Terapia anticoagulante

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FARMACOTERAPIA FARMACOTERAPIA DE LADE LA

ANTICOAGULACIONANTICOAGULACION

CESAR GARCIA CASALLAS QF MD MscMEDICINA INTERNA

FARMACOLOGIA CLINICA

Tromboembolismo VenosoTromboembolismo Venoso

TEPTEP

Embolo, originado en vena femoral, Embolo, originado en vena femoral, presente en arteria pulmonarpresente en arteria pulmonar

Gran trombo en vena Gran trombo en vena femoralfemoral

Warfarin-induced Venous Limb GangreneWarfarin-induced Venous Limb Gangrenein HIT Patientsin HIT Patients

Warkentin et al., Ann Intern Med 1997; 127: 804

Microvascular thrombosis(venules)

Arterial pulses detectableArterial pulses detectable

Occurred in Occurred in 8 of 158 patients with 8 of 158 patients with HITHIT

Associated with warfarin treatment Associated with warfarin treatment while the patients were still while the patients were still thrombocytopenicthrombocytopenic

May be caused by depletion of May be caused by depletion of protein C in the setting of protein C in the setting of ongoing platelet activation and ongoing platelet activation and thrombin generationthrombin generation

El Concepto McFarlane

COAGULACIONCOAGULACION

MODELO ACTUAL DE COAGULACIONMODELO ACTUAL DE COAGULACION

Eight ACCP Consensus Conference Eight ACCP Consensus Conference On Antithrombotic TherapyOn Antithrombotic Therapy

Efectos HNF y HBPMEfectos HNF y HBPM

AnticoagulantesAnticoagulantes

HeparinaHeparina

Heparin –1Heparin –1

Heparina es un glycoasminoglycan – Heparina es un glycoasminoglycan – Cadena polimerizada de glucosa con 5 Cadena polimerizada de glucosa con 5 tipos diferentes de radicales unidos a cada tipos diferentes de radicales unidos a cada glucosaglucosa

Diferentes radicales contienen sulfatos Diferentes radicales contienen sulfatos que se ionizan a pH fisiologicoque se ionizan a pH fisiologico

Heparina - Estructura Heparina - Estructura PM promedio 12,000 daltons (40 unidades de glucosa) con la siguiente estructura:

Heparina – Fuente y FunciHeparina – Fuente y Funciónón

Heparina es producida por los Heparina es producida por los mastocitos.mastocitos.

Heparina dentro de los mastocitos Heparina dentro de los mastocitos permite el almacenamiento de permite el almacenamiento de histamina y ciertas proteasas histamina y ciertas proteasas

Cuando es liberada por los mastocitos Cuando es liberada por los mastocitos con la histamina, es destruida con la histamina, es destruida rapidamente por los macrofagosrapidamente por los macrofagos

No es detectada en sangreNo es detectada en sangre

Heparina y HeparanHeparina y Heparan Heparan es una una glicoproteina encontrada Heparan es una una glicoproteina encontrada

en la superficie de la mayoria de las celulas en la superficie de la mayoria de las celulas eucariotas y en la matriz extracelulareucariotas y en la matriz extracelular

Su estructura es similar a la heparina, Su estructura es similar a la heparina, excepto: Menos polimerizada y mayor excepto: Menos polimerizada y mayor contenido de acido glucuronido contenido de acido glucuronido N acetyl N acetyl glucosamina.glucosamina.

Heparan contiene menor cantidad de grupos Heparan contiene menor cantidad de grupos sulfato, de modo que es menos efectiva que la sulfato, de modo que es menos efectiva que la heparina como anticoagulanteheparina como anticoagulante

Heparina – AccionHeparina – Accion

Heparina actua acelerando las Heparina actua acelerando las reacciones de la antitrombina IIIreacciones de la antitrombina IIIantithrombina interactua con los factores antithrombina interactua con los factores

activados Xa, IIa, IXa, y probablemente VIIa, activados Xa, IIa, IXa, y probablemente VIIa, XIa, y XIIaXIa, y XIIa

La reaccion se realiza 1000 a 3000 veces La reaccion se realiza 1000 a 3000 veces mas rapido en presencia de heparina.mas rapido en presencia de heparina.

