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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Schallgrenze der Antibiotika
Matthias Schlegel
Infektiologie/Spitalhygiene
KSSG
Wikipedia.org
Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Wirt und Bakterien im Gleichgewicht
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Wirt
Bakterien
Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Infektion: bis 1940
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Wirt
Immunsystem
Bakterien
Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Wirt
Infektion ab 1940Antibiotikum
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Immunsystem
Bakterien
Schallgrenze Antibiotika
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ResistenzAntibiotikum
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WirtImmunsystem
Bakterium:
Vielfältige Strategien
gegen Antibiotika-
wirkung
Schallgrenze Antibiotika
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Wirt
Eingeschränktes Immunsystem
Immunsystem Alter
Immunmodulierende
Therapie
Antibiotikum
Bakterien:
Vielfältige Strategien
gegen Antibiotika-
wirkung
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Neueinführung von antibakteriellen Substanzen....
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Antibakte
rielle
Substa
nzen
Jahrzehnt
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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
...und Klassen
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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
...und Klassen
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1910-19 1920-29 1930-39 1940-49 1950-59 1960-69 1970-79 1980-89 1990-99 2000-09 2010-11
Neue AB-Klassen seit 2000:
-Linezolid (1999)
-Telithromycin (2001)
-Daptomycin (2003)
-Tigecyclin: Tetracyclinderivat
-Ceftobiprol: 5. Gen. Ceph.
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...und Resistenzen (Beispiele)
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Penicillin
Methicillin (MRSA)Vancomycin (VRSA)
Linezolid
Quinupristin/Dalfopristin
Daptomycin
Carbapeneme
-Carbapenemase
-Metallo-b-Lactamase
-Oxacillinasen
-Laktamasen
-Einfache
-ESBL: TEM, SHV
-Oxacillinasen
-AmpC
-Carbapenemase
-Metallo- -Lactamase
-Oxacillinase
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Folgerungen
Grosser Teil der Infektionen immer noch behandelbar
Antibiotika haben grossartige Fortschritte der Medizin ermöglicht Implantate
Immunmodulierende Therapien
Transplantationen
Aber: Keine wirklich neuen Antibiotika
Zunahme resistenter Keime
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Lage CH
Keime Methicillinresistenter staph. aureus (MRSA),
extensive spectrum Betalactamasebildner (ESBL: E. coli und Klebsiellen)
Multiresistente Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp.
Folgen ca. 4000 Fälle/a mit 1000 invasiven Infektionen, 400
Bakteriämien
80 Todesfälle
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Schlussbericht NFP 49, 2007
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Gründe für Resistenz
Entstehung
Natürliches Reservoir
Antibiotikaeinsatz Veterinärmedizin
Humanmedizin
?
Ausbreitung
Hygienische Massnahmen
?
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...verschiedenste Resistenzmechanismen
Mechanismen B-Lactamasen
Mutationen
Effluxpumpen
Genaustausch/-transfer Freie DNA
Plasmidtransfer
Viren
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Beispiele
Staph aureus
Enterobacteriaceae
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Staphylococcus aureus
Gesunde: passageres/ chronisches Trägertum
Erkrankungen: Endokarditis, Bakteriämie/Sepsis,
(Fremdkörperassoziierte postoperative) Wundinfekte, Abszesse, Pneumonie, TSS, etc
Toxine /Entero-, Exo-, Zytolysine, Toxic shocksyndrome Toxin
Panton–Valentin-Leukozidin (PVL) Cytotoxin: Zerstörung Phagozyten und Granulozyten
Methicillinresistenzesistenz mecA-Gen: kodiert PBP, Mutation/Übertragung selten Lokalisation: mobiles gen. Element „Staphylococcal
