Pediatric Thrombosis and Bleeding- case studies · A2 1 22 A1 2 3 2 6 A3 1 22 2 3 2 6 A3 A2 A1...

transcript

מחלות דמם

מודי משגב

המרכז הארצי להמופיליה

והמכון לקרישת הדם

תל השומר, שיבא

Blood coagulation – Fast, Strong and Precise

Primary Hemostasis - Vascular endothelium & Platelets

Adhesion

Aggregation

Secondary Hemostasis - Coagulation system

Fibrin clot

Normal fibrin networkFibrin clot

♦ Type - Petechiae / Purpura / Ecchymosis

♦ Site - Predominantly skin, nose, GI / urinary tract

♦ Trigger - Immediate onset of bleeding usually after trauma

Platelets quantity or quality defects

Petechiae

Pinpoint bruise less than 4 mm in diameter

Do not blanch with pressure (angiomas)

Not palpable (Vasculitis)

Petechiae

Purpura

0.4 - 1 cm, generally round in shape usually (purple)

‘Wet’ Purpura – Buccal mucosa, Gingiva, palate

Sub-cutaneous bleeding

Ecchymosis

Blood in a thin layer under the skin, over 1 cm in diameter

("black and blue“)

Gums bleeding

Epistaxis

Menstrual Bleeding

♦ Type - Soft tissue hematomas, “Deep” Bleeding

♦ Site - Joints, muscles, intra-abdominal , ICH

♦ Trigger – Spontaneous or trauma related may be delayed

Secondary hemostasis

Joint Bleed

• Abnormal bleeding symptoms ?

• Bleeding type ?

• Congenital (or acquired) ?

• Disease ?

• Drug (OTC supplements) ?

• Bleeding type ?

A negative family history does not rule out a hereditary BD

• New mutations

• Patients may be unaware of relatives with bleeding disorders

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

osler-weber-rendu disease Ehler danlos

arteriovenous malformation avm

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

Garlic, Ginger, Ginkgo, Ginseng

Green tea, kava, saw palmetto

St John’s wort, Valerian

Omega-3 fatty acids

SSRI’s

Medicines (Basel) 2015

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

Curcumin

Biochem Pharmacol 1999

Inhibitory effect of curcumin, a food spice from turmeric, on platelet-

activating factor- and arachidonic acid-mediated platelet aggregation

through inhibition of thromboxane formation and Ca2+ signaling.

Coagulation

PT, aPTT

Fibrinogen (Quantity)

Thrombin Time (Quality)

Hb / Hct

Platelets

Routine Tests

Special tests

Coagulation factors

Platelets (Quality)

ADP Collagen Epinephrin Ristocetin

Platelet aggregation

changeAggregation

detectorPlatelet Rich Plasma

Vascular

lesion

Effect of Hct on platelet deposition on damaged arterial segments

Hct = 40%, PLTs = 200,000/mcL

Hct = 20%, PLTs = 200,000/mcL

Hct = 20%, PLTs = 50,000/mcL

Transfusion 1994; 34:542-9

PTT – 80s

• Bleeding type ?

• Congenital or acquired ?

• Disease causing bleeding ?

• Drug cause of bleeding ?

TT – 14s

ח שנים8-בן שנה ו

2 לברך ולמרפק תוך חודש ימים ללא חבלה–דימומים

על הזרוע והירך" סימן כחול"פעמיים

מדממים מאד"סבא של הילד ודוד של אמא -משפחה."

PT – 12s

PTT – 80s

ממוצא אשכנזי72בן

דםבילדות כריתת שקדים ניתוח חוזר עקב דימום קיבל עירוי

דימום לאחר עקירת שן באופן שחייב הסתכלות נוספת ותפרים

צ עבר ללא כל דימום"תיקון הרנייה מפשעתית דו

ללא הסטוריה של דמם–משפחה

. בירור המטולוגי לקראת ניתוח כריתת ערמונית<

• Bleeding type ?

TT – 14s

PT – 12s

PT PTT

PT↑ & PTT ↑

TFFVIIa

XXa IXaIXVIIIa

FIIaFII Fibrinogen

Fibrin

פיסיולוגיה של מערכת קרישת הדם

TFFVIIa

FIIaFII Fibrinogen

Fibrin

המופיליה XIaXI

PTT – 80s• Abnormal bleeding symptoms ?