Antithrombin-binding Heparin Antithrombin-binding Heparin PentasaccharidePentasaccharide

Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118

O OOO O O

O O O O O

NHSO3 NHSO3- -

H2COSO3-

OHOHOH

H2COSO3- H2COSO3

-H2COSO3 (or -H)

NHCOCH3 (or -SO3)

N-acetyl glucosamine 6-O-sulfate

Glucuronic acid

N-sulfated glucosamine

3,6-O-disulfate

Iduronic acid

2-O-sulfate

N-sulfated glucosamine 6-O-sulfate

= contributory= essential

Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14683

Efecto Alosterico de la Efecto Alosterico de la HeparinaHeparina

Binding of heparinpentasaccharide

Reactive sitearginine becomesaccessible to Xa

Conformational changein antithrombin

Activated antithrombin(inhibits factor Xa)

Antithrombin

Sufficient for inhibition of factor Xa

Heparin(>18 monosaccharide units)

Antithrombin

Thrombin

Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118

Efecto de la HeparinaEfecto de la Heparina

Required for inhibition of thrombin

Heparina

Inactivacion de la TrombinaInactivacion de la TrombinaInactivacion de la TrombinaInactivacion de la Trombina

ThrombinHF

Trombina resistente a la inactivacion de Trombina resistente a la inactivacion de la Heparinala Heparina

HeparinaFibrina

ThrombinHF

Heparina – AccionHeparina – Accion

Actua (con la antitrombina III) en Actua (con la antitrombina III) en forma mas efectiva sobre IIa, y en forma mas efectiva sobre IIa, y en menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa. menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa.

La reacción genera un efecto La reacción genera un efecto anticoagulante en minutos. anticoagulante en minutos.

Prolonga el aPTT y no el PTProlonga el aPTT y no el PT

Heparina – Vida media y unidades Heparina – Vida media y unidades

La vida media depende de la dosis La vida media depende de la dosis administrada .administrada .

100 u/kg = 1 h100 u/kg = 1 h 400 u/kg = 2.5 h400 u/kg = 2.5 h 800 u/kg = 5 h800 u/kg = 5 h

Una unidad (USP unit) = Cantidad de Una unidad (USP unit) = Cantidad de heparina que previene la formacion del heparina que previene la formacion del coagulo por 1 hora despues de la adicion de coagulo por 1 hora despues de la adicion de 0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado

Vida media aumenta en cirrosis y enfermedad renal terminal

Heparina – Toxicicidad - Heparina – Toxicicidad - HemorragiaHemorragia

Hemorragia – revertida por sulfato de Hemorragia – revertida por sulfato de protamina titulando de modo que 1 mg de protamina titulando de modo que 1 mg de SP es administrada por cada 100 U de SP es administrada por cada 100 U de heparina remanente en el paciente.heparina remanente en el paciente.

SP se comporta como anticoagulante por SP se comporta como anticoagulante por su accion sobre plaquetas, fibrinogeno y su accion sobre plaquetas, fibrinogeno y otros factores de la coagulacion de modo otros factores de la coagulacion de modo que empeora el estado hemorragico si se que empeora el estado hemorragico si se administra en exceso. administra en exceso.

Heparina y EmbarazoHeparina y Embarazo

Heparina no atraviesa la placenta, por Heparina no atraviesa la placenta, por lo tanto se utiliza en embarazolo tanto se utiliza en embarazo

Warfarina atraviesa la placenta e Warfarina atraviesa la placenta e induce cambios en el feto (sindrome induce cambios en el feto (sindrome fetal por warfarina)fetal por warfarina)