cassette chromosome mec“ (SCC): 5 Typen I-V
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Staphylococcus MRSAaureus
Penicillin S/R RMethicillin S RClindamycin S/R S/RCiprofloxacin S/R S/RGentamycin S S/RRifampicin S S/RTMP/SMX S/R S/RVancomycin S S
Individuum mit MRSA-Infektion Keine Therapie mit b-Lactamen (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme) Schlechtere Alternativen (Morbidität, Mortalität erhöht)
Population mit hoher MRSA-Prävalenz Empirische Therapie mit Vancomycin Schlechteres Outcome für ALLE mit Staphylococcus aureus Infektion
MRSA
(Methicillinresistenter Staphylococcus aureus)
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MRSA, invasive Isolate: Europa, 2009
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MRSA: CH, Blutkukulturen
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www.anresis.ch
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Ambulant vs spitalerworbener MRSA
Ambulant erworben
(caMRSA)
Spital erworben
(haMRSA)
Klinik Haut, Lunge, („Alles“) „Alles“
Risikofaktoren Körperkontakt (Sport,
Gefängnis, Militär, Sex)
„Jung, gesund“
Hospitalisation, Antibiotika, offene
Wunden, Tracheostoma,
Dauerkatheter, Drainagen, Dialyse,
Immunsuppression
„Alt, krank, Spital, gestörte Barriere“
Ausbreitung Kontakt Kontakt
SCC mecA IV, (V) I, (II, III)
Resistenz „nur“ Beta-Lactame
(+ Fucidinsäure)
±Multiresistenz
Panton-Valentine-
Leukozidine +++ +
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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
CH: ambulant erworbener MRSA
2002-2004: 58 Fälle, Alter 32 j
71% mit Infektion (97% Furunkulosis, Impetigo, Abszess)
69% Panton-Valentine Leukozidine
Risikofaktoren
Nationalität: Nicht-EU/-CH, OR 6.1, 95%-CI 1.1-34.7
Kein Healthcare-Kontakt , OR 0.11, 95%-CI 0.02-0.59
Dekolonisierung
Rund 80% erfolgreich
Aramburu, Eurosurveillance2006
Longtin, Clin Microbiol Inf, 2009
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Cephalosporine und gramnegative
Bakterien:
ESBL
„NDM-Bakterium“
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ESBL: Breitspektrum-Betalaktamase-Bildner
= Beta-Lactamase mit erweitertem Spektrum
Zerstörung b-Laktamasering
b-Lactamaseinhibitoren unsicher oder nicht wirksam
Erreger: meist Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp etc):
verschiedene Klassen > 300
häufig kombinierte Resistenzen
Therapie eingeschränkt:
Schwere Infekte: Carbapeneme
Leichtere Infekte: Chinolone, Cotrimoxazol
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ESBL: Europa, 2009, invasive Isolate mit
Ceftriaxonresistenz
Ceftriaxonresistenz ESBL
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2005
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ESBL, E.coli: CH, 2008,
Ceftriaxonresistenz ESBL
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www.anresis.ch
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NDM-Bakterium
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New Delhi Metallo-b-Lactamase 1:
E.coli, Klebsiella pneumoniae, etc.
GB: 32 Isolate von 25 Patienten
17 mit Reise nach Indien/Pakistan
14 Spital: Nieren-/KM-Transplantation, Dialyse, COPD, Schwangerschaft, Verbrennung, Verkehrsunfall, kosmetische Chirurgie
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GB: Carbapenemase-
produzierende
Enterobacteriaceae
Genlokalisation (blaNDM-1):
Asien: Plasmid
GB: Chromosom, Plasmid
Weitverbreitet in Asien, Verbreitung weltweit?
Kumarasamy, 2010, Lancet, Inf Dis
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Neue Antibiotika?
Neue Antibiotika sind Reserveantibiotika (Spital und Praxis)
Wir müssen lernen, die vorhandenen AB sinnvoll einzusetzen!
Sparsamer Einsatz: Indikation überprüfen
Enges Spektrum
Rückbesinnung auf alte Antibiotika
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1) Indikation überprüfen
2) Richtiges Material gewinnen
3) Was für Organismen sind zu erwarten?
4) Welches Antibiotikum hat das beste Spektrum?
5) Ist eine Kombinationstherapie angezeigt?