• Bleeding type ?

FVIII – 1%

שנים3בן

Hemophilia

♦ Hemophilia A - FVIII

♦ The term Hemophilia was first used in 1828

♦ Hemophilia B - FIX

In 1952 was named after Stephen Christmas “Christmas disease”

♦ Hemophilia A (FVIII) 1:5,000 male births

♦ Hemophilia B (FIX) 1:25,000 male births

Severity (According to Factor level)

Severe < 1% - Moderate 2 - 5% - Mild 6 - 30%

Incidence

Hemophilia

בן בריא

גן תקיןמוטציה להמופיליה

אמא אבא

בן בריא נשאית נשאית

X X XY

X X X X X

תורשה-המופיליה

Obligatory carrier

בן חולה

גן תקיןמוטציה להמופיליה

אמא אבא

בן בריא בת נשאית לא נשאית

X X XY

X X X X X

תורשה-המופיליה

Female Carrier

HA/B FVIII – 1%

Aהבסיס המולקולרי של המופיליה

Aמכלל מקרי המופיליה 90%–מוטציות נקודתיות

5-10%–מוטציות חסר

Inversions–ותר נדיריםי

Inversion40%-מהווה סיבה למחלה ב22באינטרון

קשהAמהמקרים של המופיליה

CentromereTelomere

Factor VIII

A11 22

1 22 2

A1A2A3

1 22 2

A3A1 122

Inversion Type 1

Recurrent joint bleed

Target joint

Hemophilia

Ancient disease - new treatments

1975 2019

TFFVIIa

FIIaFII

Fibrinogen

FVIII / FIX

Replacement of F8 / F9 protein

Hemophilia - treatment

1840 1950 1960 1970 1984 1990

Recombinant

products

Cloning of

FVIII geneLow-purity

concentrate

High purity

concentrate

Treatment of Hemophilia

Factor VIII/IX Concentrate

♦ Plasma derived

♦ Recombinant

Treatment of HemophiliaProphylaxis

T1/2 ~ 8-12 hours

72h48h24h0hT1/2

01.512.5100%8

1.56.2525100%12

♦ Long-Acting factors

Long-acting FVIII / FIX concentrateExtended-half life (EHL) concentrates

FVIII / IX - Fc

FIX - Albumin

FVIII / IX - PEG

Long-acting FVIII

Blood 2013

T1/2 rFVIIIFc - 19.0 h (1.5 fold, P<.001)

T1/2 rFVIII - 12.4 h

Long-acting FVIIIExtended-half life (EHL) concentrates

1.6 1.773.6 3.57

rFVIII-Fc rFVIII-PEG

Every 3-5d Once a week On-demand

Long-acting FVIII / FIX concentrateExtended-half life (EHL) concentrates

1 Blood 2013, 2T&H 2017 2Hemophilia 2019

Annualized bleeding rate (ABR)

Hemophilia - treatment

1840 1950 1960 1970 1984 1990

rFVIII / FIX

products

Cloning of

FVIII geneLow-purity

concentrate

High purity

concentrate

products

Hemophilia treatment state of the art

Hemophilia A Hemophilia B

25 - 30% 1 - 5%

Immune tolerance induction

Inhibitors

Low dose: 25u/kg every other day

Intermediate dose: 50 / 100u/kg every other day

High dose: 200 / 300u/kg every other day

TFFVIIa

FIIaFII Fibrinogen

Fibrin

(Novo Seven)

Treatment of bleeding episodesInhibitors -

0 µg/mL 4.9 µg/mL 9.8 µg/mLrVIIa:

