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Departamento de Registro Farmacéutico
TEGRETOL
(carbamazepina)
100 mg, 200 mg y 400 mg, comprimidos 200 mg y 400 mg, comprimidos CR 100 mg, comprimidos masticables
100 mg/5 ml, suspensión oral 125 mg y 250 mg, supositorios
Monografía Terapéutica
Autor del IPL: Raghuram Akinapelli
Autor de la CDS: Raghuram Akinapelli
Aprobación por GLC: 30 de mayo de 2017 y 8 de junio de 2017
Fecha de entrada en vigor: 11 de julio de 2017
N.º de referencia: 2017-PSB/GLC-0883-s
Versión del documento: Última
Propiedad de Novartis
Confidencial
No se usará, divulgará, publicará ni dará a conocer
sin el consentimiento de Novartis
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CODIGO ATC
N SISTEMA NERVIOSO
N03 Antiepilépticos
N03A Antiepilépticos
N03AF Derivados de carboxamida
N03AF01 Carbamazepina
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Tegretol
Antiepiléptico, neurótropo y psicofármaco.
DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN
Formas farmacéuticas
Comprimidos: 100 mg, 200 mg y 400 mg de carbamazepina.
Comprimidos CR (comprimidos recubiertos de liberación modificada, divisibles): 200 y
400 mg de carbamazepina.
Comprimidos masticables (ranurados): 100 mg de carbamazepina.
Suspensión oral: 5 ml (= 1 medida) contienen 100 mg de carbamazepina.
Supositorios: 125 y 250 mg de carbamazepina.
Sustancia activa
Carbamazepina.
Es posible que algunas dosis y formas farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.
Excipientes
Comprimidos: sílice coloidal anhidra, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
carmelosa sódica parcialmente sustituida.
Comprimidos CR: sílice coloidal anhidra, dispersión acuosa de etilcelulosa, celulosa
microcristalina, dispersión de poliacrilato, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, talco.
Recubrimiento: hipromelosa, hidroxiestearato de macrogolglicerol, óxido de hierro rojo,
óxido de hierro amarillo, talco, dióxido de titanio.
Comprimidos masticables: sílice coloidal anhidra, esencia de cereza y menta, eritrosina,
gelatina, glicerina pura, estearato de magnesio, almidón de maíz, carboximetilalmidón de
sodio, ácido esteárico, sacarosa (directamente comprimible).
Suspensión oral: celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, esencia de
caramelo 52929 A, parahidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), hidroxietilcelulosa,
propilenglicol, estearato de polietilenglicol 400, parahidroxibenzoato de propilo
(propilparabeno), sacarina sódica, ácido sórbico, solución de sorbitol, agua purificada.
Supositorios: hipromelosa, masa para supositorios 15 (glicéridos semisintéticos sólidos).
Las formulaciones farmacéuticas pueden diferir de un país a otro.
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INDICACIONES
Epilepsia
– Convulsiones epilépticas parciales con sintomatología compleja o simple (con o sin
pérdida del conocimiento), con o sin generalización secundaria.
– Convulsiones tonicoclónicas generalizadas. Formas epilépticas mixtas.
Tegretol se puede administrar tanto en monoterapia como en terapia combinada.
Tegretol no suele ser eficaz contra las ausencias (ausencias típicas) y las convulsiones
mioclónicas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Manía aguda y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares para
prevenir o mitigar la recidiva.
Síndrome de abstinencia alcohólica.
Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino por esclerosis múltiple o en
placas (tanto típica como atípica). Neuralgia idiopática del glosofaríngeo.
Neuropatía diabética dolorosa.
Diabetes insípida central. Poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
Epilepsia
En la medida de lo posible Tegretol debe prescribirse en monoterapia.
El tratamiento ha de iniciarse con una dosis diaria reducida, que debe aumentarse
gradualmente hasta lograr el efecto óptimo.
La dosis de carbamazepina debe adaptarse a las necesidades de cada paciente para lograr un
control satisfactorio de las convulsiones. La determinación de las concentraciones plasmáticas
puede ayudar a establecer la posología óptima. En el tratamiento de la epilepsia, la dosis de
carbamazepina requiere, normalmente, una concentración total de carbamazepina en plasma
de entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l) (véase el apartado ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES)
La adición de Tegretol a tratamientos antiepilépticos existentes se hará de forma progresiva,
mientras se mantiene o, si fuese necesario, se ajusta la dosis de los otros antiepilépticos
(véanse los apartados INTERACCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA –
Farmacocinética).
Población destinataria general – adultos
Posología en la epilepsia
Formas orales
Inicialmente se administran de 100 a 200 mg una o dos veces al día; la dosis debe aumentarse
de forma lenta hasta lograr una respuesta óptima (por lo general con 400 mg administrados
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dos o tres veces al día). En algunos pacientes pueden ser necesarios 1600 o, incluso, 2000 mg
diarios (mg/d).
Supositorios
Cuando se utilizan los supositorios en vez de las formas orales, la dosis diaria máxima es de
1000 mg (250 mg cuatro veces al día, cada 6 horas).
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de los supositorios en indicaciones
distintas de la epilepsia.
Posología en la manía aguda y el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares
Gama de dosis: entre 400 y 1600 mg/d; la dosis usual es de 400 a 600 mg/d, que se
administran repartidos en 2 o 3 tomas. En la manía aguda, será necesario aumentar la dosis
con bastante rapidez; en cambio, en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos
bipolares se aconsejan aumentos pequeños de la dosis para asegurar una óptima tolerabilidad.
Posología en el síndrome de abstinencia alcohólica
Posología normal: 200 mg, tres veces al día. En casos severos, se puede aumentar la dosis los
primeros días (p. ej., hasta 400 mg tres veces al día). Al principio del tratamiento de las
manifestaciones de abstinencia severa, Tegretol se debe administrar combinado con fármacos
sedantes o hipnóticos (p.ej., clometiazol, clordiazepóxido). Una vez superada la fase aguda, se
puede continuar con Tegretol en monoterapia.
Posología en la neuralgia del trigémino
La dosis inicial de entre 200 y 400 mg se debe aumentar lentamente una vez por día hasta que
ceda el dolor (normalmente con 200 mg de tres a cuatro veces al día). Luego debe reducirse
progresivamente la dosis hasta alcanzar la menor dosis de mantenimiento posible. La dosis
máxima recomendada es de 1200 mg al día (mg/d). Una vez aliviado el dolor, se debe tratar
de retirar gradualmente el tratamiento, hasta que se produzca otra crisis.
Posología en la neuropatía diabética dolorosa
Posología normal: 200 mg de dos a cuatro veces al día.
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Posología en la diabetes insípida central
Posología normal en adultos: 200 mg de dos a tres veces al día. En los niños se deberá reducir
la dosis de forma proporcional a la edad y el peso.
Poblaciones especiales
Disfunción renal o hepática
No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en los pacientes con
disfunción hepática o renal.
Población pediátrica: niños y adolescentes
Posología en la epilepsia
Formas orales
Hasta los 4 años de edad se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de entre 20 y
60 mg/d y luego aumentarla a razón de entre 20 y 60 mg cada dos días. En los niños de más
de 4 años de edad se puede comenzar con 100 mg/d; esta dosis se aumentará a razón de
100 mg por semana.
Dosis de mantenimiento: de 10 a 20 mg/kg de peso corporal al día repartida en varias tomas,
de acuerdo con la pauta siguiente:
Hasta 1 año de edad: de 100 a 200 mg/d (= de 5 a 10 ml = 1-2 medidas de suspensión
oral)
1 a 5 años de edad: de 200 a 400 mg/d (= de 10 a 20 ml = 2 1-2 medidas de
suspensión oral)
6 a 10 años de edad: de 400 a 600 mg/d (= de 20 a 30 ml = 2-3 2 medidas de
suspensión oral)
11 a 15 años de edad: de 600 a 1000 mg/d (= de 30 a 50 ml = 3 2-3 medidas de
suspensión oral [más una medida extra de 5 ml en caso de que se administren 1000 mg])
>15 años de edad: de 800 a 1200 mg/d (misma dosis que para los adultos).
