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NET gastro-intestinale Bressanone, 22.03.2013
Diagnosi e diagnosi differenziale del NET gastro-intestinale
Il parere dell’Endocrinologo
Dr. Claudio Crivellaro
Endocrinologia - Dipartimento di Medicina Interna
Dir. Prof. C. Wiedermann
Ospedale Centrale di Bolzano
NET gastro-intestinale Bressanone, 22.03.2013
GI-NETS e p-NETS
NET gastro-intestinale Bressanone, 22.03.2013
PUNTO DI VISTA ENDOCRINOLOGICO
• 20-30% funzionanti (F)
•Sindromi endocrine
• 70-80% non funzionanti (NF)
•Effetto bulk, metastasi
Location of Primary in NET
Digestive System 58%
• Rectum 17.2 %
• Jejunum/Ileum 13.4%
• Pancreas 6.4%
• Stomach 6%
• Colon 4%
• Duodenum 3.8%
• Cecum 3.2%
• Appendix 3%
• Liver .8 %
4 Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072.
In the remaining
15% the primary
tumour site was
unknown
Lung 27%
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Prognosis in NET
Prognosis varies widely and depends on1-6
1.Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063-3072. 2. Hill JS et al. Cancer 2009;115:741-751. 3. Halfdanarson TR et al. Ann Oncol 2008;19:1727-1733. 4. Franko J et al. J Gastrointest Surg 2010;14:541-548. 5. Roland CL et al. J Surg Oncol 2012;105:595-600. 6. Gaur P et al. Ann Surg 2010;251:1117-1121.
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Prognosis in pNET:
Effect of Functional Status
OS, overall survival; pNET, pancreatic neuroendocrine tumors.
Halfdanarson TR et al. Ann Oncol 2008;19:1727-1733. Adapted with permission of Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology.
Median OS, months
Nonfunctional 26
Functional 54
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 0 5 10 15 20 25 30
Su
rviv
al, %
Survival, years
P < 0.001
NET gastro-intestinale Bressanone, 22.03.2013
Diagnostic Difficulties in NET
1. Vinik A. Dig Dis Sci 1989;34:14-27. 2. Toth-Fejel S et al. Am J Surg 2004;187:575-579. 3. Massironi S et al. World J Gastroenterol
2008;14:5377-5384. 4. Modlin J Natl Can Inst 2008;100:1282-1289. 5. Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063-3072 6. Klimstra DS et
al. Pancreas 2010;39:707-712. 7. Oberg K et al. Annal Oncol 2010;21(suppl):vii72-80. 8. Oberg K, Castellano D. Cancer Metast Rev
2011;30(suppl):3-7. 9. Strosberg JR et al. J Clin Oncol 2011;29:3044-3049. 10. Kloppel G et al. Neuroendocrinology 2009;90:162-166.
11. Bosman FT et al., editors. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed. Lyon: International Agency for Research
on Cancer (IARC); 2010.
Lack of
specific
symptoms
Misdiagnoses
Diagnoses
frequently
delayed
Time to
diagnosis
up to 10
years1-4
NET often
advanced
≥40% of
patients
have
metastatic
disease at
diagnosis5
Patient
outcomes
impacted
Two-thirds
of patients
die within
5 years of
receiving a
diagnosis5
Compounding diagnostic difficulties
• Lack of a globally accepted NET classification system6-10
• Significantly altered traditional nomenclature/grouping of NET9
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Natural History of
Neuroendocrine Tumours
8 Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Time, years
Primary tumour growth
Metastases
Flushing
Diarrhea
Death
Vague abdominal symptoms
Estimated time to diagnosis: 5 to 7 years
*
*
*Symptoms of carcinoid syndrome
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Nonspecific Symptoms in NET Constellation of symptoms can make differential
diagnosis challenging
NET, neuroendocrine tumors.