He et al. 2003

TFFVIIa

FIIaFII Fibrinogen

FibrinFIEBA- Xa

FIEBA- IIa

FIEBA- IXa

FIEBA- FVIIa

Replacement Therapy

Antibodies

Bi-specific Ab

A bi-specific Antibody to factors IXa and X restores

FVIII hemostatic activity in a hemophilia A model

Nature medicine Oct 2012

Takehisa Kitazawa (n= 32) Kunihiro hattori

https://www.chugai-

pharm.co.jp/english/profile/ad/index.html

Emicizumab

Once weekly S.C Injection

NEJM Jul 2017

1.6 1.773.6 3.57 2.9

rFVIII-Fc rFVIII - PEG Emicizumab

Every 3-5d Once a week On-demand

1 Blood 2013, 2T&H 2017 2Hemophilia 2019, 4NEJM 2017

Treatment of Hemophilia Emicizumab - no Inhibitors

NEJM 2018

Treatment of Hemophilia Emicizumab - no Inhibitors

NEJM 2018

Emicizumab

NEJM 2018

Emicizumab – HA with inhibitor

ROTEM - NATEM

- Emicizumab + Emicizumab

Sheba Medical Center

Emicizumab – HA with inhibitor

Livnat T . Sheba Medical Center

P = 0 . 0 1 7

P < 0 . 0 0 1

P = 0 . 4 0 9

P a t i e n t s

P = 0 . 0 4 2

1 0 0 0

1 5 0 0

2 0 0 0

2 5 0 0

P < 0 . 0 0 1

P = 0 . 2 2 1

P a t i e n t s

Emicizumab

Loading dose: 3mg/kg/week

Maintenance dose: 1.5mg/kg/week

Cure Hemophilia

Gene Therapy

Cure HemophiliaGene Therapy using Adeno-associated virus (AAV)

AAV belongs to the parvovirus family

sDNA genome of approximately 4.8 kb.

Dependent on co-infection with other viruses, mainly adenoviruses to replicate.

Episomal DNA >> does not integrate into host genomes

Cure Hemophilia

Gene Therapy – Hemophilia B

NEJM 2011

♦ Six men with severe hemophilia B (FIX <1% )

♦ Infusion of 2×1011 vg / Kg

AAV serotype 8

NEJM 2014

The 6 + 4 subjects (6 pt. in the high-dose 10^12 group)

■ Severe hemophilia < 1%

■ Moderate – mild hemophilia

Cure Hemophilia

Gene Therapy – Hemophilia B

In the high-dose group

Steady-state FIX plasma level of 5.1±1.7%

Follow-up for a median 3.2 years

NEJM 2017

Cure Hemophilia

Gene Therapy – Hemophilia A

♦ 6×1012 vg / Kg

♦ 2×1013 vg / Kg

♦ 6×1013 vg / Kg

Total of 9 patients

Cure Hemophilia

Annualized Bleeding rate

Cure Hemophilia

A 3years update for the higher dose 6x10^13 vg/kg

Factor VIII levels appeared to be approaching a plateau:

After 2y mean 36.4 IU/dL and median 26.2 IU/dL

After 3y mean 32.7 IU/dL and median 19.9 IU/dl.

Bleeding: median ABR was 0 (mean - 0.7).

6x10^13 vg/kg Year 1 Year 2 Year 3

Mean (Median) FVIII activity

(IU/dL) Chromogenic Assay64.3 (60.3) 36.4 (26.2) 32.7 (19.9)

Mean (Median) F VIII Activity

(IU/dL)

One-Stage Assay

103.8 (88.6) 59.0 (45.7) 52.3 (29.8)

Cure Hemophilia

A 3years update for the higher dose 6x10^13 vg/kg

6x10^13

vg/kg Before During Year 1 During Year 2 During Year 3

Median

(mean, SD)

Median

(mean, SD)

Median

(mean, SD)

Median

(mean, SD)

Annualized Bleeding

(16.3 ,15.7)

(0.9 ,2.2)

(0.2 ,0.4)

(0.7 ,1.6)

Annualized FVIII

Infusions

(136.7 ,22.4)

(2.1 ,5.3)

(8.8 ,21.0)

(5.5 ,9.4)

Hemophilia

• Bleeding type ?

PTT – 80s

FXI – 1%

FXI deficiency (Hemophilia C)

Described in three members of Jewish family in the USA

Laboratory defect was corrected by mixing with HA and HB plasmas.

Bleeding phenotype in both men and women

Mild bleeding phenotype - tonsillectomy and dental extractions in

two sisters. Their uncle bled after dental extractions but had a

normal circumcision.

Rosenthal R et al, Blood. 1955.

Ramot B, Angelopoulos B, Athens, Singer K, 1955

“ Clinically, this disorder manifests itself as a tendency to severe

bleeding following surgical procedures but not leading to

spontaneous hemorrhages”.

A new hemophilia like disease caused by deficiency of

a third plasma thromboplastin factor.

