Post on 13-Sep-2019
transcript
1
Metastaze pulmonare în melanomul cutanat: prezentare de caz
Raluca M. Dîrțu (1)
1.U.M.F. “Carol Davila”, Medicina Generala, student anul V
Abstract
Melanomul cutanat (MC) apare prin transformarea malignă a melanocitelor, celule de
origine neuroectodermică. În ultimele patru decenii, incidența MC a crescut de 20 de ori la
rasa albă, din cauza creșterii frecvenței expunerii la razele UVA/UVB. Cele mai raportate
metastaze ale MC sunt în plămâni (36%), ficat (20%), sistem nervos (18%), sistem osos
(17%), sistem digestiv (7%), iar prognosticul de supraviețuire la 5 ani al pacienților
rămâne nefavorabil. În etiologia bolii, sunt menționate atât mutatiile genetice preexistente,
cât si expunerea permanentă sau intermitentă la triggeri precum radiațiiile solare sau cele
artificiale. Genele implicate în apariția melanomului sunt CDKN2A, CDK4, dar și
pierderea funcției antioncogenei p53. Totodată, mai sunt menționate mutații la nivelul
genelor BRAF, P16, MC1R și chiar BRCA2( gena implicată în apariția cancerului de sân).
Cazul prezentat reprezintă un exemplu tipic de MC cu metastaze pulmonare, în care este
prezentă mutația genei BRAF.
Cuvinte cheie: melanom, metastaze pulmonare,gena BRAF, Indice Breslow, Dacarbazina,
PET-CT
2
Introducere
Melanomul cutanat (MC) reprezintă cea mai agresivă neoplazie dermatologică, cu apariție de
la pubertate până la vârste înaintate, cel mai frecvent apărând în decadele 3-4 de viață și cu un
răspuns slab la tratament la descoperirea sa în stadiile tardive.
Statisticile actuale poziționează această patologie neoplazică în topul celor mai frecvente
cancere, în următorul deceniu, datorită incidenței sale dinamice și în continuă creștere. Atât
femeile, cât și bărbații sunt afectați de această patologie, femeile având o rată de supraviețuire
mult mai bună. Pana acum studiile nu au putut demonstra factorii care influențează acest
răspuns mult mai favorabil al sexului feminin decât cel masculin [1].
În etiologia bolii sunt menționați factori de mediu precum expunerea intermitentă la soare sau
arsurile solare apărute de la vârste fragede, dar și factori genetici (ex: predispoziția genetică
individuală sau cea dobândită familial) [2].
Alți factori importanți de risc sunt reprezentați de culoarea părului (risc crescut de MMC la
subiecții cu păr blond sau roșcat), culoarea ochilor (albastru, verde, reprezintă risc crescut) și
de asemenea, fototipul cutanat Fitzpatrick (fototipurile I-II - pielea albă, tenul blond - sunt
asociate cu risc crescut de apariție a MMC). Diagnosticul MMC se bazează pe examenul
clinic al formațiunii cutanate, precum și pe examenul dermatoscopic. Confirmarea
diagnosticului clinic se face prin examen anatomo-patologic, care ilustrează forma
histopatologică a MMC. Cea mai agresivă formă este melanomul malign nodular [1].
Agresivitatea MMC este dată in principal de răsunetul metastazelor pe care le determină în
alte organe precum ficat, creier, plămâni, dar și de răspândirea sa rapidă care, de multe ori, nu
oferă timp suficient pentru tratament. Tratamentul este eficace, atunci când boala este
descoperită în stadiile incipiente, de melanom in situ. În stadii avansate, răspândirea este
rapidă, agresivă, iar prognosticul nefavorabil pentru supraviețuirea pacientului. În funcție de
stadiul bolii, tratamentul constă în conduita chirurgicală, monochimioterapie sistemică,
polichimioterapie și terapie biologică [3-7].
3
Prezentare de caz
Pacienta P.G. în vârstă de 36 ani, provenind din mediul urban, salariată (indoor worker), se
prezintă în martie 2014 într-un serviciu de dermatologie, semnalând o formațiune cutanată
scapulară stângă sângerândă, care a suferit modificări de formă, dimensiune și culoare în
ultimele luni. Antecedentele personale patologice și cele heredo-colaterale nu aduc date
semnificative pentru patologia actuală. Pacienta aparține fototipului cutanat Fitzpatrick II,
având pielea alba, părul de culoare roșcată și ochii verzi. Palpator se decelează la nivel axilar,
o adenopatie de aproximativ 1,5 cm în diametru, dură, mobilă și nedureroasă, confirmată
ecografic (Fig.1). Starea generală a pacientei a fost documentată la momentul respectiv, ca
fiind bună.