1. Vinik A et al. Dig Dis Sci 1989;34:14S-27S. 2. Toth-Fejel S et al. Am J Surg 2004;187:575-579. 3. Massironi S et al. World J Gastroenterol
2008;14:5377-5384. 4. Jensen RT et al. In: DeVita VT et al. eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 2005:1559-1574. 5. Modlin et al.
2010 MJA 2010;1989:46-52.
Functional bowel disease
Edema
Irritable bowel
syndrome
Alcoholism
Peptic ulcer Anxiety Asthma
NET
Neurosis
Food allergy
Menopause
Thyrotoxicosis
Sweating
Flushing
Diarrhea
Abdominal pain
Bronchoconstriction
GI bleeding
Cardiac disease
Telangiectasia
Arthritis
Cyanosis
Dermatitis
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Select Biomarkers in NET
Vinik AI et al. Pancreas 2010;39:713-734.
Primary Site Markers Specificity
All
CgA and CgB High
NSE Intermediate
hcG subunits α/β Intermediate
Stomach Histamine, gastrin High
Ghrelin Low
Pancreas
Gastrin, insulin, pro-insulin, glucagon, somatostatin, VIP High
Pancreatic polypeptide, C-peptide, neurotensin, PTH-rP, calcitonin
Intermediate
Duodenum Gastrin, somatostatin High
Ileum
Serotonin (urinary 5-HIAA) High
Neurokinin Neuropeptide K Substance P
Intermediate Intermediate Intermediate
Colorectum
Prostate-specific acid phosphatase High
PYY or NPY; GLP-1 and GLP-2 Intermediate
Somatostatin Low
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Cromogranina A - CgA
Glicoproteina secreta da cellule neuronali e neuroendocrine, parte di famiglia di GP (A,B,C)
•Marcatore di NETs molto utile e sensibile
• interferenza da parte di farmaci: PPI
• valori falsamente elevati in:
•gravidanza,
•ipertensione essenziale,
•insufficienza cardiaca,
•insufficienza renale,
•insufficienza epatica,
•insufficienza respiratoria,
•flogosi cronica (gastrite, artrite reumatoide)
Diagnosing NET: Laboratory Tests1
Marker Role Use Sensitivity
CgA, synaptophysin, NSE
Histopathologic identification and classification
Identification of neuroendocrine neoplasia
High
5-HIAA Metabolite of serotonin
Assessment of carcinoid syndrome
Poor to intermediate
(tumor dependent)
Ki-67 antigen Proliferation index
Assessment of rate of cell proliferation
High
TGF-α, TGF-β, VEGF, and EGF protein families
Growth factors and regulators of proliferation
Assessment of regulatory mechanisms and potential targets of novel therapeutic agents
Intermediate
Somatostatin (subtypes 1-5) and serotonin receptors
Hormone receptors
Assessment of receptor-specific treatment for somatostatin
Somatostatin receptors: high
Serotonin receptors: intermediate
1. Turaga KK et al. CA Cancer J Clin 2011;61:113-132.
CgA, chromogranin A; EGF, epidermal growth factor; 5-HIAA, 5-hydroxyindoleactic acid; NSE, neuron-specific enolase; TGF, transforming growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor.
NET gastro-intestinale Bressanone, 22.03.2013
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Caratteristiche cliniche dei principali tumori endocrini del tratto GEP
Sindrome da carcinoide
Le localizzazioni più frequenti dei carcinoidi sono nell’apparato respiratorio (28%) e nel tratto gastrointestinale (64%).
Metastatici nel 30-75% dei casi (secondo sede) Tumori foregut: localizzati tra la cavità orale e la
parte media del duodeno, • presentazione della s. da carcinoide è spesso atipica • occasionalmente associata a MEN 1
Tumori midgut: localizzati tra la parte media del duodeno e la parte media del colon trasverso
Tumori hindgut: localizzati tra la parte media del colon trasverso e l’ano; raramente danno origine alla sindrome da carcinoide.
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Sindrome da carcinoide
CLINICA (Solitamente in presenza dimetastasi epatiche) flushing, diarrea e lesioni fibrotiche cardiache.
