G. CartenìDirettore U.O.S.C. di Oncologia

Medica A.O.R.N. A. Cardarelli Napoli

Roma, 22 febbraio 2013Roma, 22 febbraio 2013

Highlights in the management of renal cell

carcinoma

Criteria for defining resistance to TKIs: Are RECIST appropriate?

Highlights in the management of renal cell

carcinoma

Criteria for defining resistance to TKIs: Are RECIST appropriate?

Mediterranean School of Oncology

Routes to longer-term survival in mRCC

However….….despite the benefits observed with targeted first-line agents and the application of therapy management, resistance eventually develops in

mRCC and the disease progresses

Efficacious

first-line agentsEffective therapy

management

Longer-term survival

When to start second-line therapy?

‘Progression’ incorporates a wide range of clinical scenarios

– Progression will be observed in patients with primary resistance within 2-3 months of targeted therapy

– Patients with evasive resistance to targeted therapy may be:

– Early progressors (6-12 months of treatment)

– Late progressors (12+ months)

Clinicians need to use a combination of pathologic data and clinical assessment to decide whether disease progression has occurred and, consequently, whether and when to start a second-line treatment

Rini BI, and Flaherty K, Urol Oncol 2008; Négrier S. Oncol 2012;82:189–96

Nella ricerca

• Risposta obiettiva misurata• Durata della risposta• Tempo alla progressione

Criteri Recist per la misurazione

Considerazioni

“Non tante risposte molte stabilità”

“Il beneficio clinico del paziente”

Necessario fare riferimento a criteri:

– Diagnostica strumentale

– Clinici

– Laboratorio

Valutazione dello stato di malattia in corso di trattamento con targeted

therapies

Criteri di risposta (RECIST) - Criticità

• La risposta parziale è definita come tumor shrinkage pari al 30%

Un tumor shrinkage del < 30% è un risultato positivo per il paziente.Il controllo del tumore potrebbe essere un endpoint clinicamente più rilevante2

Potrebbe non essere appropriato per valutare la risposta alle targeted therapies (differente meccanismo d’azione)

Le targeted therapies possono determinare necrosi tumorale piuttosto che tumor shrinkage3

1. Therasse P, et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92:205–162. Nygren P, et al Acta Oncologia 2008; 47:316–29

3. Abou-Alfa G, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293–300

I criteri RECIST rappresentano lo standard di valutazione di risposta al trattamento in studi clinici su farmaci antitumorali1

• Si basa sulle risposte agli agenti antitumorali citotossici

• Non si misurano le necrosi tumorali

Revisione criteri di risposta (RECIST v. 1.1)

Principali modifiche proposte:

- Numero delle lesioni valutabili;- Dimensioni dei linfonodi patologici;- Conferma della risposta;- Supporto FDG-PET per valutare le progressioni.

Come valutare la risposta al trattamento nell’era delle

targeted therapies?

• I criteri RECIST e la loro più recente revisione non tengono conto di:• Tecniche di imaging funzionale come la PET o la RMN• Valutazione anatomica volumetrica del tumore

• Necessità di nuove metodiche di immagine atte a studiare la vascolarizzazione e la necrosi tumorale

FDG-PETDCE-USDCE-MRI

Imaging funzionale con DCE-USValutazione della risposta a

sorafenib

• Abdominal lymph node from an RCC in a 37 year-old woman (good responder) treated with sorafenib

Lamuraglia et al.EJC 2006

DCE-USbefore treatment shows contrast uptake throughout the tumour estimated at 81%

DCE-US after 3 weeks of treatmentshows contrast uptake throughout the tumour estimated at 48%

DCE-US after 6 weeks of treatment shows contrast uptakethroughout the tumour estimated at 31%

sensitivity specificity

MASS criteria

86% 100%

SACT criteria

75% 100%

Smith AD, Shah SN, Rini BI, Lieber ML, Remer EM. Morphology, Attenuation, Size, and Structure (MASS) criteria: assessing response and predicting clinical outcome in metastatic renal cell carcinoma on antiangiogenic targeted therapy. AJR Am J Roentgenol. 2010 Jun;194(6):1470-8