Figura 1. Adenopatie cu aspect patologic cu dimensiuni de 14/12 mm situată în regiunea axilară
stângă
În urma anamnezei și al examenului clinic obiectiv s-a decis îndrumarea pacientei către
serviciul de chirurgie generală, în vederea exciziei formațiunii și confirmării anatomo-
patologicice a suspiciunii de MMC.
4
După stabilirea diagnosticului clinic, s-a efectuat excizia largă a formațiunii tumorale cu
trimiterea ulterioară a piesei de biopsie în vederea examenului anatomo-patologic (AP), care
oferă următorul rezultat: formațiune cutanată exofitică, avand dimensiuni de 62/47/30mm, cu
suprafața neregulată, de culoare brun-deschisă, ulcerată în cea mai mare parte, cu nivel de
invazie IV Clark și Indice Breslow 32 mm. Formațiunea tumorală este total excizată,
neobservându-se zone de regresie, emboli neoplazici sau infiltrare perieneurală. Se identifică
infiltrate inflamatorii limfocitare reduse cantitativ și 14 mitoze atipice/mm pătrat. Se
confirmă prezența nodulului de vecinătate. În urma examenului AP, diagnosticul este de
melanom pediculat, ulcerat, suprainfectat (vezi Tabel 1).
Tabel 1. Examenul anatomo-patologic al piesei excizate în martie 2014
În urma confirmării diagnosticului, două luni mai târziu, pacienta este din nou internată, în
aceeași unitate medicală în care s-a realizat și excizia formațiunii, în vederea exciziei
ganglionului santinelă din regiunea axilară stângă. Testele paraclinice efectuate preoperator
sunt în limite normale. Are loc excizia ganglionului santinelă, iar examenul AP extemporaneu
indică prezența invaziei ganglionare. Se realizează apoi excizia limfoganglionara axilară
MACROSCOPIC DIAGNOSTIC ANATOMO-PATOLOGIC
Fragment cutanat 62/47/30mm Culoare brun-deschisă cu zone albicioase
Formațiune tumorală exofitică Ulcerată în cea mai mare parte
Suprafață neregulată Melanom pediculat, ulcerat, suprainfectat
Nivel de invazie IV Clark
Indice Breslow 32 mm
Formațiune tumorală total excizată
Fără identificarea zonelor de regresie, embolilor
neoplazici, infiltrare perineurala
Infiltrate inflamatorii intra si peritumorale, cantitativ
reduse, predominant limfocitare
14 mitoze atipice/mm patrat
Prezența micronodulului de vecinatate
5
regională a ganglionilor palpabili. Rezultatul examenului AP indică ganglion axilar stâng 1
cu metastază din MMC și ganglion santinelă axilar 2 cu modificări reactive. În acest moment
se realizează stadializarea MMC ca fiind pT3b pN1 pM1 si se începe imunoterapia cu
Interferon (high dose).
Trei luni mai târziu, pacienta efectuează o nouă examinare computer tomografica (CT) care
decelează noduli pulmonari cu următoarele dimensiuni: 5 mm în segmentul posterior al
lobului superior drept (LSD), 4 mm în segmentul medio-bazal drept și 6 mm în segmentul
lateral al lobului mediu. Comparativ cu examinarea CT efectuată cu patru luni în urmă,
nodulii pulmonari sunt stabili în dimensiune, iar imaginea este cu densitate mai scăzută față
de examinarea anterioară, în prezent având substrat interstițial în “geam mat”. Fără alte
determinări secundare. Patru luni mai tarziu pacienta suferă o recidivă subcicatricială, este
operată, iar examenul AP descrie o formațiune tumorală, bine delimitată în periferie cu
pattern sincițial difuz, cu celule de tip epiteloid, cu numeroase atipii nucleare și cu multiple
mitoze atipice, emboli tumorali intravasculari limfatici și sangvini peri și intralezional. Trei
luni mai tarziu pacienta suferă o limfadenectomie axilară stânga în urma confirmărilor clinice
și ecografice de determinări secundare. Evoluția postoperatorie este favorabilă.
Un an mai târziu (în luna Iunie 2015), în urma examenului CT se semnalează apariția de noi
noduli pulmonari (Figura 2), cu creșterea în dimensiune a celor preexistenți. Noduli
pulmonari fără conținut calcar, cu densități reduse, unii cu aspect de “geam mat”. Fibroză
pleuro-septală bază stângă. Localizarea nodulilor:
- în segmentul posterior al lobului superior drept (cu diametrul axial 4,5 mm în
creștere)
- în lobul mediu (5mm, nou apărut)
- în segmentul anterior al lobului inferior drept (7 și respectiv 4 mm, primul în creștere,
al doilea nou apărut)
- postero-bazal drept (4,5 mm, in usoara crestere)
- postero-bazal stâng ( 6 și respectiv 4 mm, în creștere)
- latero-bazal stâng (4 și respectiv 3 mm, nou apăruți)
6
Se decide începerea chimioterapiei cu chimioterapice de linia 1, în urmatoarea schemă
terapeutică:
DACARBAZINĂ - 200mg/zi, 7 zile;
MAGNEZIU - 300-500mg/zi (fara vitamina B6);
CALCIU - 1000mg/zi;
VITAMINA D3 - 2000 U.I/zi;
RANITIDNUM - 150mg/zi dimineața;
ONDANSETRON - 8mgx2/zi (prânz și seara);
METIL-PREDNISOLON - 32mg/zi (dimineața);
ACID FOLIC - 1mg/zi;
FILGASTRIRIM - 30MU/0,5ml.