Rosenthal et al, Blood 1955

1927 - 2006

FXI deficiency

♦ High gene frequency of FXI in Ashkenazi Jews

♦ The frequency of heterozygotes is 5.5%-11%

Seligsohn Blood 1978

♦ Frequency of Homozygous is 0.1%-0.3 %

♦ Severe deficiency 1:400

FXI deficiency

■ Severe factor XI deficiency ► <15%

■ Hemophilia C is an injury-related bleeding

■ The deficiency is common in Ashkenazi and Iraqi Jews

■Ashkenazi Jews have 2 common mutations:

Type II Nonsense mutation Glu117Stop

Type III missense mutation Phe283Leu

■ Iraqi Jews have only type II mutation

FXI deficiency

■ Type II/II homozygous have factor XI activity 1-2 U/dL

■ Type II/III have factor XI activity ~6 U/dL

■ Type III/III homozygous have factor XI activity 8-10 U/dL

Ashkenazi Jews –

• Carrier 1:10

• Severe deficiency 1:400

FXI deficiency

To reduce fibrinolysis by promoting thrombin activatable

fibrinolytic inhibitor (TAFI).

Greater amounts of thrombin are required for this reaction

The intrinsic pathway feedback via FXI is important for this.

FXI-deficient individuals are prone to excessive bleeding after surgery

or injuries to areas with high levels of fibrinolysis.

Bleeding following surgical procedures

Hemophilia 2006

Fibrinolytic sites – 62.5%

Non Fibrinolytic sites – 9.6%

FXI deficiency

Surgical procedures in fibrinolytic tissues

Tonsilectomy, Nose & throat, complicated dental procedures, prostatectomy

■ Replacement therapy: FFP 10-15 ml/kg/d + TA (1gm x3-4/d)

■ Factor 11 concentrate (not available in Israel)

■ TA is sufficient for minor surgical procedures (Tooth extractions)

Inhibitor

Genotype II/II

Genotype II/III

Genotype III/III

Other types

Transfused

Non-transfused

Unknown

Patients

Blood 2003

FXI deficiency

T&H 2009

FXI deficiency

לפני גיוס ללא מחלות רקע18בת

בוסת" כבד"דימום .

"עם וללא חבלה" סמנים כחולים

פעמים בשנה ודימום מחניכיים5-6אפיסטקסיס.

לא -תרופות

אין -סיפור משפחתי של דמם

PTT – 56s

CBC: Hb 9, MCV 72, RDW 19%, PLT 280

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

4בן ■

פעמיים דימום למפרק הברך, מילדות דימום מריריות■

אין –סיפור משפחתי של דמם ■PTT – 62s

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

4מקרה ■

vWF:Ag 4%, vWF:Rco <5%

FVIII – 5%FXI – 72% FIX – 83%

3מקרה ■

FVIII – 40%FXI – 72%

vWFAg 35% , vWF:Rco 30%

FIX – 83%

Von-Willebrand factor

NEJM 2016

Von-Willebrand factor

Von-Willebrand factorA carrier of factor 8

Von Willebrand E.A.

HEREDITAR PSEUDO-HAMOFILI

Finska Laeksaellsk Handl 68:87-112, 1926

Von-Willebrand disease

Most common inherited bleeding disorder (0.6-1.3%)

► Defect in platelet adhesion / aggregation primary hemoestasis

► Secondary hemoestasis due to low levels of FVIII.

Type I (70-80%): reduced level of normally function vWF

Type II (15-20%): Impaired function

Type III (~5%): Severe deficiency of vWF

N vWF:Ag

mean %

Range ± 2SD

O 456 74.6 35.6-157

A 340 105.9 48-233.9

B 196 116.9 56.8-241

AB 109 123.3 63.8-238.2

vWF Levels

Blood 1987

vWF Levels

50<10 40 60

vWF levels

Normal

Conditions associated with higher VWF levels

Acute and chronic inflammation

Diabetes

Malignancy

Pregnancy or oral contraceptive use

Stress; exercise

Hyperthyroidism

Conditions associated with reduced VWF levels

Hypothyroidism

Blood type O

Blood 1999

Type Definition Genetics

Type I Partial quantitative •Dominant

•Diverse phenotype

Type II

2A Absence of large multimers •Dominant

2M Decreased platelet dependent

function w/ large multimer

•Dominant

2B Increased vWF affinity for GPIb •Dominant

2N Decreased vWF affinity for FVIII •Recessive

Type III Complete deficiency of vWF •Recessive

Platelet GPIb

Type 2N

Type 2B

Type 2 Variants - Qualitative abnormality

Type 2M

Factor VIII

15% - 20% of patients

Type 2A

Hoffman- Hematology Basic Principles and Practice,2009

• Fixed platelets (Formalin)