HBPMHBPM

Nadroparin -Nadroparin -FraxiparineFraxiparine

Enoxaparin -Enoxaparin -ClexaneClexane

NHSONHSO33CaCa

CaOCaO33SOSO

OROR11

Saccharide Saccharide chainchain

OHOHOSOOSO22ONaONa

HH RR2 2

CHORCHOR22

CHCH22OHOH

OROR11

Dalteparin -Dalteparin -FragminFragmin

RR1 1 = H or SO= H or SO33NaNa

RR2 2 = COONa= COONa

COONaCOONa

HBPMHBPM Tienen en promedio 4,500 daltons y 15 Tienen en promedio 4,500 daltons y 15

unidades de monosacaridounidades de monosacarido Aislada de heparina estandarAislada de heparina estandar Se absorbe uniformemente Se absorbe uniformemente Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)Alta biodisponibilidad (mayor al 90%) Mayor vida media Mayor vida media Mayor prediccion en la dosis-rta no se une Mayor prediccion en la dosis-rta no se une

a las proteinas plasmaticas, macrofagos o a las proteinas plasmaticas, macrofagos o celulas endotelialescelulas endoteliales

HBPMHBPM

Menor probabilidad de trombocitopenia Menor probabilidad de trombocitopenia Via SC una vez a dos al dia sin Via SC una vez a dos al dia sin

monitorizacion monitorizacion

Es eliminada por el riñon sin Es eliminada por el riñon sin metabolismo (ojo en IR) en lugar del metabolismo (ojo en IR) en lugar del sistema MFsistema MF

HNF vs HBPMHNF vs HBPMHNF vs HBPMHNF vs HBPM

Thrombin (IIa)HF

S C AT

Thrombin (IIa)HF

HBPMHBPMAnti-Facor Xa : Anti - Factor IIa Anti-Facor Xa : Anti - Factor IIa

RatiosRatios

AgentAgent ComerComer Xa:IIaXa:IIa PM (d)PM (d)

EnoxaparinEnoxaparin CelxaneCelxane 3.8 : 1 3.8 : 1 4,200 4,200

DalteparinDalteparin FragminFragmin 2.7 : 1 2.7 : 1 6,000 6,000

ArdeparinArdeparin NormifloNormiflo 1.9 : 1 1.9 : 1 6,000 6,000

NadroparinNadroparin FraxiparinFraxiparin 3.6 : 1 3.6 : 1 4,500 4,500

ReviparinReviparin 3.5 : 1 3.5 : 1 4,000 4,000

TinzaparinTinzaparin 1.9 : 1 1.9 : 1 4,500 4,500

Ventajas de HBPM sobre HNFVentajas de HBPM sobre HNF

Disminución de la “resistencia a la Disminución de la “resistencia a la heparina” heparina” La farmacocinética de la La farmacocinética de la HNF esta influenciada por la union a HNF esta influenciada por la union a proteinas plasmáticas, a la superficie proteinas plasmáticas, a la superficie endotelial, macrofagos, y otros endotelial, macrofagos, y otros reactantes de fase aguda reactantes de fase aguda

HBPM tiene union baja a proteinas HBPM tiene union baja a proteinas plasmaticas no anticoagulantesplasmaticas no anticoagulantes

No necesita monitoreoNo necesita monitoreoCuando se administra ajustada al peso, Cuando se administra ajustada al peso,

su respuesta es predecible y su respuesta es predecible y reproduciblereproducible

Alta biodisponibilidad Alta biodisponibilidad - 90% vs 30%- 90% vs 30%Mayor tiempo de vida media Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs 4 a 6 h vs

0.5 a 1 h0.5 a 1 hDepuracion renal (baja) vs hepatica Depuracion renal (baja) vs hepatica

Ventajas de HBPM sobre HNFVentajas de HBPM sobre HNF

Ventajas de LMWH sobre HNFVentajas de LMWH sobre HNF

Menor inhibicion de la funcion plaquetaria Menor inhibicion de la funcion plaquetaria Potencialmente menor riesgo de sangrado , Potencialmente menor riesgo de sangrado ,

pero sin significado clinicopero sin significado clinico Menor incidencia de trombocitopenia y Menor incidencia de trombocitopenia y

trombocitosis (HIT syndrome)trombocitosis (HIT syndrome)Menor interaccion con el factor 4 plaquetarioMenor interaccion con el factor 4 plaquetarioMenor anticuerpos IgG frente a la heparinaMenor anticuerpos IgG frente a la heparina