6) Wirtsfaktoren beachten
7) Administrationsweg
8) Dosierung
9) Modifizierung nach Erhalt der Kulturen
10) Dauer
K.Boggian, Infekttag 2008
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Frage 1
45-jähriger Patient mit Erysipel, keine Begleiterkrankungen, ambulante Therapie möglich. Allerdings: Schwere Penicillinallergie. Welches Antibiotikum geben Sie?
a. Clindamycin
b. Doxycyclin
c. Cotrimoxazol
d. Clarithromycin
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Frage 2
Patientin mit rez. Harnwegsinfekten, erstmalig in Ihrer Praxis, bekNephrolithiasis. Aktuell Dysurie, Leukozyturie, eitriger Urin. Nach Abnahme von U-Bakt Beginn mit Ciprofloxacin. Nun Bericht vom Labor: E.coli mit ESBL-Aktivität, Ciprofloxacin und Cotrimoxazol ebenfalls resistent. Beschwerden nicht gebessert. Wie weiter?
a. Hospitalisation und iv Antibiotikum
b. 071 494 11 22
c. 071 494 11 11 (wie heisst die neue Infektiologie -Nummer schon wieder)
d. Augmentin peroral
e. Nitrofurantoin
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Frage 3
Junger gesunder Patient, Weichtelinfekt am Arm, kein Débridement, Beginn mit Augmentin 3x1gr po. Keine Besserung, eher Verschlechterung, leicht nässend, wenig Eiter. Debridement und
1. Mikrobiologische Probe, Augmentin weiter
2. Augmentin stop und Umstellung auf Ciprofloxacin
3. Mikrobiologische Probe, Umstellung auf Dalacin
4. Tel 071 494 67 67
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Warum enges Spektrum
Wenig Kollateralschaden Haut- und Schleimhautflora
Selektion resistenter Keime
Induktion Resistenzmechanismen
Beispiele C. difficile
Moderne Chinolone
AB mit langer HWZ: Azithromycin
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„Alte Antibiotika“ in der Praxis
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1910-19 1920-29 1930-39 1940-49 1950-59 1960-69 1970-79 1980-89 1990-99 2000-09 2010-11
1954: Nitrofurantoin
1942: Penicillin
1961: TMP/SMX (Cotrimoxazol)
1966: Doxycyclin
1968: Clindamycin
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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Sta
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Mo
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cte
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ceae
Pseu
do
-
mo
nas
β-Lactame + β-L-Inhibitor
(Amino)penicillin
Breitspektrumpenicillin
Cephalosporin, 1. Gen
Cephalosporin, 2. Gen.
Cephalosporin, 3. Gen.
Cephalosporin, 4. Gen.
Carbapeneme
Aminoglycoside
Vancomycin
Chinolone
Makrolide
TMP/SMX
Clindamycin
Tetracyclin
17.02.2011
neue
MRSA
+ Atypische
+Anaerobier
+Atypische
MRSA
MRSA
MRSA
ESBL
Wirkspektrum
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Penicillin 1928: Fleming: Ferien
12.2.1941: Erster Patient mit Penicillin behandelt (Bakteriämie beim Rasieren)
2. WK: Wundermittel
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MIA Units
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Penicillin: Indikationen
Infektionen durch grampositive sensible Keime Streptokokkenangina, Infekte obere Luftwege,
Erysipel: Aber: Resistenzen beachten!
Alle Staph. aureus Infektionen, wenn peni s
Anaerobier: Propionibakterien, Bacteroides, Fusobacterium
Syphilis
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Luftwege: Erreger und Empfindlichkeit
Am
oxic
illin
Am
oxic
illin
/
Cla
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Ery
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Neu
e C
hin
olo
ne
TM
P/S
MX
Clin
dam
ycin
Pneumokokken* 90.0 88 88 100 88 88.1
Hämophilus influenzae* 85 96.2 78.5 100 78.6 -
Moraxella catharralis 20 100 100 100 100 ? -
Atypische - - ?
S. aureus* 22.9 88.6 84.3 95.4 89.1 98.6 90.2
Gramnegative - z.T. - - z.T. z.T.
Anaerobier /Aspiration ?