• Ristocetin

• Patient plasma

Colman RW, et al: Hemostasis and Thrombosis, Principles and Clinical Practice, Williams and Wilkins, 2001

Type FVIII vWF Ag vWF:RCo

Normal 100% 100% 100%

Hem A Low <1% 100% 100%

Type I Low Low LowvWF:R / vWFAg > 0.6

Type III ~5% ~5% Low <10%

Type 2A Low - Normal Low - Normal LowvWF:R / vWFAg < 0.6

Type 2M Low - Normal Low - Normal LowvWF:R / vWFAg < 0.6

Type 2B Low - Normal Low - Normal LowvWF:R / vWFAg < 0.6

Type 2N Low 10 - 20% Low - Normal Low - Normal

♦ Tranexamic acid (Hexakapron) - In all vWD types

♦ vWF concentrate - Type II & III

Von-Willebrand disease treatment

♦ Desmopressin (DDAVP IV - 0.3µg/kg)

Low levels vWF and Type I

For some cases of Type II

77בת ♦

ספיקת לב -מתאשפז במחלקה של החמרה באי♦

אין הסטוריה משפחתית של נטייה לדמם♦

אספירין♦

• Bleeding type ?

• Drug cause of bleeding ? PTT >150s

PT - 14s

INR – 1.3

Fibrinogen - 324mg

שארית של הפרין במבחנה ♦

יש לחזור עליה-כאשר בדיקה לא מתאימה לנתונים הרפואיים ♦

מאושפז בטיפול נמרץ לב בשל 67בןVT עם רגל איסכמית

ל מושתל "אס, מחלת לב אסכמית מספר צינתורים וניתוחי מעקפיםICD

פקקת ביד משנית לפיקליין

צינתורים קודמים/אין הסטוריה של דמם ולא היה דימום חריג בניתוח

PTT - 150s

FXII <1%• Abnormal bleeding symptoms ?

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

PTT – 100s

ממוצא עירקי 43בן

מאושפז בנוירולוגיה באבחנה שלAutoimmune cerebelitis

פרזיס-עובר טיפול פלסמה

לקראת בדיקתLP נלקחו בדיקות קרישה

PTT on admission - 32s• Abnormal bleeding symptoms ?

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

עם יתר לחץ דם69בן ♦

מתאשפז במחלקה עקב דימומים ואנמיה ♦

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

• PTT – 84s

• PT - 14s, INR – 1.2

• Fibrinogen – 350mg/dl

• Hb - 9 gr%

• PLT – 312,000

• Platelet function - Normal

2+נ, 37בת .

לאחר לידה שלישית המטומות על היד רגל דופן בטן ומנדיבולה מימין'שב7-כ .

.שוללת דימום מריריות. אין קשר לחבלות

מיילדותית#

6הפלה ספונטנית בשבוע -2014הריון ראשון -

. צוואר פעור בוצע תפר23בשבוע . בהריון השני דימומים מתחילתו-

.גר ששרד641לידה מוקדמת של עובר במשקל 25בשבוע

. צירים34בשבוע . תפר צווארי מניעתי2016הריון שלישי -

. 'גר1899נולד פג במשקל . חשד לאמניוניטיס

ניתוח אף אלקטיבי .

אסתמה, דלקות גרון, ברונכיטיס, בילדות סינוסיטיס

מוצא אשכנזי אין נטייה לדמם –משפחה

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

PTT – 94s

Inhibitor = 20BU

Bethesda UniteThe amount of inhibitor that will

inactivate half of FVIII activity

FVIII < 1%

PTT – 84s

Inhibitor = 8BU

FVIII - 12%

Age of onset (years)

Incidence ~ 1/106/y

Age of onset

Mean ~ 65 y

Range ~ 2 to 90 y

Bimodal distribution

Young adults, F > M

Older patients, M > F

Morrison AE, et al. Blood. 1993;81:1513-1520.