Il flushing, nella forma tipica è solitamente rosso, transitorio, inizia al volto
e si diffonde al collo, al torace nella forma atipica è solitamente purpureo, di durata prolungata e
generalizzato. Gli episodi di flushing possono verificarsi più volte nell’arco della giornata,
spontaneamente o in seguito a sforzi, emozioni, pasti, assunzione di alcol o palpazione del tumore.
Non rara è la presenza di diarrea secretoria, spesso acquosa ed esplosiva. Le lesioni cardiache interessano soprattutto le valvole ed il cuore destro.
Le lesioni cutanee (dermatite bilaterale simmetrica da lesioni da
fotosensibilità) sono simile a quelle della pellagra e derivanti dalla mancanza del triptofano.
Infine possono verificarsi episodi di broncocostrizione (> NET toracici), malnutrizione, miopatie, atrite.
In condizioni di particolare stress si può manifestare una crisi da carcinoide (grave flushing, tachicardia, ipotensione, ipertermia) potenzialmente letale.
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Sindrome da carcinoide
DIAGNOSI: Valori elevati di serotonina plasmatica (>30-200 ng/ml) e di
acido 5-alfa-idrossiindoloacetico nelle urine (>15 mg/die) valori elevati di cromogranina A che correlano con le dimensioni
del tumore.
Per entrambe: Attenzione a interferenze alimentari o farmacologiche !!!! Nei casi dubbi può essere utile il test alla pentagastrina (che
tuttavia può essere pericoloso negli asmatici e nei cardiopatici).
esami endoscopici Octreoscan PET che utilizzi il 11-*C-5-HTP o 68-*Ga-DOTATOC/NOC
L’ecocardogramma permette di valutare la presenza di eventuali
lesioni cardiache.
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Caratteristiche cliniche dei principali tumori endocrini del tratto GEP
Insulinoma Origina dalle beta-cellule pancreatiche e secerne insulina Prevalente negli adulti 30-60 aa.,(M>F), insorgenza nei giovani deve
far pensare a una Neoplasia Endocrina Multipla (MEN-1) 80% benigno, singolo; 10% multiplo, 10% maligno (metastasi)
CLINICA: Ipoglicemia Inizialmente quadro sfumato e fuorviante Sintomi neuroglicopenici (80-100%)
• Difficoltà di concentrazione, deficit memoria a breve, cefalea, cambiamenti di comportamento, visione doppia/offuscata, disturbi nella visione dei colori (rosso e verde), sonnolenza, vertigini, convulsioni, coma
Sintomi adrenergici (80-100%) • Ansia, tremori, iritabilità, Ipersudorazione, cardiopalmo, pallore, fame,
rabbia, ipoestesia labbra e dita
Ipoglicemia a digiuno, peggiorata da esercizio fisico, obesità Triade di Whipple:
• a) sintomi ipoglicemici a digiuno • b) glicemia < 45mg/dl • c) regressione con ingestione di zucchero
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Insulinoma: diagnosi
Livelli di Insulina e C-peptide iinappropriatamente elevati rispetto alla glicemia
Normali livelli di ormoni controinsulari (ACTH-cortisolo)
Dosaggio C-peptide necessario per DD con somministrazione esogena di Insulina (cave SU!)
Ratio Insulina (mcU/ml)/glicemia(mg/dl) > 0.4
Nei casi sfumati: Test al digiuno prolungato (48-72h) con prelievi seriati di glicemia, insulina, C-peptide
Indagini per escludere MEN-1 (assetto fosfo-calcico, funzione e morfologia ipofisi)
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Gastrinoma -ZES
Tumore originato da cellule che secernono Gastrina
Sede: • duodenale 75%,
• pancreatica 24%
• raramente stomaco, tenue, linfonodi
Piccolo (70%),
Frequente multifocalità
Metastasi: 60% linfonodi, fegato
Solitamente evoluzione lenta
30% associato a MEN-1
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!! Difficile imaging di diagnosi!!