7
Figura 2. Noduli pulmonari fără
conținut calcar cu densități reduse,
unii cu aspect de “geam mat”,
diseminați în ambii plămâni, cu
dimesiuni între 4,5 – 9 mm, unii
preexistenți, iar alții nou apăruți. Nu
există alte modificări parenchimatoase
sugestive pentru determinări
secundare.
8
Dacarbazina este citostaticul cel mai des folosit, are acțiune alchilantă, interferând sinteza
ARN și ADN. Se administrează intravenos, în absența totală a luminii, deoarece în contact cu
lumina se descompune spontan. Printre efectele secundare se numără: greață, vărsături,
anorexie, diaree, hepatotoxicitate, tulburări comportamentale, alopecie. VEMURAFENIB
este de asemenea un citostatic folosit în MMC, care țintește direct mutația genei V600E, dar
are o eficacitate de peste 85% demonstrată clinic, spre deosebire de Dacarbazină care prezintă
o eficacitate de 50-60%. Dezavantajul Vemurafenibului este costul prohibit de mare pentru
pacienti, de aceea în majoritatea cazurilor se foloseste urmatorul cel mai bun citostatic,
Dacarbazina[1].
Investigațiile suplimentare efecuate, au ilustrat următoarele rezultate: Spirometrie cu valori
normale, fără modificări de volume si capacități pulmonare, fără sindrom restrictiv sau
obstructiv. Lavaj bronho-alveolar cu dinamică prezenă, fără semnificație diagnostică de
certitudine. Testele genetice au confirmat prezența mutației pe brațul lung V600E în gena
BRAF. PET-CT-ul a evidențiat prezența unui bloc tumoral metabolic activ situat axilar stâng,
cu infiltrare în tesutul subcutanat, cu extindere la peretele toracic și cu prezentă de nodul
subcutanat (Fig.3). De asemenea, s-au decelat multiple determinări secundare cu dimensiune
de până la 9mm. Ecografia de sân a evidențiat prezența unor chisturi simple la nivelul sânului
drept ce necesită reevaluare la 6 luni și monitorizare (vezi Tabel 2).
9
Tabelul 2. Investigații suplimentare solicitate
SPIROMETRIE
18.09.2015
LBA
18.09.2015
TESTE
GENETICE
06.08.2015
PET-CT
04.09.2015
ECOGRAFIE SÂN
04.08.2015
Valori normale Lavaj cu
dinamică
prezentă
Mutație
p.V600E în
gena BRAF
Bloc tumoral
metabolic activ
axilar stâng
Chisturi simple sân
drept ce necesită
reevaluare ecografică
la 6 luni și
monitorizare
Cu infiltrare a
peretelui toracic și
a țesutului
subcutanat
Nodul subcutanat
de perete toracic
posterior SUV
10,82
Determinări
secundare
pulmonare de
9mm
10
Figura 3. Bloc tumoral metabolic activ axilar stâng la nivelul peretelui toracic lateral stâng
care infiltreaza musculature peretelui toracic lateral stâng și țesuturile subcutanate. Satelit
formațiunii tumorale principale se evidențiază nodul subcutanat de perete toracic posterior
SUV – 10,82. Determinări secundare pulmonare de maxim 9 mm
11
Figura 4. Chisturi simple sân drept
În urma investigațiilor paraclinice, a confirmării recidivei locale cutanate, precum si a
determinărilor secundare pulmonare, pacienta se prezintă pentru chimioterapie conform
schemei menționate anterior. Se recomandă monitorizarea TA, temperatură, puls, HLG,
creatinină, TGP.
La momentul prezentării cazului, pacienta continuă tratamentul citostatic, cu efectuarea
analizelor uzuale în vederea păstrării parametrilor biologici, precum și monitorizarea
metastazelor pulmonare existente și prevenirea apariției unor alte focare metastatice.
Pacientei i s-a recomandat biopsia pulmonară pentru confirmarea AP a formațiunilor
existente și în formare, dar aceasta a refuzat efectuarea acestora, motivând contextul
intervențiilor repetate și al investigațiilor suferite deja. De asemenea, trebuie menționat faptul
că, descoperirea metastazelor în stadiul asimptomatic clinic, precum și în stadiul IV
simptomatic nu influențează pozitiv prognosticul pacientei în acest tip de neoplazie [1, 8, 9].