Idiopathic ~50%

Auto-Immune Disorders ~ 14%

Malignancy ~ 11.5%

Pregnancy ~ 10%

MGUS ~ 7.8%

Drug Induced (penicillin, sulfonamides , phenytoin…) ~3.3%

Blood 2012

Inhibitor may be first

manifestation of malignancy or

autoimmune disorder

Sites of bleeding in patients with acquired haemophilia

In 8% bleeding was the primary cause of death.

Peter W. Collins et al. Blood 2007

* Spontaneously remission possible if the inhibitor is low titers < 5BU

Treatment

Stop bleeding

Inhibitor eradication

TFFVIIa

FIIaFII Fibrinogen

Fibrin

(Novo Seven)

TFFVIIa

FIIaFII Fibrinogen

FibrinFIEBA- Xa

FIEBA- IIa

FIEBA- IXa

FIEBA- FVIIa

TFFVIIa

XXa IXaIXVa

FIIaFII Fibrinogen

Fibrin

Porcine FVIII

Journal of Immunology Research 2014

FVIII concentrate (if inhibitor < 5BU)

Neutralizations studies

Treatment

Stop bleeding

Inhibitor eradication

Steroids Steroids + Cyclophosphamide

First line treatment

Rituximab

Second line treatment

Alternative treatments

Azathioprine Vincristine Mycophenolate Cyclosporine

Immune globulin are not recommended

Rituximab 200mg times 4 one a week

בריאה ממוצא אשכנזי 22בת ♦

מגיע לחדר מיון גניקולוגי עקב דימום וגינלי♦

4-5האבחנה הפלה בשבוע ♦

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

PTT – 74s

אין הסטוריה משפחתית של דמם ♦

PT - 13s, INR – 0.97

Fibrinogen – 234mg%

Factor XI – 26%

Factor VIII - 135%

Factor IX - 36%

vWF - 98%

Lupus anticoagulant

RVVT ratio -3.2, SCT ratio - 2.8

aPTT PT- N PLT - N

Bleeding

Deficiency contact factors

Lupus anticoagulant

Heparin

Severe factor XI deficiency

Mild to moderate HA/HB

Mild vWD

Unprovoked

Severe hemophilia A & B

Severe vWD

Acquired inhibitors

No Bleeding

Trauma related

משפחה מרוקאית 54בן

דיסליפדמיה ללא נטייה לדמם בעבר, ד"יל: ברקע

מתאשפז עקב כאבים בחזה נקבע כי יעבור צנתור לב

• PT – 26% , INR – 2.48

• PTT - 30s, Fibrinogen - 350mg/dl

● Hb – 12.8 gr%, PLT – 285K

● LFT’s – N

FVII – 4%

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

Poor correlation between FVII activity and bleeding

tendency.

Severe bleeding occur most often with FVII activity <2%.

Hemostasis can be achieved with FVII >15% of normal.

rFVII the recommended dose is 15-30µg/kg every 4-6h

Fresh Frozen Plasma

FVII concentrate

PT PTT- N PLT - N

Bleeding

FVII deficiency

Warfarin

Liver disease

Vitamin K deficiency

No Bleeding

FVII deficiency

Warfarin

Liver disease

* Liver disease – Prolonged PTT, low platelet count

2הורים בני דודים מדרגה . מוצא אירני43בן .

שינייםאחרי טיפולי דמם

בילדותואפיסטקסיס.

חבלהבעיקר לאחר עוריות אכימוזות .

שבועיים לאחר הכריתה דימום מסיבי . עם כריתת פוליפקולונסקופיה(Hb5%)

• PT – 58% , INR – 1.41, PTT - 42s

• Fibrinogen - 350mg/dl

● Hb – 12.8 gr%, PLT – 285K

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

בעיית דמם"אחות עם "

PT PTT

PT , PTT

• PT – 58% , INR – 1.41, PTT - 42s

• Factor V - 10% , FVIII - 28%

Combined FV+FVIII deficiency

Autosomal recessive

Jews from the middle east origin

Factor levels 5-30% LMAN1 or ERGIC-53

Bleeding

Hypofibrinogenemia

Mild factors deficiencies

Liver disease

No Bleeding

Afibrinogenemia

Vit K dependent factors deficiency

FII or FV auto-ab’s

Combined FV & FVIII (congenital)