ZES - Clinica
Malattia peptica (84-92%)
• Ulcere duodenali recidivanti/resistenti ai PPI
Diarrea
• prima-durante-post
• 25% permanente
• 75% intermittente
• Da 2-3 sino a 10 scariche/die
• Feci acquose, chiare, untuose (steatorrea)
• Associata a ipercloridria e ipergastrinemia (DD con VIPoma)
G.E.R.D.
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Gastrinoma-ZES Diagnosi
Ulcere multiple duodenali, digiunali, pertrofia pliche gastriche
Ipergastrinemia in assenza di PPI (stop almeno 1 settimana prima) o H2-agonisti (stop 2gg prima)
BAO>15mEq/h
Gastrina > 1000pg/ml con pH gastrico < 2
Casi dubbi: • test di stimolo con Secretina: Gastrina
>200pg/ml dopo Secretina (2U/Kg)
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Gastrinoma-ZES Diagnosi
Ecografia
Ecoendo + bio
RMN / TC
Octreoscan
PET/TC 68-Ga- DOTATOC/NOC
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VIPoma – S.Verner-Morrison
WDHA
NET da cellule secernenti VIP (Vaso Intestinal Polyeptide)
Origine quasi sempre pancreatica (90%), spesso grossa npl della coda
raramente: ganglioneuromi, neuroblastomi, feocromocitomi VIP-secernenti
M:F= 3:1
Età tra 17 e 72aa
70% metastasi
Raramente associato a MEN
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VIPoma – S.Verner-Morrison
Clinica
W.D.H.A.: watery diarrhea, hypokaliemia, achlorhydria
• Diarrea coleriforme, costante diurna/notturna (50%), intermittente (50%)
• acquosa, 20-30 scariche/die (sino a 3 Lt/die)
Notevole perdita di H2O ed elettroliti
• Disidratazione
• Acidosi metabolica (K < 3mEq/l)
• Calo ponderale
• Ipotensione, astenia, disturbi psichici
• IRA, scompenso cardiaco
Flushing cutanei, ipercalcemia
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VIPoma – S.Verner-Morrison
Diagnosi
DD di altre diarree (infettive, infiammatorie, lassativi, farmaci…)
Carcinoma Midollare Tiroide - MTC (Calcitonina)
S. da Carcinoide (5-HIIA)
Gastrinoma (ma ipocloridria, normogastrinemia)
VIP sierico > 150pg/ml, CgA elevata
Diarrea acquosa refrattaria + ipopotassiemia in assenza di altre cause: VIPoma
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VIPoma – S.Verner-Morrison
Diagnosi di sede
Ecografia
Ecoendo + bio
RMN / TC
Octreoscan
PET/TC 68-Ga- DOTATOC/NOC
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Glucagonoma
NET da secrezione patlogica di glucagone da parte delle cellule alfa-insulari del pancreas
• F 55%, M 45%
• Età media 65aa. (19-84)
• Spesso npl unica, di grosse dimensioni,
• Coda > Testa > Corpo pancreas
• Maligno, metastasi (70%) linfonodi, fegato (già alla dgn)
• Crescita lenta
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Glucagonoma
Clinica
Eritema necrolitico migrante (90%)
Cheilite angolare, glossite, stomatite
Diabete mellito
Complicanze trombotiche (TVP)
Ipo-aminoacidemia (gluconeogenesi Glu-indotta)
Calo ponderale (>90%) anche in assenza di metastasi
Coliche addominali, dispepsia
Anemia normocromica normocitica
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Glucagonoma
Diagnosi
Glucagone plasmatico elevato (>500-1000ng/l)
DD con altre cause di iperglucagonemia:
• Insufficienza renale
• Ipercorticismo
• Pancreatite acuta
• Chetoacidosi diabetica
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Glucagonoma
Diagnosi di sede
Ecografia
Ecoendo + bio
RMN / TC
Octreoscan
PET/TC 68-Ga- DOTATOC/NOC
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Somatostatinoma
NET a secrezione di Somatostatina
F > M
Età media alla dgn: 53aa (26-84)
Talora notevoli dimensioni
Localizzazione