Dosis máxima recomendada:
Hasta 6 años de edad: 35 mg/kg/d.
Entre 6 y 15 años de edad: 1000 mg/d.
>15 años de edad: 1200 mg/d.
Supositorios
Cuando se utilizan los supositorios en vez de las formas orales, la dosis diaria máxima es de
1000 mg (250 mg cuatro veces al día, cada seis horas).
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No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de los supositorios en indicaciones
distintas de la epilepsia.
Posología en la diabetes insípida central
En los niños se deberá reducir la dosis de forma proporcional a la edad y el peso. Posología
normal en adultos: 200 mg de dos a tres veces al día.
Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)
Posología en la neuralgia del trigémino
A causa de las interacciones farmacológicas y de la farmacocinética diferente de los
antiepilépticos, la posología de Tegretol debe elegirse con cuidado en los pacientes de edad
avanzada.
En los pacientes de edad avanzada, se recomienda una dosis inicial de 100 mg dos veces al
día. La dosis inicial de 100 mg dos veces al día se debe aumentar lentamente, una vez por día,
hasta que ceda el dolor (normalmente con 200 mg de tres a cuatro veces al día). Luego debe
reducirse progresivamente la dosis hasta alcanzar la menor dosis de mantenimiento posible.
La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/d. Una vez aliviado el dolor, se debe tratar de
retirar gradualmente el tratamiento, hasta que se produzca otra crisis.
Modo de administración
Los comprimidos y la suspensión oral (que se agitará antes de usar) se pueden tomar durante
o después de una comida e incluso entre comidas. Los comprimidos deben ingerirse con un
poco de líquido y los restos posibles de comprimidos masticables deben enjuagarse con un
poco de líquido.
Los comprimidos CR (enteros o por la mitad, según la prescripción) deben deglutirse sin
masticar con un poco de líquido. Los comprimidos masticables y la suspensión oral (una
medida = 5 ml = 100 mg; media medida = 2,5 ml = 50 mg) son particularmente adecuados
para los pacientes con problemas de deglución o que necesitan un ajuste inicial cuidadoso de
la dosis.
La liberación de sustancia activa de los comprimidos CR es lenta y regulada, por eso estos
comprimidos pueden administrarse dos veces al día.
Dado que una dosis de suspensión oral de Tegretol producirá concentraciones máximas
mayores que la misma dosis en comprimido, se aconseja comenzar con dosis pequeñas y
proceder a su aumento lentamente, a fin de evitar las reacciones adversas.
Cambio de los comprimidos de Tegretol por la suspensión oral: se llevará a cabo
administrando la misma cantidad de miligramos (mg) diarios en dosis más pequeñas y más
frecuentes (p.ej., la suspensión oral tres veces al día, en vez de los comprimidos dos veces al
día).
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Cambio de los comprimidos convencionales por los comprimidos CR: la experiencia clínica
indica que, en algunos pacientes, puede ser necesario aumentar la dosis cuando se utilizan los
comprimidos CR.
Cambio de las formulaciones orales por los supositorios: cuando se utilizan los supositorios,
la dosis debe aumentarse un 25% y administrarse repartida en varias tomas, hasta un máximo
de 250 mg cuatro veces al día, cada 6 horas. La experiencia clínica de la administración de los
supositorios como terapia de sustitución se ha limitado a 7 días y en pacientes en quienes el
tratamiento oral de la epilepsia no era posible en ese momento (p.ej., en el postoperatorio o en
individuos inconscientes).
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, a fármacos estructuralmente relacionados
con esta (como los antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la
formulación.
Pacientes con bloqueo auriculoventricular.
Pacientes con antecedentes de depresión de la médula ósea.
Pacientes con antecedentes de porfirias hepáticas (p. ej.: porfiria intermitente aguda,
porfiria variegata, porfiria cutánea tardía).
El uso de Tegretol está contraindicado en combinación con inhibidores de la
monoaminoxidasa (IMAO) (véase el apartado INTERACCIONES).
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Tegretol debe administrarse únicamente bajo supervisión médica. En los individuos con
antecedentes de alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas
adversas a otros medicamentos o interrupción del tratamiento con Tegretol, solo se prescribirá
Tegretol tras una estimación crítica de los riesgos y beneficios esperados, y bajo estrecha
vigilancia médica.
Efectos hematológicos
Tegretol se ha asociado con agranulocitosis y anemia aplásica; no obstante, es difícil obtener
una estimación válida del riesgo vinculado a Tegretol, pues la incidencia de estas afecciones
es muy baja. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4,7
personas por millón por año, en el caso de la agranulocitosis, y de 2,0 personas por millón por
año, en el caso de la anemia aplásica.
Durante el uso de Tegretol se observa ocasional o asiduamente una reducción pasajera o
constante de las cifras trombocíticas o leucocíticas. Sin embargo, en la mayoría de los casos
tales efectos han demostrado ser transitorios y es poco probable que señalen el comienzo de
una anemia aplásica o de una agranulocitosis. No obstante, antes del tratamiento y
periódicamente durante el mismo se recomienda efectuar hemogramas completos, con
inclusión del recuento de trombocitos (y quizás de los reticulocitos y del hierro sérico).
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Si las cifras de trombocitos o leucocitos son definitivamente bajas o disminuyen durante el
tratamiento, se ha de observar de cerca tanto al paciente como los hemogramas completos. Si
apareciesen signos de depresión medular manifiesta, se retirará el tratamiento con Tegretol.
Se debe procurar que el paciente conozca los signos y síntomas tóxicos preliminares de un
posible trastorno hematológico, así como los síntomas de reacciones dérmicas o hepáticas. Se
le aconsejará, asimismo, que avise a su médico de inmediato si llegan a producirse reacciones
como fiebre, dolor de garganta, exantema, úlceras bucales, fácil aparición de equimosis, o
hemorragias petequiales o purpúricas.
Reacciones dermatológicas graves
Muy rara vez se han descrito reacciones dermatológicas graves con el uso de Tegretol, como
la necrólisis epidérmica tóxica (NET, también conocida como «síndrome de Lyell») y el
síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Los pacientes con reacciones dermatológicas graves
pueden necesitar hospitalización, ya que estas afecciones pueden ser mortales o
potencialmente mortales. La mayoría de los casos de SSJ/NET se manifiestan en los primeros
meses de tratamiento con Tegretol. Se estima que estas reacciones ocurren en 1–6 de cada
10 000 nuevos usuarios en países con poblaciones mayoritariamente de raza blanca. Si
aparecen signos y síntomas indicativos de reacciones cutáneas severas (como el SSJ o el
síndrome de Lyell/NET), se debe suspender de inmediato el tratamiento con Tegretol.
Farmacogenómica
Se tienen cada vez más indicios de que diferentes alelos codificantes del Antígeno
Leucocitario Humano (HLA) guardan relación con las reacciones adversas que, a través del
sistema inmunitario, pueden afectar a los pacientes propensos.
Asociación con el alelo B*1502 del HLA
Estudios retrospectivos efectuados en pacientes de ascendencia china Han o de origen
tailandés revelaron que existe una estrecha correlación entre las reacciones cutáneas
(SSJ/NET) que se asocian al uso de la carbamazepina y la presencia del alelo B*1502. La
frecuencia del alelo B*1502 oscila entre el 2% y el 12% en poblaciones de ascendencia china
Han y es aproximadamente del 8% en poblaciones tailandesas. Los mayores porcentajes de
SSJ (de frecuencia «rara» en vez de «muy rara») se han registrado en algunos países de Asia
(como Taiwán, Malasia y Filipinas), donde el alelo B*1502 es mayoritario en la población
(superior al 15% en Filipinas y algunas poblaciones malasias). Se han registrado frecuencias
alélicas de hasta el 2% y el 6% en Corea e India, respectivamente. La frecuencia del alelo
B*1502 es insignificante en personas de ascendencia europea, diversas poblaciones africanas,
pueblos indígenas del continente americano, poblaciones de origen hispano y en los japoneses
(inferior al 1%).
Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que
contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje
de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir,
la «frecuencia de portadores») es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el
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porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es, aproximadamente, el doble de la
frecuencia alélica.
En los pacientes con ancestros pertenecientes a poblaciones genéticamente propensas se debe
analizar la presencia del alelo B*1502 antes de iniciar un tratamiento con Tegretol (véase a
continuación el apartado INFORMACIÓN PARA LOS PROFESIONALES SANITARIOS).
Tegretol no debe administrarse a pacientes cuya prueba de detección de B*1502 ha dado
resultados positivos, salvo si los beneficios justifican claramente los riesgos. El alelo B*1502
puede constituir un factor de riesgo de desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que toman
otros antiepilépticos asociados a SSJ/NET. Así pues, en los pacientes portadores de B*1502,
hay que considerar la posibilidad de evitar el uso de otros fármacos asociados a SSJ/NET si
existen tratamientos alternativos igualmente aceptables. Por lo general, no se recomienda el
cribado genético en los pacientes que pertenecen a poblaciones con baja prevalencia de
B*1502. Tampoco se recomienda en las personas que ya utilizan Tegretol, pues el riesgo de
SSJ/NET se limita principalmente a los primeros meses de terapia, con independencia del
estado de B*1502.
La identificación de los sujetos portadores del alelo B*1502 y la evitación del tratamiento con
carbamazepina en dichos sujetos ha permitido reducir la incidencia de SSJ/NET inducido por
la carbamazepina.
Asociación con el alelo A*3101 del HLA
El alelo A*3101 puede constituir un factor de riesgo de desarrollo de reacciones cutáneas
adversas tales como el SSJ, la NET, la erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS), la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) y el exantema
maculopapuloso. Estudios pangenómicos retrospectivos realizados en poblaciones japonesas
y del norte europeo revelaron la existencia de una asociación entre las reacciones cutáneas
severas (SSJ, NET, DRESS, PEGA y exantema maculopapuloso) vinculadas al uso de la
carbamazepina y la presencia del alelo A*3101 en tales pacientes.
La frecuencia de este alelo varía sobremanera entre poblaciones étnicas: oscila entre el 2% y
el 5% en las poblaciones europeas, es aproximadamente del 10% en la población japonesa y
es inferior al 5% en la mayoría de las poblaciones australianas, asiáticas, africanas y
norteamericanas, pero a veces puede ser del 5% al 12%. Se ha estimado una prevalencia
superior al 15% en algunas etnias de América del Sur (Argentina y Brasil), América del Norte
(Navajo y Sioux de EE. UU. y Seri de Sonora, México) e India meridional (Tamil Nadu), y de
entre el 10 y el 15% en otras etnias nativas de las mismas regiones.
Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que
contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje
de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir,
la «frecuencia de portadores») es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el
porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es aproximadamente el doble de la
frecuencia alélica.
En los pacientes con ancestros pertenecientes a poblaciones genéticamente propensas (p. ej.,
pacientes de poblaciones japonesas o de raza blanca, pacientes de poblaciones indígenas del
continente americano, poblaciones de origen hispano, personas de la India meridional y
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personas de ascendencia árabe) se debe analizar la presencia del alelo A*3101 antes de iniciar
un tratamiento con Tegretol (véase a continuación el apartado INFORMACIÓN PARA LOS
PROFESIONALES SANITARIOS). Tegretol no debe administrarse a pacientes cuya prueba
de detección del A*3101 ha dado resultados positivos, salvo si los beneficios justifican
claramente los riesgos. El cribado genético generalmente no se recomienda en las personas
que ya utilizan Tegretol, pues el riesgo de SSJ/NET, PEGA, DRESS y exantema
maculopapuloso se limita principalmente a los primeros meses de terapia, con independencia
del estado de A*3101.
Limitación del cribado genético
Los resultados del cribado genético nunca deben sustituir la vigilancia clínica adecuada y el
tratamiento adecuado del paciente. Muchos pacientes asiáticos portadores del B*1502 que
reciban Tegretol no padecerán SSJ/NET, y los pacientes que carecen de este alelo (cualquiera
sea su etnia) no están exentos de padecer SSJ/NET. Asimismo, muchos pacientes portadores
del alelo A*3101 que reciben Tegretol no padecerán SSJ, NET, DRESS, PEGA ni exantema
maculopapuloso y los que no lo portan (cualquiera que sea su etnia) tampoco están exentos de
padecer esas reacciones cutáneas severas. No se ha estudiado la función de otros factores
posibles –como, la dosis de antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, la comedicación,
las enfermedades concurrentes y el nivel de monitorización dermatológica– en el desarrollo
de estas reacciones adversas cutáneas severas o la morbilidad que de ellas resulta.
Indicaciones para el personal sanitario
Si fuera necesario realizar una prueba para detectar la presencia del alelo B*1502, se
recomienda el genotipado de gran resolución. La prueba es positiva si se detectan uno o dos
alelos B*1502 y es negativa si no se detecta ninguno. También se recomienda el genotipado
de gran resolución para detectar la presencia del alelo A*3101. La prueba es positiva si se
detectan uno o dos alelos A*3101 y es negativa si no se detecta ninguno.
Otras reacciones dermatológicas
También se han descrito reacciones cutáneas leves, como el exantema maculopapuloso o
maculoso aislado, que por lo general son pasajeras, no peligrosas y desaparecen en un par de
días o semanas, ya sea durante el tratamiento o al disminuir la dosis. No obstante, como puede
resultar difícil diferenciar los primeros signos de una reacción cutánea más grave de las
reacciones pasajeras leves, se ha de vigilar al paciente de cerca y considerar la posibilidad de
retirar de inmediato el medicamento si una reacción se agrava durante el uso continuo.
El alelo A*3101 se asocia a reacciones cutáneas menos severas a la carbamazepina y puede
ser predictivo del riesgo de tales reacciones, como el síndrome de hipersensibilidad a los
anticonvulsivos o el exantema no grave (la erupción maculopapulosa). No obstante, no se ha
visto que el alelo B*1502 sea predictivo del riesgo de tales reacciones.
Hipersensibilidad
Tegretol puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad, como la erupción
medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), un trastorno de
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hipersensibilidad multiorgánica retardada con fiebre, exantema, vasculitis, linfadenopatía,
seudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia, anomalías en las
pruebas de la función hepática y síndrome de conductillos biliares evanescentes (destrucción
y desaparición de los conductillos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en
combinaciones diversas. Otros órganos pueden verse afectados (p.ej., pulmones, riñones,
páncreas, miocardio, colon) (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).
El alelo A*3101 se asocia a la manifestación de un síndrome de hipersensibilidad, como el
exantema maculopapuloso.
Se informará a los pacientes que hayan padecido reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina que del 25% al 30% de ellos pueden sufrir reacciones de hipersensibilidad con
la oxcarbazepina (Trileptal
).
Puede darse el caso de hipersensibilidad cruzada entre la carbamazepina y los antiepilépticos
aromáticos (p. ej., la fenitoína, la primidona y el fenobarbital).
En general, ante cualquier signo o síntoma indicativo de una reacción de hipersensibilidad se
debe suspender de inmediato la administración de Tegretol.
Convulsiones
Tegretol debe usarse con cautela en pacientes con convulsiones mixtas, lo cual incluye las
ausencias, tanto típicas como atípicas. En dichas situaciones, Tegretol puede exacerbar las
convulsiones. Si las convulsiones se agravan, se retirará el tratamiento con Tegretol.
Al sustituir las formas farmacéuticas orales por los supositorios puede aumentar la frecuencia
de convulsiones.
Función hepática
Se deben realizar controles iniciales y periódicos de la función hepática durante el tratamiento
con Tegretol, especialmente en los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en
los pacientes de edad avanzada. Tegretol debe retirarse de inmediato en caso de disfunción
hepática agravada y de hepatopatía activa.
Función renal
Se recomienda realizar análisis iniciales y periódicos de orina y del nitrógeno ureico
sanguíneo.