În momentul analizării cazului, pacienta suferise deja intervenția chirurgicală, nu am putut
intra în posesia examenului dermatoscopic, astfel diagnosticul este susținut prin examen AP
și prin examinările paraclinice ulterioare.
12
Concluzii:
Pacienta reprezintă un caz tipic de melanom malign cutanat,cu vârsta de apariție la 35 de ani,
cu fototip II FITZPATRICK, cu predispoziție genetică individuală prin mutația p.V600E în
gena BRAF implicată în etiologia acestei neoplazii și care, cel mai probabil, prin expunere
intermitentă la triggeri precum razele UVA/UVB a favorizat apariția acestei patologii. [1, 9,
10]. Stadializarea este confirmată clinic și paraclinic ca fiind pT4 pN1 pM1. Tratamentul este
reprezentat de imunoterapie și chimioterapie în scop paliativ. Prognosticul este de 10-15%
șanse de supraviețuire la 5 ani conform criteriilor de diagnostic al melanomului (“ABCDE”) ,
al Indicelui Breslow (32mm) și al Nivelului de Invazie Clark IV, confirmate [1].
Acknowledgement:
Mulțumiri dr. Alexandra I. Diaconu(1,2) medic rezident Institutul de Pneumoftziologie
“Marius Nasta”, București pentru datele despre pacient furnizate în vederea prezentării
cazului.
Această lucrare este efectuată în cadrul Programului Operațional Sectorial penru Dezvoltarea
Resurselor Umane (POSDRU), finanțat din Fondul Social European și Guvernul României
prin contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/141745
13
Bibliografie:
1. Evans C. Bailey, Arthur J. Sober, Hensin Tsao, Martin C. Mihm Jr, Timothy M.
Johnson. Cutaneous melanoma. In: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 8th Ed.
2012, The McGraw-Hill Companies, New York, USA; pp: 1416-44.
2. Watanabe M, Yamamoto H, Hashida S, Soh J, Sugimoto S, Toyooka S, Miyoshi S.
Primary pulmonary melanoma: a report of two cases. World J Surg Oncol. 2015; 13: 274.
3. Wittekind C. New aspects for staging and grading of tumor metastases. Der Pathologe.
2015 Sep 21; DOI: 10.1007/s00292-015-0070-7
4. Yilmaz I, Gamsizkan M, Sari SO, Yaman B, Demirkesen C, Heper A, Calli AO, Narli
G, Kucukodaci Z, Berber U, Demirel D, Akalin T, Demiriz M, Buyukbabani N.
Molecular alterations in malignant blue nevi and related blue lesions. Virchows Arch. 2015
Sep 24.; DOI: 10.1007/s00428-015-1851-3
5. Roux J, Pages C, Malouf D, Basset Seguin N, Madjlessi N, Baccard M, Comte
C,Archimbaud A, Battistella M, Viguier M, Mourah S, Bagot M, Lebbe C. BRAF
inhibitor rechallenge in patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma. Melanoma
Res. 2015 2015 Sep 22.; doi: 10.1097/CMR.0000000000000196.
6. Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell.
2015; 161(7): 1681-96.
7. John L, Cowey CL. The rapid emergence of novel therapeutics in advanced malignant
melanoma. 2015; 5(3):151-69.
8. Grimaldi AM, Simeone E, Festino L, Vanella V, Palla M, Ascierto PA. Novel
mechanisms and therapeutic approaches in melanoma: targeting the MAPK pathway. Discov
Med. 2015; 19(107):455-61.
9. Thomas NE, Edmiston SN, Alexander A, Groben PA, Parrish E, Kricker A,
Armstrong BK, Anton-Culver H, Gruber SB, From L, Busam KJ, Hao H, Orlow I,
Kanetsky PA, Luo L, Reiner AS, Paine S, Frank JS, Bramson JI, Marrett LD,
Gallagher RP, Zanetti R, Rosso S, Dwyer T, Cust AE, Ollila DW, Begg CB, Berwick M,
Conway K; GEM Study Group. Association between NRAS and BRAF mutational status
14
and melanoma-specific survival among patients with higher-risk primary melanoma. JAMA
Oncol. 2015; 1(3): 359-68.
10.Capaldo BJ, Roller D, Axelrod MJ, Koeppel AF, Petricoin EF, Slingluff CL
Jr,Weber MJ, Mackey AJ, Gioeli D, Bekiranov S. Systems Analysis of Adaptive
Responses to MAP Kinase Pathway Blockade in BRAF Mutant Melanoma. PLoS One. 2015;
10(9): e0138210.