• 57% duodeno, 2-3 cm Ø
• 43% pancreas, 5-6 cm Ø
Frequentemente metastatico (85%)
Rarissimo nella MEN-1
Può essere associato a NF-1
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Somatostatinoma - Clinica
Spesso torpida (anemia, astenia, calo ponderale, ipocloridria)
Diabete, colelitiasi, diarrea e/o steatorrea
Sintomi da ostruzione vie biliari (f. duodenale)
• Ittero colestatico
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Somatostatinoma - Diagnosi
Sosaggio Somatostatina (> 100ng/l)
Conferma tramite tecniche di imaging + biopsia:
• Eco/ecoendo, TC, RM
Octreoscan, *68-Ga-PET DOTATOC/NOC
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Caratteristiche cliniche dei principali tumori endocrini del tratto GEP
GHRH-oma, CRH/ACTH-oma
• Forme molto rare e altamente metastatiche alla diagnosi (90%)
• Sindromi analoghe alle corrispettive forme ipofisarie (S. di Cushing, s.Acromegalia)
• Maggiore aggressività (S.Cushing molto aggressiva con impatto neg. sulla pgn.)
• Negatività delle indagini morfologiche ipofisarie classiche (RMN, TC, Sampling Seni Petrosi)
• Positività (incostante) a:
Octreoscan
*68Ga-PET/TC DOTATOC (-NOC)
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…alcuni quadri particolari
Carcinoide gastrico (ca. 5% di tutti i carcinoidi)
• Tipo I (ECL-oma) ipergastrinemico,
associato a GAA,
Solitamente benigno (recidivante)
• Tipo II Ipergastrinemico,
associato a ZES,
Malignità intermedia
• Tipo III Normogastrinemico
Non associato a ZES
Malignità elevata
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…alcuni quadri particolari
carcinoidi appendicolari • piccole dimensioni, • per lo più benigni • riscontrati casualmente in corso di appendicectomia • frequenza di 3-9/1.000 appendicectomie
carcinoidi del colon • (8.6% di utti i carcinoidi) • spesso voluminosi • cattiva prognosi
carcinoidi rettali • 1:1.000-2.500 endoscopie • piccoli • non funzionanti • raramente metastatici
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Care at Multidisciplinary Centers
Can Improve Patient Outcomes
Retrospective study of Australian patients with metastatic NET (n = 49)
Median survival for patients managed at the medical oncology unit was longer (112 months) than elsewhere (53 months)
Treatment differed between the medical oncology unit as compared to other sites
Townsend A, et al. J Clin Gastroenterol 2009.
Specialty
Multidisciplinary
Center
Community Care
120
100
80
60
40
20
0 Med
ian
Surv
ival (m
on
ths)
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Treatment
Navigator
Gastro-
enterologist Endoscopist
Benefits
Manager Endocrinologist
Pharmacist Cyto-
pathologist
Nurse
Practitioner
Anesthesi-
ologist
Obstetrician/
Gynecologist
Psychologist
Primary Care
Physician
Internal
Medicine
Pulmonary
Specialist
Pathologist
Cardiologist Surgeon
Oncologist
Interventional
Radiologists
Treatment
Navigator
Cardiologist Endoscopist
Benefits
Manager Ocologist
Pharmacist Cyto-
pathologist
Nurse
Practitioner
Anesthesi-
ologist
Obstetrician/
Gynecologist
Psychologist
Primary Care
Physician
Internal
Medicine
Pulmonary
Specialist
Interventional
Radiologist
Pathologist Surgeon
Endocrinologist
Gastroenterologist
The Multidisciplinary Team:
Disease Stage
Metz DC et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012;19:306-313. Adapted with permission from Lippincott Williams & Wilkins.
Early-Stage
NET Patient
With Carcinoid
Syndrome
Late-Stage
NET Patient
With Carcinoid
Syndrome
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