Vitamina KVitamina K

VIIVII

Factores de la Coagulación Factores de la Coagulación Vitamina K-DependientesVitamina K-Dependientes

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Mecanismo de Acción Vitamina KMecanismo de Acción Vitamina K

Mecanismo de Acción de la WarfarinaMecanismo de Acción de la Warfarina

WarfarinaWarfarinaWarfarinaWarfarina

Iniciar el dia 1 de tto Iniciar el dia 1 de tto con 5 mgcon 5 mg

Mantener 4 días con Mantener 4 días con Heparina: INR:2-3Heparina: INR:2-3

Duración de la terapia Duración de la terapia con Warfarina?con Warfarina? 1er episodio 3 meses1er episodio 3 meses 2nd episodio 1 año2nd episodio 1 año 3er episodio indefinido3er episodio indefinido

Mantener INR 2-3Mantener INR 2-3 Medicamento POSMedicamento POS Ojo con la Ojo con la

farmacovigilanciafarmacovigilancia Costo día bajoCosto día bajo

Warfarina Efectos Secundarios Warfarina Efectos Secundarios Warfarina Efectos Secundarios Warfarina Efectos Secundarios

Ajuste del INR Ajuste del INR basado en la dieta, basado en la dieta, medicamentos, etc. medicamentos, etc.

Efecto procoagulante Efecto procoagulante inicial por lo cual inicial por lo cual debe administrarse debe administrarse junto con Heparinajunto con Heparina Deficiencia transitoria Deficiencia transitoria

de Proteina C & Sde Proteina C & S

Hemorragia 6-29%Hemorragia 6-29% Síndrome de Pies Síndrome de Pies

PúrpurasPúrpuras Necrosis de piel Necrosis de piel

(usualmente (usualmente temprano debido a la temprano debido a la deficiencia transitoria deficiencia transitoria de Proteina C)de Proteina C)

TeratogénicoTeratogénico

(( ))Patient’s PT in SecondsPatient’s PT in SecondsMean Normal PT in SecondsMean Normal PT in SecondsINR INR ==

ISIISI

INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index

INRINR

* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día

Warfarina: Dosis & MonitorizaciónWarfarina: Dosis & Monitorización Empezar a bajas dosisEmpezar a bajas dosis

Inicialmente 5 mg diarios*Inicialmente 5 mg diarios*Educar al pacienteEducar al paciente

EstabilizarEstabilizarTitular hasta INR: 2-3Titular hasta INR: 2-3Monitorizar INR frequentemente (diario, luego Monitorizar INR frequentemente (diario, luego

semanal)semanal) Ajustar si es necesarioAjustar si es necesario NO FRACCIONAR LAS TABLETASNO FRACCIONAR LAS TABLETAS

Warfarina: ContraindicacionesWarfarina: Contraindicaciones

EmbarazoEmbarazoSituaciones en las cuales exista el riesgo Situaciones en las cuales exista el riesgo

de hemorragia sea mayor que el beneficio de hemorragia sea mayor que el beneficio anticoagulanteanticoagulanteAlcoholismo incontroladoAlcoholismo incontroladoDemensias, psicosisDemensias, psicosisCirugias mayoresCirugias mayores

Se debe administrar heparina sc.Se debe administrar heparina sc.

Warfarina Signos SobredosisWarfarina Signos Sobredosis

Cualquier sangrado inusual:Cualquier sangrado inusual:Sangre en heces y/u orinaSangre en heces y/u orinaSangrado mestrual excesivoSangrado mestrual excesivoSangrado gingivalSangrado gingivalSangrado excesivo de nariz y/o enciasSangrado excesivo de nariz y/o enciasPersistente hematoma en las heridasPersistente hematoma en las heridasSangrado de tumor, úlcera, u otra lesiónSangrado de tumor, úlcera, u otra lesión

Nuevos AnticoagulantesNuevos Anticoagulantes

TFPI (tifacogin)