Hiponatremia
La carbamazepina puede producir hiponatremia. En los pacientes con trastornos renales
prexistentes asociados con bajas concentraciones de sodio o que reciben un tratamiento
simultáneo con fármacos hiponatremiantes (p.ej., diuréticos, fármacos asociados a una
inadecuada secreción de vasopresina, o ADH), se deben valorar las concentraciones
plasmáticas de sodio antes de comenzar el tratamiento. Después, se deben determinar las
concentraciones plasmáticas de sodio al cabo de unas dos semanas de tratamiento y, luego,
una vez por mes durante los primeros tres meses de terapia o según la necesidad clínica. Estos
factores de riesgo pueden ser especialmente importantes en los ancianos. Si se observa
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hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una importante medida compensatoria
(en caso de estar clínicamente indicada).
Hipotiroidismo
La carbamazepina puede reducir las concentraciones séricas de hormonas tiroideas a través de
una inducción enzimática que requiere un aumento de la dosis del tratamiento de reemplazo
tiroideo en los pacientes con hipotiroidismo. Por consiguiente, se aconseja la vigilancia de la
función tiroidea para adaptar la posología del tratamiento de reemplazo tiroideo.
Efectos anticolinérgicos
Tegretol tiene una actividad anticolinérgica leve. Los pacientes con elevada presión
intraocular y retención urinaria deben ser objeto de una estrecha observación durante el
tratamiento (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).
Efectos psiquiátricos
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de una psicosis latente y, en los individuos
de edad avanzada, de confusión o agitación.
Ideas de suicidio y conductas suicidas
Se han descrito ideas de suicidio y conductas suicidas en pacientes tratados con
antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metanálisis de ensayos de antiepilépticos,
aleatorizados y comparativos con placebo, reveló un riesgo ligeramente mayor de ideas y
conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.
Por consiguiente, hay que monitorizar a los pacientes por si presentan signos de ideas y
conductas suicidas y considerar la posibilidad de administrarles un tratamiento adecuado. Si
aparecen tales signos, se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que pidan
asesoramiento médico.
Efectos endocrinológicos
Se han descrito casos de metrorragia intermenstrual en mujeres que tomaban Tegretol
mientras utilizaban anticonceptivos hormonales. Tegretol puede menoscabar la eficacia de los
anticonceptivos hormonales y se ha de aconsejar a las mujeres con posibilidad de quedar
embarazadas que piensen en otros métodos para evitar el embarazo cuando utilicen Tegretol.
Vigilancia de las concentraciones plasmáticas
Aunque existe poca correlación entre la dosificación y las concentraciones plasmáticas de la
carbamazepina, así como entre las concentraciones plasmáticas y la tolerabilidad o eficacia
clínica, puede ser útil supervisar las concentraciones plasmáticas en las situaciones siguientes:
aumento pronunciado de la frecuencia de convulsiones epilépticas/verificación del
cumplimiento terapéutico del paciente; durante el embarazo; cuando se trate a niños o
adolescentes; si se sospechan trastornos de la absorción; si se sospecha toxicidad cuando se
esté usando más de un medicamento (véase el apartado INTERACCIONES).
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Efectos de la reducción de la dosis y de la retirada del medicamento
La retirada brusca de Tegretol puede precipitar la aparición de convulsiones, de modo que la
carbamazepina debe retirarse gradualmente por espacio de 6 meses. Si el tratamiento del
paciente epiléptico con Tegretol debe retirarse súbitamente, el cambio por el nuevo
compuesto antiepiléptico se hará bajo la protección de un fármaco adecuado.
Interacciones
La administración simultánea de inhibidores de la CYP3A4 o de inhibidores de la epóxido-
hidrolasa con carbamazepina puede inducir reacciones adversas (aumento de las
concentraciones plasmáticas de carbamazepina o del 10,11-epóxido de carbamazepina,
respectivamente). La posología de Tegretol debe adaptarse en consonancia o se deben vigilar
las concentraciones plasmáticas.
La administración simultánea de inductores de la CYP3A4 con carbamazepina puede
disminuir la concentración plasmática de carbamazepina y su efecto terapéutico, mientras que
la retirada de dichos inductores puede aumentar la concentración plasmática de
carbamazepina. Así pues, podría ser necesario ajustar la dosis de Tegretol.
La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos
hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de la
comedicación metabolizada esencialmente por la CYP3A4 mediante inducción de su
metabolismo (véase el apartado INTERACCIONES).
Se debe advertir a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas de que el uso
simultáneo de Tegretol con anticonceptivos hormonales puede menoscabar la eficacia de este
tipo de anticonceptivos (véanse los apartados EMBARAZO, LACTANCIA, MUJERES Y
VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR). Si se utiliza Tegretol, se recomienda
utilizar formas anticonceptivas alternativas de naturaleza no hormonal.
Conducción y uso de máquinas
La capacidad de reacción del paciente puede verse alterada tanto por la enfermedad que
provoca convulsiones como por las reacciones adversas (como mareos, adormecimiento,
ataxia, diplopía, trastornos de la acomodación ocular y vista borrosa) registradas con Tegretol,
sobre todo al principio del tratamiento o durante los ajustes de la dosis. Los pacientes han de
ser cautelosos cuando conduzcan automóviles o manejen máquinas.
Caídas
El tratamiento con Tegretol se ha asociado a ataxia, mareos, somnolencia, hipotensión, estado
confusional y sedación (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS), que pueden
provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades
o procesos o medicamentos que puedan exacerbar estos efectos, se deben realizar
evaluaciones completas del riesgo de caída de forma recurrente en caso de que estén
recibiendo un tratamiento con Tegretol a largo plazo.
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Excipientes especiales
La suspensión oral de Tegretol contiene parahidroxibenzoatos, que pueden provocar
reacciones alérgicas (posiblemente con retraso). También contiene sorbitol, por lo que no
debe administrarse a pacientes con trastornos genéticos inusuales de intolerancia a la fructosa.
REACCIONES ADVERSAS
Resumen del perfil toxicológico
Sobre todo al inicio del tratamiento con Tegretol o si la dosis inicial es muy elevada o cuando
se trata a pacientes de edad avanzada, se producen de forma muy frecuente o frecuente,
ciertos tipos de reacciones adversas, como las reacciones que afectan al sistema nervioso
central (mareos, cefalea, ataxia, adormecimiento, fatiga, diplopía), los trastornos
gastrointestinales (náuseas, vómitos) y las reacciones alérgicas en la piel.
Las reacciones adversas relacionadas con la dosis remiten por lo general en pocos días, ya sea
espontáneamente o bien tras una reducción transitoria de la dosis. La aparición de reacciones
adversas relacionadas con el sistema nervioso central puede ser una señal de que la dosis es
relativamente elevada o de una fluctuación considerable de las concentraciones plasmáticas.
En tales casos, conviene vigilar las concentraciones plasmáticas.
Resumen tabulado de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos o de comunicaciones espontáneas
Las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos (Tabla 1) se han ordenado con
arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano,
aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada
grupo de frecuencia, las reacciones se especifican por orden decreciente de gravedad.
También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente
convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10);
infrecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).
Tabla 1 Reacciones adversas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes
Frecuentes
Raras
Muy raras
Leucopenia
Trombocitopenia, eosinofilia
Leucocitosis, linfadenopatía
Agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritrocitaria
pura, anemia, anemia megaloblástica, reticulocitosis, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunitario
Raras Trastorno de hipersensibilidad multiorgánica retardada con fiebre, exantema, vasculitis, linfadenopatía, seudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia, anomalías en las pruebas de la función hepática y síndrome de conductillos biliares evanescentes (destrucción y desaparición de los conductillos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en combinaciones diversas.
