Solving Biological Problems that require Math

Gradient Formation for the Cell Size in Fission Yeast

Mentor

Sascha Dalessi

Students

Johan Merçay

Fabien Delapierre

Lucas DegrugillierOlivier Hachet, DMF, UNIL

Coordinated by Sven Bergmann

Contrôle de l’entrée en mitose de la levure

Pom1 forme un gradient de concentration sur la membrane

Inhibition de Cdr2 par Pom1

Autophosphorylations induisent un détachement de la protéine

Etablissement d’un cycle

Contexte

SG Matin & M Berthelot-Gorsjean Nature 459 (2009)

Olivier Hachet & al. Cell 145 (2011)

Buts

Modélisation du gradient de diffusion Pom1 à l’aide d’équations différentielles

Utilisation d'outils informatiques et mathématiques (mathematica, matlab, imageJ)

Méthode

① Extraction de données ( quantification d’images )

② Comparaison des profils main-plugin avec mathematica

③ Cas simple de diffusion avec mathematica

④ Équation de diffusion comprenant la source avec matlab

⑤ Modèle final avec deux états de phopsphorylation

Validation Plugin

Cellophane 1

Validation Plugin

Cellophane 2

Validation Plugin

Cellophane 3

Équation de diffusion

Comment décrire la formation du gradient ?

Diffusion pure :

→ Flux de molécules:

Dégradation des molécules:

Source de production :

→ équation de diffusion :

Équation différentielle partielle (PDE)

J (x , t)=−D∂∂ x

M (x , t ) première loi de Fick

S (x , t )

− αM (x , t)

∂∂ t

M (x , t ) = D∂ 2

∂ x 2M (x , t ) − αM (x , t ) + S (x , t )

∂∂ t M (x , t )

∂∂ x

J (x , t ) si∂∂ x

J (x , t )≠0 alors∂∂ t

M (x , t)≠0

Équation de diffusion

État d'équilibre (steady state) :

Un cas simple

À l'équilibre :

Source en un point

→ équation à résoudre :

Equation différentiel ordinaire (ODE)

On résout l'équation juste après la source →

→ Equation différentielle homogène d'ordre deux

→ Solutions sous la forme :

∂∂ t

M (x , t ) = 0

S (x ) = 0

M(x)= C1ex√α

D + C2e−x√α

D

S (x) = −Dd 2

dx2M (x) + αM (x)

Un cas simple

1ère condition : J (x ) = S02

Déterminer C1 et C

2 :

Nous obtenons ainsi : M(x ) = Ae−xλ avec A= S0

2αλet λ = √Dα

2ème condition : J (x )lim x → ∞

= 0

Un cas simple

Résultats obtenus :

Source dans notre problème ??

Profils réels Profil simulé (A=1, λ=18)

Matlab

Cas plus compliqués → utilisation de matlab

Fonction pdepe :

Conditions initiales

Conditions au bords

→ résout les équations sous la forme :

c(x , t , u , ∂ u∂ x

) ∂ u∂ t

= ∂∂ x

(b(x , t , u , ∂ u∂ x

)) + s(x , t , u , ∂ u∂ x

)

Matlab

• Un cas plus compliqué :

Source : distribution gaussienne

Quatre paramètres : α, D, σ et S0

Sigma doit être faible

Toujours à l'équilibre : Vdiffusion > Vcroissance

∂∂ t

M (x , t) = D∂2

∂ x2 M (x , t) − αM (x , t) + S(x , t)

Matlab

Résultats obtenus 

profil simulé (S0 = 1, σ = 0.001, α = 1*S0, D = 400*S0)

Remarques :

Modèle éloigné de la

réalité?

''Cycle de phosphorylation''

Le cas compliqué

6 états de phosphorylation

→ trop de paramètre à fixer manuellement, version simplifiée :

2 états de phosphorylation

Même constante de diffusion

Taux de phosphorylation κ constant

→ équations à résoudre :

−DM0(x) ' ' + κM0(x) = S0(x)

−DM1(x) ' ' + αM1(x) = κM0(x)

Résultats

Profil simulé: S0= 1, Sigma= 0.01 , D=200*S0 , Kappa= 4*S0 , Alpha= 1*S0

Bleu = M0Rouge = M1Noir = M1 + M0 = Mtot

→Mtot ne varie pas !!!

Conclusion

• Extraction des données

• Test et amélioration du Plugin

• Apprentissage modélisation mathématique et résolution

Perspective: une réalité très complexe

Constantes de phosphorylation et diffusion égales ?

Mécanismes de diffusion différents au deux extrémités?

S0 et décroissance faible

S0 et décroissance élevée

→ Système de buffering : notre modèle ne permet pas d'expliquer cela !!!

Feedback

Points Forts

•Recherche actuelle, inconnu, pratique

•Utilisation de nouveaux outils

Difficultés

•Assimilation des langages utilisés

•Wiki

Remerciements

Nous voulons adresser nos remerciements pour l’attention, l’aide et les conseils prodigués à:

•Sascha Dalessi

•Micha Hersch

•Olivier Hachet

•Sven Bergmann