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*Pneumokokkenreferenzzentrum, niichtinvasive Pneumokokken, BAG-Bulletin 2010
**www.anresis.ch: % sensibel für CH, alle Proben, 2008
Übrige: Alexander Projekt 1998-2000
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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
SGINF: Empfehlung Pneumonie
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SSID, Guidelines
SSID, Guidelines
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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Cotrimoxazol: Indikationen
Harnwegsinfektion: 1. Wahl bei unkomplizierter Zystitis
Obere- und untere Luftwege
Darminfektionen, inklusive Salmonellen/Shigellen
Pneumocystis
Option bei: Nokardien, Bruzellen
Last line bei Osteomyelitis
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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Clindamycin
Haut-, Weichteilinfekte, Abszesse, Erysipel
Nekrotisierende Fascitis, TSS: Toxinreduktion
„Erhaltungstherapie“ Osteomyelitis/Arthritis
Alternativen Toxoplasmose: Kombination mit Pyrimethamin
Pneumocyst: Kombination mit Primaquin
Malaria: Kombination mit Chinin
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Caveats Clindamycin
Hohes Risiko C. difficile-Infektion Probiotika
MLSB-Resistenz (Makrolid-Lincosamid-Streptogramin) bei Staph- und Streptokokken Konstitutiv: Resistenz gegen Makrolide, Clindamycin
und Streptogramine
Induzierbar: durch Makrolide, phänotypisch Clindamycin sensibel Wechsel in konstitutive Resistenz möglich (1:106) und
Therapieversagen mit Clindamycin
Nachfragen bei Labor, wenn Makrolid R und Clindamycin S (nicht IKMI): Effluxpumpe vs MLSB
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Doxycyclin: Indikationen
Borrelieninfektionen
Infekte der Weichteile
Rickettsien
Leptospiren
Malaria: Kombination mit Chinin iv bei schwerer Malaria
Alternative Syphilis
Ulcus molle
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Nitrofurantoin
Reservemedikament bei Harnwegsinfektionen mit multiresistenten Keimen (z.B. ESBL +Cotrimoxazolresistenz +Chinolonresistenz)
Cave Kontraindikationen: Niereninsuffizienz (Cl <60): Kumulationsgefahr!
Glu-6-Ph-DHG-Mangel: hämolytische Anämie
3. Trimenon SS und Neugeborene < 3 Mt
Nebenwirkungen! Penie, allerg. Reaktionen (Haut, Lunge), ZNS, Gastrointestinal, usw Langzeiteinsatz: Periphere Polyneuropathie, Pneumopathie
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Alternativen/Ergänzung zu Antibiotika?
Impfung
Phagentherapie
Hygiene
...
Flora
Probiotika
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Wirt
Immunsystem
Bakterien
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Impfungen
Pneumokokken
Staph aureus
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Serotypenabdeckung immer schlechter.....
17.02.2011
46P
CV
7
PC
V1
3
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Serotypenumverteilung
Zunahme Nicht-PCV7-Serotyp 3, 7F und 19A
Serotyp 19A V.a. bei <2 jährigen
55% mit Multiresistenz
Selektionsdruck durch PCV7 wahrscheinlich (Andere Gründe, zufällige Schwankungen?)
PCV13 anstelle von PCV7 bei Kindern < 5 Empfehlung BAG, kassenpflichtig
Bereits PCV7-geimpfte: Nachholungimpfung bis zum Alter 59m
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Zukunft?
Herstellung noch polyvalenterer konjugierter Imfstoffe technisch schwierig und:
Impfung erst wirklich erfolgreich, wenn Antigen gefunden wird, das Immunantwort gegen alle Pneumokokken auslöst!
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Schallgrenze Antibiotika
Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011
Impfung Staph aureus
NEJM, 2002
Ineffektiv in Konfirmationsstude
Problem: „Given the multiple and sometimes redundant virulence factors of S aureus that enable it to be such a crafty pathogen, if a vaccine is to prove effective, it will have to be multicomponent, incorporating several surface proteins, toxoids, and surface polysaccharides.”Schaffer, Inf Dis Clin North Am, 2009.