FondaparinuxIdraparinux

RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021

XimelagatranDabigatran

ORAL PARENTERAL

DX-9065aOtamixaban

TF/VIIa

IXaVIIIa

FibrinFibrinogen

APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)

Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

TTP889

Inhibidores Factor XaInhibidores Factor Xa

FXa es mejor blanco que la trombinaFXa es mejor blanco que la trombinaMenores funciones que la trombina fuera de la Menores funciones que la trombina fuera de la

coagulacion coagulacion Mayor ventana terapeutica, Mayor ventana terapeutica, in vitroin vitroInhibidores dela trombina pueden generar Inhibidores dela trombina pueden generar

efecto reboteefecto reboteMejor selectivadad para el FXa: Mejor selectivadad para el FXa:

HNF < HBPM < fondaparinuxHNF < HBPM < fondaparinux

Inhibidores Factor XaInhibidores Factor Xa

IndirectosIndirectosDirectosDirectos

Herbert JM et alHerbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1. . 1997;15:1. van Boeckel CAA et alvan Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed. Angew Chem, Int Ed EngEngll. 1993;32:1671. . 1993;32:1671.

Sintesis quimica totalSintesis quimica total Una sola entidad quimicaUna sola entidad quimica Alta selectividad Alta selectividad No rx de contamicacion con patogenos No rx de contamicacion con patogenos

Fondaparinux:Fondaparinux: Inhibidor Sinteticos del Inhibidor Sinteticos del Factor XaFactor Xa

IIaIIaIIII

FibrinogenFibrinogen CoaguloCoagulo

CoagulacionCoagulacion

ATAT XaXaATAT ATAT

Fondaparinux Fondaparinux

AntithrombinAntithrombin

FondaparinuxFondaparinux::MeMecanismo de Accioncanismo de Accion

Turpie AGG Turpie AGG et al. et al. NN EnEngl J Medgl J Med. 2001;344. 2001;344:619.:619.

EphesusN = 1817

Pentathlon 2000N = 1584

PenthifraN = 1250

PentamaksN = 724

Overall Odds Reduction

% odds reduction

Fondaparinux better Enoxaparin better

-100 -80 -60 -40 -20 200 40 60 80 100

[72.9; 37.5]

[52.2; 7.6]

[73.4; 45.0]

[75.5; 44.8]

[63.2; 45.8]

Exact 95% CI

P = 10 -17

Overall EfficacyOverall EfficacyFondaparinux vs EnoxaparinFondaparinux vs Enoxaparin

Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4% [CI: 72.3 - 35.6]; p = 10 x -6

Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.

Inhibidores Directos Factor Xa Inhibidores Directos Factor Xa

Inhibidores Orales Factor Xa Inhibidores Orales Factor Xa Desarrollo clinicoDesarrollo clinico

Rivaroxaban (JNJ/Bayer)Rivaroxaban (JNJ/Bayer)Fase III Fase III Fase III Fase III

Apixaban (BMS)Apixaban (BMS) Fase IIIFase III

YM150 (Astellas)YM150 (Astellas) Fase IIbFase IIb

DU-176b (Daiichi)DU-176b (Daiichi) Fase IIbFase IIb

LY517717 (Lilly)LY517717 (Lilly) Fase IIb Fase IIb

813893 (GSK)813893 (GSK) Fase I/IIFase I/II

PRT054021(Portola) PRT054021(Portola) Fase IIFase II

Inhibicion Directa Factor XaInhibicion Directa Factor Xa

Factor

Tisular

Fibrinogen Coagulo

Factor II(prothrombin)

RivaroxabanApixabanDU-176b

YM150LY517717

PRT-054021

RivaroxabanRivaroxabanHuman Factor Xa/rivaroxaban complexHuman Factor Xa/rivaroxaban complex

Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for Factor Xa (KFactor Xa (Kii 0.4 0.4±0.02±0.02 nM) nM)

ICIC5050 for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin, for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin, urokinase, trypsin: >20,000 nMurokinase, trypsin: >20,000 nM

Roehrig et al., J Med Chem 2005; Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005

O Rivaroxaban

終於終於結束了結束了

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