Introducción al Biclustering

Domingo Savio Rodríguez BaenaBioinformatics Research Group of Seville (BIGS)

Dpto. de Lenguajes y Sistemas InformaticosUniversidad de Sevilla

CLUSTERING vs BICLUSTERING

Objetivos Clustering: crear conjunto de elementos los cuales tengan alguna característica común.

Crear conjuntos de genes según su expresión bajo condiciones experimentales.

Crear conjuntos de condiciones según la expresión de los genes de un genoma.

PROBLEMA: el Clustering solo actúa bajo una dimensión.

LOS EXPERIMENTOS DEMUESTRAN QUE: en muchas ocasiones, un subconjunto de genes se co-expresan bajo un subconjunto de condiciones experimentales, mientras que con respecto a otras condiciones se pueden comportar de forma independiente.

BICLUSTERING

Objetivo: buscar un subconjunto de genes que se co-expresen bajo un subconjunto de condiciones SUBMATRIZ.

Clasificación Técnicas Biclustering

Clasificación según varios criterios:

Tipo de biclusters que se puede encontrar

Estructura de los biclusters

Tipo de técnica algorítmica

Tipo de evaluación de los resultados

Ámbito de aplicación

BICLUSTERING

Hay distintos tipos de Biclusters:

FORMADO POR VALORES CONSTANTES

BICLUSTERING

FORMADO POR VALORES CONSTANTES EN FILAS O COLUMNAS:

FORMADO POR VALORES COHERENTES:

BICLUSTERING

Modelo aditivo Modelo multiplicativo

FORMADO POR VALORES DE EVOLUCIÓN COHERENTE:

BICLUSTERING

BICLUSTERING

Nuestro objetivo puede variar en función de la estructura que queramos encontrar:

TÉCNICAS DE BICLUSTERING

- Divide y Vencerás.

- Combinación de Clustering sobre filas y columnas

- Búsqueda voraz iterativa

- Búsqueda exhaustiva

- Identificación de parámetros de distribución

- Búsqueda estocástica

Existen técnicas muy variadas:

Cheng & Church

Primer algoritmo, propiamente dicho, de Biclustering.

Parten de la suposición de que para que un subgrupo de genes y condiciones sea un bicluster, sus valores han de evolucionar al unísono, y esta característica estaba representada por un valor estadístico: The Mean Squared Residue (MSR).

Técnica de búsqueda voraz iterativa.

Y. Cheng and G. Church. Biclustering of expression data. In Proceedings of the 8thInternational Conference on Intelligent Systems for Molecular Biology (ISMB’00),pages 93–103, 2000.

Cheng & Church. Definiciones I

IJIjiJijij aaaaaR )(

En una submatriz matriz A el residuo de un elemento aij es definido como:

iJaIja

ija

IJa

Donde:

= nivel de expresión del gen i en la condición j

= media de la fila i

= media de la fila j

= media de los elementos de A

Cheng & Church. Definiciones II

-El Mean Squared Residue de una submatriz (I,J) es:

JjIi

IJIjiJij aaaaJI

JIH,

2)(1

),(

Este valor global H nos indica cómo se interrelacionan los datos de la matriz, es decir, si existe alguna coherencia en la evolución de sus valores o son aleatorios.

-Un valor alto de H significa que los datos no están correlacionados.

-Un valor bajo de H implica que la matriz está correlacionada.

-Si H(I,J)= 0 significaría que los datos de la matriz fluctúan al unísono.

Cheng & Church. Ejemplo I

IJIjiJijij aaaaaR )(

R(1) = 1- 2 - 5.4 + 6.5 = 0.1

R(2) = 2 - 2 - 6.4 + 6.5 = 0.1: :: :

R(12) = 12 - 11 -7.4 + 6.5 = 0.1

Col Avg. 5.4 6.4 7.4

1 2 34 5 67 8 9

10 11 12

Matrix (M) Avg. = 6.5

H (M) = (0.01x12)/12 = 0.01

Si el 5 fuera reemplazado por 3, entonces la puntuación cambiaría a: H(M2) = 2.06

Si la matriz fuera generada aleatóriamente, entonces la puntuación sería aproximádamente: H(M3) = sqr(12-1)/12 = 10.08

Cheng & Church. Ejemplo II

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3

g1

g2

g3

g4

Cheng & Church. Ejemplo III

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3

g1

g2

g3

g4

Cheng & Church. Algoritmo I

- Valor umbral de residuo, δ.

- Coeficiente de borrado múltiple, α.

- Número de biclusters a generar.

- Rango para la generación de números aleatorios.

Parámetros de entrada:

Pre-procesamiento de los datos: los huecos se rellenan con números aleatorios

Cheng & Church. Algoritmo II

Fase 1): Borrado múltiple de nodos: se borran todas aquellas filas y columnas cuyo valor de MSR sea mayor que α * δ.

Fase 2): Borrado simple de nodos: se borra la fila o columna con el mayor valor de MSR.

Fase 3): Adición de nodos: se añaden aquellas filas o columnas cuyo MSR sea menor que δ.

Algoritmo iterativo formado por tres fases:

Al finalizar, se genera un solo bicluster. Para crear el siguiente, se sustituye el bicluster encontrado por números aleatorios en la matriz de entrada y a empezar de nuevo.

Cheng & Church. Algoritmo III

PROBLEMAS MSR I

-SHIFTING PATTERN

Efectos posibles en el comportamiento de los genes:

PROBLEMAS MSR II

-SCALING PATTERN.

J. Aguilar. Shifting and scaling patterns from gene expression

data. Bioinformatics,

21:3840–3845, 2005.

En este trabajo se demuestra de forma matemática que el residuo de Cheng y Church es altamente dependiente de la varianza del factor de escalado, lo que hace posible que un algoritmo basado en el MSR no tenga en cuenta este fenómeno cuando la varianza de los valores de expresión de los genes es demasiado alta.

PROBLEMÁTICA BICLUSTERING

No existe una metodología clara para detectar los patrones de comportamiento en las bases de datos de expresión genética.

Las bases de datos son voluminosas.

Gran complejidad del problema planteado.

Métodos de evaluación de los biclusters obtenidos.

APLICACIONES BICLUSTERING

EXPRESION GENETICA ANTE SUSTANCIAS TOXICAS

DIAGNOSTICO DE ENFERMEDADES

ESTUDIO DE ENFERMEDADES GENETICAS COMPLEJAS

FISIOLOGIA CELULAR

DETECTAR POLIMORFISMOS Y MUTACIONES

COMPORTAMIENTO DE LA CELULA ANTE FARMACOS

ESTUDIO DE LA EXPRESION GENETICA EN EL DESARROLLO

……

FIN