Liver disease

PT PTT PLT N

PT PTT PLT ↓

Bleeding or not

Liver disease

Lupus anticoagulant

Disseminated intravascular coagulation - DIC

בריאה, 18בת ■

מטרורגיות-מטרת הביקור הפנייה מגניקולוג בשל מנורגיות ■

. חניכיים, אפיסטקסיס-מילדות דימום מריריות ■

לא נוטלת-תרופות ■

אחים גדולים ממנה בריאים2-סיפור משפחתי ■

. בת דודה שאומרים שיש לה בעייה בוסת

PT - 87%, PTT – 25s

Fibrinogen – 350mg/dl TT – 17s

Hb – 9.8 gr%, MCV – 74, MCH – 20

PLT – 213,000

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

ADP Collagen Epinephrin Ristocetin

changeAggregation

detectorPlatelet Rich Plasma

Ristocetin

Collagen

Epinephrine

ADP Collagen Arachidonate Ristocetin

Glanzmann

Thrombastenia

Bernard-soulier

Syndrum

Normal

Glanzmann Thrombasthenia

◘ Severe bleeding disorder

◘ Pattern of inheritance: Autosomal recessive

◘ Loss of platelet aggregation

◘Absent or dysfunction of the fibrinogen receptor

(GPIIb/IIIa; Integrin aIIb/b3, CD41 / CD61)

Diagnosis:

• Normal platelet count and morphology

• Defective platelet aggregation in response

to all physiologic agonists but normal with ristocetin

• Defective clot retraction

• Prolonged bleeding time

Symptoms:

Bleeding from mucous membranes and sub-coetaneous tissues

Symptoms begin in early childhood:

Purpura, epistaxis, gingival bleeding

bleeding after tooth extraction, menorrhagia

Thrombasthenia in Israel (2009)

ArabsIraqi-Jews

3444Patients

1832Families

00Aggregation with

00α2β complex

TracesTracesα2β Immuneblot

Preventive measures:

♦ Dental hygien, contraceptive pills

♦ Iron and folate supplementation

Glanzmann Thrombasthenia - Treatment

♦Anti-fibrinolytic agents (TA- Hexakapron 0.5-1gm 3-4/d))

or mouth wash

♦ Desmopressin (DDAVP)

♦ Topical agents

♦ rFVIIa

Platelets

Glanzmann Thrombasthenia - Treatment

♦Allo-immunization

ממוצא ערבי17בת .

אשפוז נוסף בגלל דימום תוך בטני. בילדות דימום תוך מוחי.

לא מדממים, שני ההורים קרובי משפחה: סיפור משפחתי .

אח ואחות עם דימומים דומים-אחים 6במשפחה.

PT - 87%, PTT – 25s

Fibrinogen - 350mg/dl, TT - 16s

FXIII < 5%

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

Autosomal recessive disorder

Prevalence: 1:1,000,000

Severe life-long bleeding: bleeding from the stump of umbilical cord, intracranial, intra-abdominal, hemarthrosis, delayed bleeding

Homozygous females suffer recurrent abortions

Delayed wound repair

FXIII concentrate

Dose 10 -20 u/ kg /month

PT -N PTT- N PLT - N

Bleeding

Factor XIII deficiency

Hyperfibrinolysis (α2-AP deff.)

Platelet disorders (GT)

תודה

mudi.misgav@sheba.gov.il

PTT – 80s

• Bleeding type ?

TT – 13s

שנים3בן

PTT – 80s

• Bleeding type ?

• Drug cause of bleeding ? TT – 15s

לפני גיוס ללא מחלות רקע18בת

בוסת" כבד"דימום .

"עם וללא חבלה" סמנים כחולים

פעמים בשנה ודימום מחניכיים5-6אפיסטקסיס.

לא -תרופות

אין -סיפור משפחתי של דמם

PTT – 56s

CBC: Hb 9, MCV 72, RDW 19%, PLT 280

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

4בן ■

פעמיים דימום למפרק הברך, מילדות דימום מריריות■

אין –סיפור משפחתי של דמם ■PTT – 62s

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

77בת ♦

ספיקת לב -מתאשפז במחלקה של החמרה באי♦

אספירין♦

• Bleeding type ?