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Schallgrenze Antibiotika
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Phagentherapie
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Schallgrenze Antibiotika
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Bakteriophagentherapie
Deresinski S Clin Infect Dis. 2009;48:1096-1101; Grafik GangaGen, Bangalore, India
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Schallgrenze Antibiotika
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Phagen: Geschichte
1915/17: Entdeckung
1923: Institut für Phagenforschung, Tiflis
1940: Eli Lilly&Co: Kommerzielles Produkt
2.WK: UdSSR: Phagentherapiebei Soldaten (Dysenterie/Gangrän)
Heute:
Weitverbreitete Therapie in Georgien
Westen: Konstruktion von Breitbandphagen (z.B. MRSA, Pseudomonas, etc)
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Werbung, D, ca 1930
Hänggi, Inauguraldissertation, Phil-naturw. Inauguraldissertation, Universität Bern, 2004
Deresinski S Clin Infect Dis. 2009;48:1096-1101
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Schallgrenze Antibiotika
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Phagen: Vorteile
Spezifisch
Wenig Nebenwirkungen
Hohe therapeutische Breite
Vermehrung in vivo, kleine effektive Dosis
Erfolgreich bei Biofilm, Transfer Blut-Hirnschranke
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Phagen: Nachteile
Art des Bakteriums muss bekannt sein
Mischinfektionen
Vorgängig Testung im Labor
Resistenz möglich (Mutationen)
Antikörperbildung: Einmalanwendung
Endotoxinfreisetzung (Herxheimer-Reaktion, toxisches Schocksyndrom)
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Phagen: Herstellung und Einnahme
Gewinnung: Abwasserproben:
Bakterien- und Phagengemisch
Anwendung auf Bakterien
Zentrifugierung Mixtur, Phagensammlung
Vertrieb
Einnahme Peroral
Topisch
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Phage in Aktion bei Bacillus anthracis
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Phagenth: Studien
Pseudomonas, otitis media: Phase1/2-Studie Chron. Otitis media mit mr
psae, randomisiert, doppelblind
12 Phagenth, 12 Placebo
Outcome: Beschwerden, Klinik: Besserung im Vgl zu Placebo und vor Beginn (Wright,
Clin Otolaryngology, 2009)
Venöse Ulcera: Phase 1-Studie (Safety) Keine sign. Adverse events
Wirksamkeitsstudie geplant (Rhoads, J Wound Care, 2009)
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Hygiene
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Übertragung: Wichtigste Quellen/Übertragung
Wichtigste Quelle für Infektionen Patient
Kontaktübertragung Direkt: Hände Indirekt: BD-Apparate, Stethoskop, Instrumente,
Flächen
Tröpfchen (selten) Kolonisation des Respirationstrakts Hustender Patient
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Wichtigste Massnahme
1.Händedesinfektion
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2.Händedesinfektion
3.Händedesinfektion
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Wichtigste Massnahmen
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Händedesinfektion
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1
1.5
2
2.5
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10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
1994 1997
Händehygieneadhärenz
Nosokomiale Infektrate
MRSA-Übertragungsrate Pittet; Lancet: 2000.
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Schallgrenze Antibiotika
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Händedesinfektion
Geeignetes Mittel Verträglichkeit
Spektrum (Noroviren!)
Verfügbarkeit Spender am richtigen Ort
Kittelflasche
Korrekter Einsatz 30 sec, alle Oberflächen
benetzt
Richtige Indikationen
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WHO,2008: Händehygienekampagne, z.B. Pakistan
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Weitere Massnahmen
Handschuhe bei Kontakt mit Körperflüssigkeit Anschliessend Händedesinfektion
Chirurgische Maske bei Kontakt mit respiratorischem Sekret
Infektion der Luftwege
Impfung/Immunität des Spital-/Praxispersonals Hepatitis B, MMR, Varizellen, saisonale Grippe
Korrekte Aufbereitung/Reinigung/Desinfektion Instrumente
Flächen
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Umgang mit Patienten mit multiresistenten
Keimen
Handschuhe bei Körperkontakt mit anschliessenderHändedesinfektion
Wischdesinfektion der vom Patienten benutzen Flächen
Merkblätter/Empfehlungen Kanton St. Gallen (www.infekt.ch: Lehre/Forschung: Guidelines: MRSA ausserhalb Spital)
Information durch Spitalhygiene:
071 494 22 99
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1.Händedesinfektion
2.Händedesinfektion
3.Händedesinfektion
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