ANTI-MALARICI

Genere Anopheles

Section of mosquito showing oocysts(1) and sporozoites(2)

CICLO VITALE DI P. falciparum

http://highered.mcgraw-hill.com/sites/0072437316/student_view0/chapter28/animations.html

Section of liver showing a greatly enlarged parenchymal cell full of merozoites.

Section of brain showing blood vessels blocked with developing P. falciparum parasites

P. vivax terzana benigna

Ciclo eritrocitico (h)

48

Forme esoeritrocitiche

P. malariae quartana 72

P. ovale 48

P. falciparum terzana maligna 48

+

+

-

-

MANIFESTAZIONI GRAVI DELLA MALARIA DA P. falciparum

Malaria cerebrale/comaIpoglicemiaAcidosi latticaEdema polmonare non cardiogenicoCompromissione renaleAnomalie ematologicheDisfunzione epatica

FATTORI CHE RENDONO COMPLESSO LO SVILUPPO DI UN VACCINO ANTI-MALARICO

Dimensioni e complessità genetica del parassita

Presenza di parassiti in diversi stadi del ciclo vitale

Sviluppo di strategie in grado di “confondere” il sistema immunitario dell’ospite

Possibilità di infezione contemporanea da parte di più ceppi

Illustration of “Kinquina” from Pierre Pomet, Histoire generale des drogues. Paris: Jean Baptiste Loyson & Augustin Pillon, 1694, p. 132.

Inflorescence of Cinchona pubescens (upper left) Province of Carchi, Ecuador

Bark samples (quinine bark) of various species of CinchonaFruits of Cinchona succirubra  

FARMACI ANTI-MALARICI

Chinina e chinidina

Meccanismo d’azione: Inibizione della polimerizzazione dell’eme

Meccanismo di resistenza: Aumento dell’estrusione

Effetti collaterali: cinconismo (nausea, vertigini, tinnito, cefalea, annebbiamento della vista)liberazione di insulina effetto ipoglicemizzantecomplicanze cardio-vascolari eccitabilità del muscolo scheletricoreazioni di ipersensiblità (Blackwater fever)

Clorochina

Meccanismo d’azione: Inibizione della formazione di emozoina

Meccanismo di resistenza: Accumulo del farmaco nel vacuolo alimentare, generalmente per mutazioni del gene pfcrt (spesso accompagnata da mutazioni del gene pfmdr1)

Effetti collaterali rari alle dosi terapeutiche

Altri effetti Azione anti-infiammatoria

RESISTENZA ALLA CLOROCHINA

FARMACI ANTI-MALARICI

MECCANISMO: inibizione della polimerizzazione dell’eme; formazione di complessi tossici con l’eme

neurotossicità cardiotossicità

FARMACI ANTI-MALARICI

+Sulfadoxina

FANSIDAR

=

FARMACI ANTI-MALARICI

+Sulfadoxina

LAPDAP

=

Cl

Chlorproguanil

FARMACI ANTI-MALARICI

FARMACI ANTI-MALARICI

MECCANISMO: conversione a specie elettrofile generazione di ROS

TOSSICITÀ:anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH

FARMACI ANTI-MALARICI

MECCANISMO: Effetti mitocondriali (inibizione della citocromo c reduttasi)

TOSSICITÀ:Disturbi GI e reazioni cutanee

Qinghaosu (ARTEMISININ)

FARMACI ANTI-MALARICI

Artemisinina e derivatiMeccanismo d’azione:

Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari

Artemisinina e derivati

Meccanismo d’azione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari

Meccanismo di resistenza: Non si sono ancora osservati ceppi resistenti

Effetti collaterali: Non si sono riscontrati effetti collaterali nell’uomo

ACTs: artemisinin-based combination therapies

ACTs: artemisinin-based combination therapies

Strenghts

•Activity against all asexual blood stages of the parasite•High parasite killing rates per intra-erythrocytic cycle•Rapid parasite and fever clearance•High efficacy against chloroquine-resistant and sulphadoxine–pyrimethamineresistant strains•Low adverse-event levels•Gametocytocidal activity resulting in transmission-blocking activity

Weaknesses

•Lack of activity against the hypnozoite stage of Plasmodium vivax, so they do not result in a radical cure of the malaria caused by this species•Lack of causal prophylactic activity and the short half-life of artemisinin derivatives means that their use in prophylaxis is contraindicated•The potential for a mismatch in pharmacokinetics between partner drugs, which enhances the risk of resistance generation: the artemisinin derivative is protected from the rapid development of resistance as it circulates in the presence of the long-lived component, but the long-lived component is not protected by the artemisinin

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIMALARICI IN BASE ALL’ATTIVITÀ

1. Farmaci utilizzati per la cura clinica o soppressiva (schizonticidi ematici):derivati chinolinici4-aminochinolinealofantrina e lumefantrinaantifolatiantibioticiartemisinina e derivatiatovaquone

2. Farmaci utilizzati per la cura radicale (schizonticidi tessutali):primachina

3. Farmaci utilizzati per impedire la trasmissione dell’infezione (gametocidi):primachinapirimetaminaproguanile

4. Farmaci utilizzati per la profilassi:gli stessi del punto (1)

FATTORI CHE CONTRIBUSCONO ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA

Farmacoresistenza

Resistenza agli insetticidi

Guerre e altri fattori di carattere geo-politico

Cambiamenti nelle condizioni ambientali

Cambiamenti climatici

Viaggi

Aumento della popolazione

NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI CONTROLLO DELLA MALARIA

Controllo dei vettori

Interruzione del contatto uomo-vettore

Trattamento intermittente della malaria in gravidanza

Trattamento intermittente nei bambini

Miglioramento nell’accesso ai trattamenti

Miglioramento della compliance

Sviluppo di forme farmaceutiche alternative

Terapie combinate

CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI FARMACI ANTIMALARICI

Azione rapida

Somministrabile per via orale

Mancanza di tossicità

Basso costo

Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso

JX Kelly et al. Nature 000, 1-4 (2009) doi:10.1038/nature07937

Generalized chemical structure of dual-function acridone derivatives.