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Pueden verse afectados otros órganos (p.ej., pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon)
Muy raras Reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia
Trastornos endocrinos
Frecuentes Edema, retención de líquido, aumento de peso, hiponatremia y osmolaridad plasmática reducida debido a un efecto análogo al de la vasopresina ADH, lo cual conduce, en raras ocasiones, a una intoxicación hídrica acompañada de letargia, vómitos, cefalea, estado confusional y anomalías neurológicas
Muy raras Galactorrea, ginecomastia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Raras Deficiencia de folato, falta de apetito
Muy raras Porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria variegata), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía)
Trastornos psiquiátricos
Raras Alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, agresividad, agitación, inquietud (desasosiego), estado confusional
Muy raras Activación de la psicosis
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Ataxia, mareos, somnolencia
Frecuentes Diplopía, cefalea
Infrecuentes Movimientos involuntarios anormales (p.ej., temblor, asterixis, distonía, tics), nistagmo
Raras Discinesia, trastornos del movimiento ocular, trastornos del habla (p.ej., disartria, habla arrastrada o pastosa), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesia, paresia
Muy raras Síndrome maligno por neurolépticos, meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia
Trastornos oculares
Frecuentes Trastornos de la acomodación ocular (p.ej., vista borrosa)
Muy raras Opacidades lenticulares, conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto
Muy raras Trastornos auditivos, p.ej., acúfenos, hiperacusia, hipoacusia, cambio de percepción del tono
Trastornos cardíacos
Raras Trastornos de la conducción cardíaca
Muy raras Arritmia, bloqueo auriculoventricular con síncope, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, agravamiento de una arteriopatía coronaria
Trastornos vasculares
Raras Hipertensión o hipotensión
Muy raras Colapso circulatorio, embolia (p.ej., embolia pulmonar), tromboflebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Muy raras Hipersensibilidad pulmonar caracterizada por, p.ej., fiebre, disnea, neumonitis o neumonía
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Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Vómitos, náuseas
Frecuentes Sequedad bucal; con los supositorios puede aparecer irritación rectal
Infrecuentes Diarrea, estreñimiento
Raras Dolor abdominal
Muy raras Pancreatitis, glositis, estomatitis
Trastornos hepatobiliares
Raras Hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de conductillos biliares evanescentes, ictericia
Muy raras Insuficiencia hepática, hepatopatía granulomatosa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes Urticaria que puede ser severa, dermatitis alérgica
Infrecuentes Dermatitis exfoliativa
Raras Lupus eritematoso sistémico, prurito
Muy raras Síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica, reacción de fotosensibilidad, eritema multiforme, eritema nudoso, anomalías de la pigmentación, púrpura, acné, hiperhidrosis, alopecia, hirsutismo
Trastornos osteomusculares, del tejido conectivo y óseos
Raras Debilidad muscular
Muy raras Trastornos del metabolismo óseo (disminución de la concentración plasmática de calcio y de la concentración sanguínea de 25-hidroxi- colecalciferol) que provocan osteomalacia u osteoporosis, artralgia, mialgia, espasmos musculares
Trastornos renales y urinarios
Muy raras Nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, disfunción renal (p. ej., albuminuria, hematuria, oliguria y elevación de la urea en sangre/azoemia), retención urinaria, polaquiuria
Sistema reproductor
Muy raras Disfunción eréctil o sexual, anomalías en la espermatogénesis (reducción del número de espermatozoides o de su motilidad)
Trastornos generales y en el lugar de la administración
Muy frecuentes Fatiga
Pruebas complementarias
Muy frecuentes Elevación de la γ-glutamiltransferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticas), generalmente sin importancia clínica
Frecuentes Elevación de la fosfatasa alcalina en sangre
Infrecuentes Elevación de las transaminasas
Muy raras Presión intraocular elevada, aumento del colesterol en sangre, aumento de las lipoproteínas de alta densidad, aumento de los triglicéridos en sangre. Anomalías en las pruebas de la función tiroidea: disminución de la L-tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, triyodotironina) y aumento de la hormona estimulante del tiroides (tirotropina) en sangre, usualmente sin manifestaciones clínicas, aumento de la prolactina en sangre
* También notificadas como raras en algunos países asiáticos. (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
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Reacciones adversas adicionales (de frecuencia desconocida) de comunicaciones espontáneas
Desde la comercialización de Tegretol se han notificado las reacciones adversas que se
indican a continuación a través de comunicaciones espontáneas de casos y de casos
publicados en la literatura médica. Como dichas reacciones las comunica de forma voluntaria
una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia,
de modo que esta se considera desconocida. Las reacciones adversas se enumeran según la
clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA y dentro de cada clase de órgano, aparato o
sistema, se presentan por orden de gravedad decreciente.
Tabla 2 Reacciones adversas (de frecuencia desconocida) de comunicaciones espontáneas y casos publicados
Infecciones e infestaciones
Reactivación de la infección por herpesvirus humanos 6
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Insuficiencia medular
Traumatismos, intoxicaciones y complicaciones quirúrgicas
Caídas (asociadas a ataxia, mareos, somnolencia, hipotensión, estado confusional y sedación, inducidos por el tratamiento con Tegretol) (Véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)
Trastornos del sistema nervioso
Sedación, deterioro de la memoria
Trastornos gastrointestinales
Colitis
Trastornos del sistema inmunitario
Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), queratosis liquenoide, onicomadesis
Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo
Fracturas
Pruebas complementarias
Disminución de la densidad ósea
INTERACCIONES
La forma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) es la principal enzima que cataliza la formación
del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina. La coadministración de inhibidores de
la CYP3A4 puede elevar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, lo que a su vez
puede producir reacciones adversas. La coadministración de inductores de la CYP3A4 puede
acelerar el metabolismo de la carbamazepina, lo que podría reducir la concentración sérica y
el efecto terapéutico de la carbamazepina. Asimismo, la retirada de un inductor de la CYP3A4
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puede ralentizar el metabolismo de la carbamazepina, lo cual aumenta las concentraciones
plasmáticas de esta última.
La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos
hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de la
comedicación metabolizada esencialmente por la CYP3A4, mediante inducción de su
metabolismo.
La enzima que cataliza la formación del derivado 10,11 transdiol a partir del 10,11-epóxido
de carbamazepina es la epóxido-hidrolasa de los microsomas humanos. La coadministración
de inhibidores de la epóxido-hidrolasa microsómica humana puede elevar las concentraciones
plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepina.
Contraindicación de uso debido a interacciones
El uso de Tegretol está contraindicado en combinación con inhibidores de la
monoaminoxidasa (IMAO); antes de administrar Tegretol, se debe suspender la
administración del IMAO dos semanas como mínimo, o más tiempo si la situación clínica lo
permite (véase el apartado CONTRAINDICACIONES).
Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina
Las concentraciones plasmáticas elevadas de carbamazepina pueden provocar
reacciones adversas (p. ej., mareo, adormecimiento, ataxia, diplopía); por consiguiente
es necesario ajustar la dosis de carbamazepina (Tegretol) o vigilar la concentración
plasmática de esta cuando se utilice con las siguientes sustancias:
Analgésicos, antinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: macrólidos (p. ej., eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina),
ciprofloxacino.
Antidepresivos: posiblemente la desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona,
paroxetina, trazodona y viloxazina.
Antiepilépticos: estiripentol, vigabatrina.
Antimicóticos: azoles (p. ej., itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Se pueden
recomendar anticonvulsivos alternativos a pacientes tratados con voriconazol o itraconazol.
Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Antisicóticos: olanzapina.
Antituberculosos: isoniazida.
Antivíricos: inhibidores de la proteasa para el tratamiento contra el VIH (p. ej., ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica (carbonato-deshidratasa): acetazolamida.
Fármacos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
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Fármacos gastrointestinales: posiblemente la cimetidina; omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Antiagregantes plaquetarios: ticlopidina.
Otras interacciones: jugo de pomelo, nicotinamida (solo en dosis elevadas).
Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina
Las concentraciones plasmáticas elevadas de 10,11-epóxido de carbamazepina pueden
provocar reacciones adversas (p. ej., mareo, adormecimiento, ataxia, diplopía), por
consiguiente es necesario ajustar la dosis de carbamazepina (Tegretol) o vigilar la
concentración plasmática de esta cuando se utilice con las siguientes sustancias:
Loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.
Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina
Puede ser necesario reajustar la dosis de Tegretol si se administra con las sustancias
siguientes:
Antiepilépticos: felbamato, mesuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína
(para evitar la intoxicación por fenitoína y las concentraciones subterapéuticas de
carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml
antes de añadir carbamazepina al tratamiento), fosfenitoína, primidona y posiblemente
también clonazepam, aunque los datos son parcialmente contradictorios en este último caso.
Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Antituberculosos: rifampicina.
Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina, aminofilina.
Fármacos dermatológicos: isotretinoína.
Otras interacciones: fitopreparados a base de hierba de san Juan (Hypericum perforatum).
Efecto de Tegretol sobre las concentraciones plasmáticas de la comedicación
La carbamazepina puede reducir la concentración plasmática o atenuar –o incluso
inhibir– la actividad de ciertos fármacos. Es posible que la posología de los siguientes
fármacos deba adaptarse a las necesidades clínicas:
Analgésicos, antinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol –el uso a largo plazo de
carbamazepina y paracetamol (acetaminófeno) puede asociarse a hepatotoxicidad–, fenazona
(antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (p. ej. warfarina, fenprocumon, dicumarol,
acenocumarol, rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán).
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Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona,
antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antieméticos: aprepitant.
Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina,
oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar la
intoxicación por fenitoína y las concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se
recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de añadir
carbamazepina al tratamiento. Ha habido notificaciones aisladas de un aumento de la
concentración plasmática de mefenitoína.
Antimicóticos: itraconazol, voriconazol. Se pueden recomendar anticonvulsivos alternativos a
pacientes tratados con voriconazol o itraconazol.
Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.
Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirólimus.
Antisicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona,
ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Antivíricos: inhibidores de la proteasa contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina.
Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (conviene pensar en métodos anticonceptivos
alternativos).
Fármacos cardiovasculares: Antagonistas del calcio (grupo de las dihidropiridinas), p.ej.,
felodipino, digoxina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticoesteroides: p. ej., prednisolona, dexametasona.
Fármacos contra la disfunción eréctil: tadalafil.
Inmunodepresores: ciclosporina, everólimus, tacrólimus, sirólimus.
Fármacos para el tratamiento de la tiroides: levotiroxina.
Otras interacciones farmacológicas: productos que contengan estrógenos o progesteronas.
Asociaciones que requieren una consideración especial
Se ha observado que el uso concomitante de carbamazepina y levetiracetam incrementa la
toxicidad inducida por la carbamazepina.
El uso conjunto de carbamazepina e isoniazida puede fomentar la hepatotoxicidad inducida
por la isoniazida.
El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por una parte, y de
carbamazepina y neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por otra, puede provocar un aumento
de reacciones adversas neurológicas (en el segundo caso incluso en presencia de
«concentraciones plasmáticas terapéuticas»).
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La medicación conjunta de Tegretol y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida)
puede dar lugar a hiponatremia sintomática.
La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los miorrelajantes no despolarizantes
(como el pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos y se debe observar
estrechamente al paciente por si se recupera del bloqueo neuromuscular antes de lo previsto.
La carbamazepina, como otros psicofármacos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Por
este motivo, se recomienda a los pacientes que se abstengan de tomar bebidas alcohólicas
durante el tratamiento.
El uso concomitante de la carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa
(rivaroxabán, dabigatrán, apixabán y edoxabán) puede reducir las concentraciones
plasmáticas de los anticoagulantes orales de acción directa, lo que conlleva el riesgo de
trombosis. Por lo tanto, cuando sea necesario el uso concomitante, se recomienda una
vigilancia estrecha de los signos y síntomas de trombosis.
Interferencia con pruebas serológicas
La carbamazepina puede dar lugar a concentraciones de perfenazina falsamente positivas en
el análisis por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) debido a interferencias.
La carbamazepina y el 10,11-epóxido de carbamazepina también pueden dar por resultado
una concentración de antidepresivo tricíclico falsamente positiva en el método de
fluoroinmunoanálisis de polarización (FPIA).
EMBARAZO, LACTANCIA, MUJERES Y VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR
Embarazo
Resumen de los riesgos
Los hijos de madres epilépticas son más propensos a padecer trastornos del desarrollo, incluso
malformaciones. Se han comunicado casos de trastornos del desarrollo y de malformaciones
asociados al uso de Tegretol (p.ej., casos de espina bífida y de otras anomalías congénitas,
como defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipoespadias y anomalías
que afectan a diversos sistemas orgánicos), si bien los estudios comparativos (controlados) de
la carbamazepina en monoterapia aún no han aportado pruebas concluyentes de tal
asociación. Los datos de un registro de embarazos norteamericano indican que el porcentaje
de malformaciones congénitas significativas –definidas como una «anomalía estructural de
importancia quirúrgica, médica o estética, diagnosticada en el transcurso de las 12 semanas de
vida»– fue del 3,0% (IC del 95%: 2,1–4,2%) entre las madres expuestas a una monoterapia
con carbamazepina durante el primer trimestre del embarazo y del 1,1% (IC del 95%: 0,35–
2,5%) entre las gestantes que no recibieron antiepilépticos (riesgo relativo: 2,7; IC del 95%:
1,1–7,0).
Consideraciones clínicas
Estos datos demuestran que:
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Es preciso tratar con especial cuidado a las gestantes epilépticas.
Si una mujer tratada con Tegretol se queda embarazada o tiene pensado quedarse
embarazada, o si durante la gestación surge la necesidad de iniciar un tratamiento con
Tegretol, se deben sopesar cuidadosamente los beneficios previstos frente a los
riesgos del fármaco, sobre todo en el primer trimestre del embarazo.
En las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas, siempre que sea posible,
Tegretol debe prescribirse en monoterapia, pues la incidencia de anomalías congénitas
en la descendencia de las madres tratadas con una combinación de antiepilépticos es
mayor que en las que reciben los respectivos fármacos por separado en monoterapia.
El riesgo de malformaciones tras la exposición a una politerapia con carbamazepina
puede variar según los fármacos específicos que se utilizan y puede ser mayor en las
combinaciones politerápicas que incluyen valproato.
Se recomienda administrar la dosis mínima eficaz y supervisar las concentraciones
plasmáticas. Cabe la posibilidad de mantener la concentración plasmática en el límite
inferior de la gama terapéutica de 4–12 µg/ml, mientras se mantenga el control de las
convulsiones. Ciertos datos indican que el riesgo de malformaciones con la
carbamazepina puede depender de la dosis, es decir que con una dosis <400 mg/d el
porcentaje de malformación puede ser menor que con dosis mayores de
carbamazepina.
Se debe asesorar a las pacientes acerca de la posibilidad de un mayor riesgo de
malformaciones y hay que darles la oportunidad de someterse a un cribado prenatal.
No debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, pues
el agravamiento de la enfermedad resulta perjudicial tanto para la madre como para el
feto.
Vigilancia y prevención
Se sabe que durante el embarazo puede haber deficiencia de ácido fólico. Los fármacos
antiepilépticos pueden agravar tal deficiencia, que a su vez puede contribuir a la mayor
incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de las mujeres epilépticas tratadas. Por
ello, se recomienda administrar suplementos de ácido fólico, antes y durante el embarazo.
En el neonato
A fin de evitar trastornos hemorrágicos en la descendencia, también se ha recomendado
administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de la gestación y al recién
nacido.
Se han registrado algunos casos de convulsiones o depresión respiratoria en el neonato
asociados al uso materno de Tegretol y otros anticonvulsivos concomitantes. Se conoce algún
que otro caso de vómito, diarrea o menor ingestión de alimento en el neonato asociados al uso
materno de Tegretol. Estas reacciones pueden constituir un síndrome de abstinencia neonatal.
Datos en animales
Datos acumulados de distintos estudios en ratones, ratas o conejos indican que la
carbamazepina no tiene poder teratógeno o que este es mínimo cuando se utiliza en las dosis
de interés para el ser humano. No obstante, los estudios en animales fueron insuficientes para
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descartar la posibilidad de que la carbamazepina sea teratógena. En un estudio de la función
reproductora en ratas, la ganancia de peso de las crías amamantadas se vio reducida cuando se
administraron dosis de 192 mg/kg/d a las progenitoras.