CONCLUSION: Assessment of metastatic RCC target lesions on CECT for changes in morphology,

attenuation, size, and structure by MASS Criteria is more accurate than response assessment by

SACT Criteria, RECIST, or modified Choi Criteria. Furthermore, the use of MASS Criteria for imaging

response assessment showed high interobserver agreement and may predict disease outcome in

patients with metastatic RCC on targeted therapy

identifying patients with progression-free survival of >250 days

““An agent which does not produce An agent which does not produce an appreciable objective clinical an appreciable objective clinical improvement … cannot be expected improvement … cannot be expected to prolong life…”to prolong life…”

Karnofsky and Burchenal, 1949Karnofsky and Burchenal, 1949

76%25%

Sorafenib - phaseSorafenib - phase III III TARGETTARGET 76% Tumour shrinkage in patients treated with sorafenib

*Investigator-assessed measurements

Ch

ang

e fr

om

bas

elin

e in

tu

mo

ur

mea

sure

men

t (%

)*

Tumourgrowth

Tumourshrinkage

150

100

50

0

–50

–100

–150

Placebo Sorafenib

No change

Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34

−100%

−75%

−50%

−25%

0%

25%

50%

75%

100%

Best Response n (%)

PR 5 (2) Stable 185 (67) PD 57 (21) NE 30 (11)

Best Response n (%)

PR 0 Stable 45 (32) PD 74 (53) NE 20 (14)

Maximum % Change in Target Lesions and Objective Response

Rate*

Everolimus Placebo

NE = not evaluable

* Central Radiology Review

Necessario fare riferimento a criteri:

– Diagnostica strumentale

– Clinici

– Laboratorio

Valutazione dello stato di malattia in corso di trattamento con targeted

therapies

Criteri clinici

Esame obiettivo

Performance status

Sintomi tumore-correlati

Perdita di peso

Consumo di analgesici

Qualità di vita del paziente

Key Factors for Successful Therapy Management in mRCC

Dosing

Treatment Duration

Optimum Efficacy

Side-effect Management

Schedule

Sorafenib Significantly Prolongs Time To Health-Status Deterioration vs Placebo

(TARGET Trial)P

rop

ort

ion

of

pat

ien

ts n

ot

yet

det

erio

rate

d (

%)

100

75

50

25

0

Treatment days from randomisation

0 100 200 300 400 500 600

Median time to health status deterioration: 91 vs 60 days; p<0.0001

Bukowski R, et al. Am J Clin Oncol 2007;30:220–7

Sorafenib

Placebo

Censored observation

Criteri di laboratorio

Emocromo completo

Funzionalità epatica

Funzionalità renale

LDH

Calcemia

Tossicità o progressione di malattia?

Quando finisce una prima

linea di trattamento ?

In assenza di una sicura progressione obiettiva, i criteri clinici che depongono per un beneficio per il paziente, devono sempre orientare verso la prosecuzione del trattamento con l’agente target in corso

E viceversa….

• Sintomi all’esordio– Ematuria– Anemia – Dolori addominali – Calo ponderale– Astenia – Dispnea– Il paziente viene trasportato a braccia alla visita

• Emoglobina: 9.0 gr/dl• LDH 920• PS: sec Karnofsky 70%• Pluri-metastatico

22.01.2010

PET TOTAL BODY

22.01.2010

• Maggio 2010– Praticati due cicli di Sutent– Netto miglioramento delle condizioni cliniche– Molto ridotto il dolore addominale– Astenia quasi assente– Hgb 11 g/dl– Calcemia 8.6 mg/dl– LDH 650– Karnofsky 80%

18.05.2010

27.07.2010

11.11.2010

04.02.2011