• Drug cause of bleeding ? PTT >150s

PT - 14s

INR – 1.3

Fibrinogen - 324mg

מאושפז בטיפול נמרץ לב בשל 67בןVT עם רגל איסכמית

ל מושתל "אס, מחלת לב אסכמית מספר צינתורים וניתוחי מעקפיםICD

פקקת ביד משנית לפיקליין

צינתורים קודמים/אין הסטוריה של דמם ולא היה דימום חריג בניתוח

PTT - 150s

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

PTT – 100s

ממוצא עירקי 43בן

מאושפז בנוירולוגיה באבחנה שלAutoimmune cerebelitis

פרזיס-עובר טיפול פלסמה

לקראת בדיקתLP נלקחו בדיקות קרישה

PTT on admission - 32s• Abnormal bleeding symptoms ?

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

עם יתר לחץ דם69בן ♦

מתאשפז במחלקה עקב דימומים ואנמיה ♦

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

• PTT – 84s

• PT - 14s, INR – 1.2

• Fibrinogen – 350mg/dl

• Hb - 9 gr%

• PLT – 312,000

• Platelet function - Normal

2+נ, 37בת .

לאחר לידה שלישית המטומות על היד רגל דופן בטן ומנדיבולה מימין'שב7-כ .

.שוללת דימום מריריות. אין קשר לחבלות

מיילדותית#

6הפלה ספונטנית בשבוע -2014הריון ראשון -

. צוואר פעור בוצע תפר23בשבוע . בהריון השני דימומים מתחילתו-

.גר ששרד641לידה מוקדמת של עובר במשקל 25בשבוע

. צירים34בשבוע . תפר צווארי מניעתי2016הריון שלישי -

. 'גר1899נולד פג במשקל . חשד לאמניוניטיס

ניתוח אף אלקטיבי .

אסתמה, דלקות גרון, ברונכיטיס, בילדות סינוסיטיס

מוצא אשכנזי אין נטייה לדמם –משפחה

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

PTT – 94s

בריאה ממוצא אשכנזי 22בת ♦

מגיע לחדר מיון גניקולוגי עקב דימום וגינלי♦

4-5האבחנה הפלה בשבוע ♦

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

PTT – 74s

אין הסטוריה משפחתית של דמם ♦

PT - 13s, INR – 0.97

Fibrinogen – 234mg%

Factor XI – 26%

Factor VIII - 135%

Factor IX - 36%

vWF - 98%

54בן

דיסליפדמיה ללא נטייה לדמם בעבר, ד"יל: ברקע

מתאשפז עקב כאבים בחזה נקבע כי יעבור צנתור לב

• PT – 26% , INR – 2.48

• PTT - 30s, Fibrinogen - 350mg/dl

● Hb – 12.8 gr%, PLT – 285K

● LFT’s – N

FVII – 4%

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

2הורים בני דודים מדרגה . מוצא אירני43בן .

שינייםאחרי טיפולי דמם

בילדותואפיסטקסיס.

חבלהבעיקר לאחר עוריות אכימוזות .

שבועיים לאחר הכריתה דימום מסיבי . עם כריתת פוליפקולונסקופיה(Hb5%)

• PT – 58% , INR – 1.41, PTT - 42s

• Fibrinogen - 350mg/dl

● Hb – 12.8 gr%, PLT – 285K

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

בריאה, 18בת ■

מטרורגיות-מטרת הביקור הפנייה מגניקולוג בשל מנורגיות ■

. חניכיים, אפיסטקסיס-מילדות דימום מריריות ■

לא נוטלת-תרופות ■

אחים גדולים ממנה בריאים2-סיפור משפחתי ■

. בת דודה שאומרים שיש לה בעייה בוסת

PT - 87%, PTT – 25s

Fibrinogen – 350mg/dl TT – 17s

Hb – 9.8 gr%, MCV – 74, MCH – 20

PLT – 213,000

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

ממוצא ערבי17בת .

אשפוז נוסף בגלל דימום תוך בטני. בילדות דימום תוך מוחי.

לא מדממים, שני ההורים קרובי משפחה: סיפור משפחתי .

אח ואחות עם דימומים דומים-אחים 6במשפחה.

PT - 87%, PTT – 25s

Fibrinogen - 350mg/dl, TT - 16s

• Bleeding type ?

• Congenital ?

• Disease ?

• Drug ?

Pediatric Thrombosis and Bleeding- case studies · A2 1 22 A1 2 3 2 6 A3 1 22 2 3 2 6 A3 A2 A1...

Documents