Lactancia
Resumen de los riesgos La carbamazepina pasa a la leche materna (entre el 25% y el 60% de las concentraciones
plasmáticas). Se han de ponderar los beneficios de la lactancia natural frente a la remota
posibilidad de que ocurran reacciones adversas en el lactante. Las madres que tomen Tegretol
pueden dar el pecho a sus hijos, a condición de que se vigile a estos por si ocurren reacciones
adversas (p.ej., una somnolencia desmesurada, reacciones cutáneas alérgicas). Ha habido
informes de hepatitis colestásica en neonatos expuestos a la carbamazepina durante el período
prenatal o durante la lactancia natural. Por lo tanto, los lactantes amamantados por madres
tratadas con carbamazepina deben ser objeto de una cuidadosa observación por si se
manifiestan efectos adversos de tipo hepatobiliares.
Mujeres y varones con capacidad de procrear
Anticonceptivos
Debido al riesgo de inducción enzimática, Tegretol puede menoscabar el efecto terapéutico de
los anticonceptivos orales que contienen estrógeno o progesterona. Es necesario advertir a las
mujeres con posibilidad de quedar embarazadas acerca de la necesidad de utilizar métodos
anticonceptivos alternativos cuando reciban tratamiento con Tegretol.
Esterilidad
Se han recibido muy escasos informes de un menoscabo de la fecundidad masculina y de
anomalías en la espermatogénesis.
SOBREDOSIS
Signos y síntomas
Los signos y síntomas de presentación de la sobredosis suelen implicar los sistemas nervioso
central, cardiovascular y respiratorio y las reacciones adversas que se mencionan en el
apartado REACCIONES ADVERSAS.
Sistema nervioso central
Depresión del sistema nervioso central; desorientación, nivel de conciencia disminuido,
somnolencia, agitación, alucinación, coma; visión borrosa, habla arrastrada (o pastosa),
disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia seguida de hiporreflexia;
convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonía, hipotermia, midriasis.
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Aparato respiratorio
Depresión respiratoria, edema pulmonar.
Aparato circulatorio
Taquicardia, hipotensión, a veces hipertensión, trastornos de la conducción con ampliación
del complejo QRS; síncope acompañado de paro cardíaco.
Aparato digestivo
Vómitos, vaciamiento gástrico retardado, reducción de la motilidad intestinal.
Aparato locomotor
Ha habido casos en los que se notificó rabdomiólisis asociada a toxicidad de la
carbamazepina.
Función renal
Retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquido, intoxicación hídrica debido a un
efecto de la carbamazepina análogo al de la hormona ADH.
Datos de laboratorio
Hiponatremia, posiblemente acidosis metabólica, posiblemente hiperglucemia, aumento de la
creatina-cinasa muscular.
Tratamiento
No existe un antídoto específico.
El tratamiento depende inicialmente de la situación clínica del paciente; hospitalización.
Determinación de la concentración plasmática para confirmar la intoxicación por
carbamazepina y precisar el grado de sobredosis.
Vaciamiento del estómago, lavado gástrico y administración de carbón activado. El retraso
del vaciamiento del estómago puede dar lugar a absorción tardía, lo cual produce una recaída
durante la recuperación de la intoxicación. Tratamiento complementario en una unidad de
cuidados intensivos con monitorización cardíaca y rectificación cuidadosa del desequilibrio
electrolítico.
Recomendaciones especiales
Se ha recomendado la hemoperfusión con filtro de carbón activado. La hemodiálisis es la
modalidad terapéutica eficaz en el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina.
Debido a la absorción retrasada, es necesario prever la posibilidad de recaída y agravamiento
de los síntomas en el curso de los dos o tres días que siguen a la sobredosis.
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FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Modo de acción
El modo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa de Tegretol, solo está dilucidado
en parte. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las
descargas neuronales repetitivas y reduce la propagación sináptica de los impulsos
excitadores. Es posible que su principal modo de acción sea la prevención de la descarga
repetitiva de los potenciales de acción que dependen del sodio en las neuronas despolarizadas,
mediante el bloqueo (dependiente del uso y del voltaje) de los canales de sodio.
Si bien la menor liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales
podrían explicar en gran parte los efectos antiepilépticos, el efecto depresor sobre el recambio
de dopamina y noradrenalina podría ser responsable de las propiedades antimaníacas de la
carbamazepina.
Farmacodinamia
Al igual que todo agente antiepiléptico, su espectro de acción incluye: convulsiones
epilépticas parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, y combinaciones de estos tipos de convulsiones.
En los estudios clínicos, se ha visto que la administración de Tegretol en monoterapia a
pacientes epilépticos —sobre todo a niños y adolescentes— ejerce un efecto psicotrópico, por
ejemplo, un efecto positivo en los síntomas de la ansiedad y la depresión y una disminución
de la irritabilidad y la agresividad. Con respecto al funcionamiento cognitivo y psicomotor, en
algunos estudios se han observado efectos ambiguos o negativos, que dependían, asimismo,
de la dosis administrada. En otros estudios se observó un efecto beneficioso en la atención y
el funcionamiento cognitivo o la memoria.
Como neurótropo, Tegretol es clínicamente eficaz en diversos trastornos neurológicos, por
ejemplo, evita las crisis paroxísticas de dolor en las neuralgias idiopática y secundaria del
trigémino; además, sirve para aliviar el dolor neurógeno en diversas afecciones, a saber: tabes
dorsal, parestesias postraumáticas y neuralgia posherpética; en el síndrome de abstinencia
alcohólica aumenta el umbral convulsivo disminuido y mejora los síntomas de la abstinencia
(como la hiperexcitabilidad, el temblor, la marcha deficiente); en la diabetes insípida central,
Tegretol reduce el volumen de orina y calma la sensación de sed.
Como psicotrópico, Tegretol ha demostrado ser clínicamente eficaz contra los trastornos
afectivos, es decir, como tratamiento de la manía aguda y tratamiento de mantenimiento de
los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), cuando se administra en monoterapia
o combinado con neurolépticos, antidepresivos o litio, en los trastornos esquizoafectivos
agitados y en la manía agitada, en combinación con otros neurolépticos, así como en los
episodios de ciclación rápida.
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Farmacocinética
Absorción
La carbamazepina procedente de los comprimidos se absorbe casi por completo, aunque con
relativa lentitud. Tras dosis orales únicas, los comprimidos tradicionales y los masticables
producen las máximas concentraciones plasmáticas de la sustancia inalterada en 12 y 6 horas,
respectivamente. Con la suspensión oral, las concentraciones plasmáticas máximas medias se
alcanzan en 2 horas y con los supositorios, en una media de 12 horas. No hay diferencias
clínicamente importantes entre las formas farmacéuticas orales en lo que respecta a la
cantidad de sustancia activa absorbida. Tras una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina
(en comprimidos), la concentración máxima media de la carbamazepina inalterada en el
plasma es, aproximadamente, 4,5 µg/ml.
Cuando se administran comprimidos CR, una o varias veces, estos producen concentraciones
máximas de sustancia activa en el plasma un 25% menores que los comprimidos
tradicionales; los máximos se alcanzan en 24 horas. Los comprimidos CR dan lugar a una
reducción estadísticamente significativa del índice de fluctuación, pero no a una Cmín
significativamente reducida en el estado de equilibrio. La fluctuación de las concentraciones
plasmáticas con el régimen de administración de dos veces al día es baja. La
biodisponibilidad de los comprimidos CR de Tegretol es aproximadamente un 15% menor
que la de otras formas farmacéuticas orales.
Cuando se administran supositorios, la cantidad de carbamazepina absorbida es un 25%
menor que en el caso de los comprimidos. En el estado de equilibrio no se ha observado
cambio alguno del índice de fluctuación, pero sí una ligera disminución de las Cmáx y Cmín en
comparación con los comprimidos. Con dosis de hasta 300 mg de carbamazepina, cerca del
75% de la cantidad total absorbida alcanza la circulación sanguínea general durante las 6
horas posteriores a la aplicación. Este resultado ha llevado a recomendar que se limite la dosis
diaria máxima a 250 mg cuatro veces al día.
Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina alcanzan el estado de equilibrio al cabo de
1 o 2 semanas, aproximadamente, plazo que depende individualmente de la autoinducción por
parte de la carbamazepina y la heteroinducción por parte de otros fármacos inductores de
enzimas, así como del estado anterior al tratamiento, la posología y la duración del
tratamiento.
Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina en el estado de equilibrio —consideradas
la «gama terapéutica»— fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los
pacientes se han observado valores de entre 4 y 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Concentraciones de
10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): en torno al 30% de
las concentraciones de carbamazepina.
El consumo de alimentos no afecta de forma significativa la velocidad ni el grado de
absorción, con independencia de la forma farmacéutica de Tegretol.
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Distribución
Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de
distribución varía entre 0,8 y 1,9 l/kg.
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.
Aproximadamente del 70% al 80% de la carbamazepina se une a proteínas plasmáticas. La
concentración de sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de
la fracción suelta (no unida a proteínas) en el plasma (del 20% al 30%). Las concentraciones
en la leche materna equivalen a entre el 25% y el 60% de las concentraciones plasmáticas
respectivas.
Biotransformación y metabolismo
La carbamazepina se metaboliza en el hígado, donde la vía epoxídica de biotransformación es
la más importante, produciendo el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como
metabolitos principales. La CYP3A4 es la isoforma mayormente responsable de la formación
del 10,11-epóxido de carbamazepina farmacológicamente activo a partir de la carbamazepina.
La enzima que cataliza la formación del derivado 10,11 transdiol a partir del 10,11-epóxido
de carbamazepina es la epóxido-hidrolasa de los microsomas humanos. Un metabolito
secundario, relacionado con esta vía, es el 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridán. Tras una
sola administración oral de carbamazepina, cerca del 30% aparece en la orina en forma de
productos finales de la vía epoxídica. Otras vías importantes de biotransformación de la
carbamazepina originan distintos compuestos monohidroxilados, así como el N-glucurónido
de carbamazepina producido por la enzima UGT2B7.
Eliminación
La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de unas 36 horas en
promedio tras una dosis oral única y solo de entre 16 y 24 horas tras la administración
repetida (por autoinducción del sistema de monoxigenasas hepáticas), según la duración de la
medicación. En los pacientes que reciben tratamiento simultáneo con otras sustancias
inductoras de enzimas hepáticas (p.ej., fenitoína, fenobarbital), la vida media puede llegar a
ser, en promedio, de unas 9 o 10 horas.
La vida media de eliminación promedio del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de unas
6 horas tras una sola dosis oral del propio epóxido.
Tras la administración de una sola dosis oral de 400 mg de carbamazepina, el 72% se excreta
por la orina y el 28% en las heces. En la orina, cerca del 2% de la dosis se excreta como
fármaco inalterado y aproximadamente el 1% en forma del metabolito farmacológicamente
activo, el 10,11-epóxido.
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Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
Debido a la elevada eliminación de la carbamazepina, los niños podrían necesitar dosis de
carbamazepina (en mg/kg) mayores que las de los adultos.
Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)
No hay indicios de que la farmacocinética de la carbamazepina esté alterada en los pacientes
de edad avanzada en comparación con los adultos jóvenes.
Pacientes con disfunción hepática o renal
No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en los pacientes con
disfunción hepática o renal.
ESTUDIOS CLÍNICOS
No se han realizado estudios clínicos recientes con Tegretol.
DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA
Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad con dosis únicas y
repetidas, genotoxicidad y poder cancerígeno no revelaron ningún riesgo especial para el ser
humano. No obstante, los estudios en animales fueron insuficientes para descartar la
posibilidad de que la carbamazepina sea teratógena.
Toxicidad local rectal
La tolerabilidad local de los supositorios de carbamazepina administrados por vía rectal a
conejos una vez al día durante 2 semanas no difirió de la observada en los animales testigos
que recibieron el vehículo solo.
Carcinogenia
En ratas tratadas con carbamazepina durante 2 años se observó una mayor incidencia de
tumores hepatocelulares en las hembras y de tumores testiculares benignos en los machos. No
obstante, no hay indicios de que estas observaciones revistan algún interés a efectos del uso
terapéutico de la carbamazepina en seres humanos.
Genotoxicidad
La carbamazepina no fue genotóxica en diversos estudios convencionales de mutagenia en
bacterias y mamíferos.
Toxicidad para la función reproductora
Con respecto a la toxicidad para la función reproductora, véase el apartado EMBARAZO,
LACTANCIA, MUJERES Y VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR.
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INCOMPATIBILIDADES
No se conoce ninguna.
CONSERVACIÓN
Véase la caja plegable.
Tegretol no debe usarse a partir de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.
INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Nota: Tegretol debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.
Fabricante:
Véase la caja plegable.
Prospecto internacional
Información publicada en: julio de 2017
= marca registrada
Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza
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3) *Ref. 299 has been superseded by Ref. 300
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Newly added references - BPI amendment 08-Sep-2011
308 Tegretol. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – DRESS, AGEP and Interactions: tacrolimus, cyclophosphamide, lapatinib and aripiprazole. Novartis. 11-Aug-2011
309 Tegretol. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Carbamazepine induced severe cutaneous adverse drug reaction in relation with HLA-A*3101. Novartis. 11-Aug-2011
310 Tegretol. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) Product Information – Clinical Pharmacology and Interactions. Novartis. 11-Aug-2011
Newly added references - CDS update 21-Mar-2013
311 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Indication and dosage and administration. Novartis. 26-Feb-2013
312 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Safety topics (Warnings and precautions, adverse drug reactions, women of child bearing potential, pregnancy, breast-feeding, overdose). Novartis. 26-Feb-2013
Novartis CDS v2.1
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Tegretol 11-Jul-2017
313
2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Clinical pharmacology and interactions. Novartis. 26-Feb-2013
314 2.4 Nonclinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Non-clinical safety data. Novartis. 26-Feb-2013.
Newly added references - CDS update and Amendment (bundling) 30-Jun-2017
315 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Safety sections- Adverse drug reactions, Warning and precautions and Interactions (Fall, cross-hypersensitivity to aromatic antiepileptic drugs, drug-drug interaction with eslicarbazepine). Novartis. 30-May-2017
316 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Safety sections Interaction (DDI with direct acting oral anti-coagulants). Novartis. 08-Jun-2017
CDS history table
Vers ion
Effective date
GLC/PSB approval
date
SLC Tracking No.
Section keyword Refs. Author(s) GLM/GPRD/G PRM
1.0 21-Mar-
2013
26-Feb-
2013
2013-
PSB/GLC-
0609-s
Changes made to following
sections:
Dosage and administration
Warnings and precautions
Adverse drug reactions
Women of child-bearing
potential, pregnancy,
breast-feeding and fertility
Interactions
Overdosage
Non-clinical safety data
311
312
313
314
Eric
Randolph
2.0
11-Jul-
2017
(Bundle
d both
changes)
30-May-
2017 2017-
PSB/GLC-
0883-s
(to facilitate
the CDS
dispatch,
tracking
number
assigned
2017-
PSB/GLC-
0888-s for
Section 6 Warnings and
precautions
Hypersensitivity
Cross-hypersensitivity with
other aromatic antiepileptics
(primidone and phenobarbital)
Addition of warning for
“Fall”
Section 7 Adverse drug
reactions
315 Raghuram
Akinapelli
Novartis CDS v2.1
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Vers ion
Effective date
GLC/PSB approval
date
SLC Tracking No.
Section keyword Refs. Author(s) GLM/GPRD/G PRM
DDIs with
oral- anticoagulant
s was pruned)
Addition of new PT Fall
Section 8 Interactions
Addition of DDI with
eslicarbazepine to existing
AEDs
2.1 08-Jun-
2017
Section Interactions
Addition of DDIs with new
oral anti-coagulants
(rivaroxaban, dabigatran,
apixaban, edoxaban)
316 Raghuram
Akinapelli