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1
Traitement des infections liées à P. aeruginosa
B Guery
Maladies Infectieuses
CHRU Lille
P. aeruginosa
Responsable d’ IN (3e ou 4e rang)
Trois grandes circonstances• Patient en soins intensifs
• Patient neutropénique
• Mucoviscidose
Sites : • Infections urinaires
• Infections cutanées et suppurations
• Pneumonies
Nosocomial Bloodstream Infections
Rank PathogenBSI/10,000 admissions Percent
1 Coagulase-negative Staph
15.8 31%
2 S. aureus 10.3 17%
3 Enterococci 4.8 12%4 Candida spp 4.6 8%5 E. coli 2.8 6%6 Klebsiella 2.4 5%7 Ps. aeruginosa 2.1 4%8 Enterobacter 1.9 4%9 Serratia 1.7 2%10 Acinetobacter
baumannii0.6 1%
49 US centers
1995-2002
N= 24,179
Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004
Sensibilité aux principales molécules
Le trio hôte-molécule-pathogène
PK/PD
Durée
Associations
La multi/toto-résistance
Thérapeutiques alternatives
AmoxicillineC1g, c2gCéfotaxime...
KanamycineNéomycineSpectinomycine
Chloramphénicol
TétracyclinesTriméthoprimeSulfamides
Nitrofuranes
Anciennes quinolonesPéfloxacine...
MacrolidesLincosamidesSynergistines
Nitroimidazoles
Glycopeptides
Résistance naturelle de P. aeruginosa
ß-lactamines- ticarcilline ± clavu- pipéracilline ± tazo- aztréonam
- cefsulodine
- céfopérazone
- ceftazidime- cefpirome
- céfépime- imipénème- méropénème- doripénème
Aminosides- gentamicine
- nétilmicine
- tobramycine- amikacine- isépamicine
Fluoroquinolones- ofloxacine
- ciprofloxacine- Lévofloxacine
Autres- colistine- polymyxine B
- rifampicine
- fosfomycine
Antibiotiques anti-pyocyanique
Sensibilité aux principales molécules
Le trio hôte-molécule-pathogène
PK/PD
Durée
Associations
La multi/toto-résistance
Thérapeutiques alternatives
Fish 1995, Pharmacotherapy, Pooling de 173 études
Émergence de la résistancesous traitement
Céph Péni Quin Ipm AGs AssTotal
E. coli 0 2.7 0 0 8 0.6 0.7
Proteus sp. 0 0.9 0 1.6 4 0 0.5
Klebsiella 3.2 6 2.8 1.4 1.5 <2 2.7
Enterobacter 10.1 10 4.1 4.1 26.1 2.4 6.8
Serratia 5.8 20 11.7 4 21.7 5 7.8
Acinetobacter 16.7 25 Nd Nd Nd Nd Nd
P. aeruginosa 10.6 14.4 15.5 34.7 13.4 14.3 15.4
Étude rétrospective 1970-1992, 14 000 patientsÉmergence : 4% des pathogènes, 5,6% des infections
Émergence de résistants
Modèle de péritonite expérimentale à P. aeruginosa (108
CFU)
Molécule % d’émergence
Ceftazidime 25
Céfépime <10
Imipénème <5
Ciprofloxacine >60
Amikacine <5(Pechere et al, JAC 1986)
(Carmeli et al AAC 1999)
271 patients/ Emergence de résistance chez 28 (10,2%)
(Boffi El Amari et al, CID 2001)
267 bactériémies, 25% avec une exposition à un anti-pyo
107 patients, 128 pathogènes, 37 P. aeruginosa
32 pathogènes / 128 ont développé une résistance sous Traitement
P. aeruginosa (CMI)
Avant Tt Après Tt• Cefta 6 (4) >32 (1)
• Cipro 0,5 (24) 5 (12)
Facteurs univariés : P. aeruginosa, AUC/CMI <100
(Thomas et al, AAC 1998)
(Shentag et al, CID 2001)
Obritsch et al, AAC 2004
National surveillance of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates obtained from intensive care unit patients from 1993 to 2002
13999 souches
ceftazidime, ciprofloxacin,tobramycin, and imipenem
Obritsch et al, AAC 2004
Sensibilité aux principales molécules
Le trio hôte-molécule-pathogène
PK/PD
Durée
Associations
La multi/toto-résistance
Thérapeutiques alternatives
Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques
P. microbiologiques CMI
CMB
EPA
résistance adaptative
P. pharmacodynamiques Cmax/CMI
ASC 24h/CMI
temps de contact à C > CMI (T (%24h) > CMI)
Deux grandes familles d’antibiotiques
Concentration- dépendants aminosides
fluoroquinolones
métronidazole
Temps-dépendants bétalactamines
glycopeptides
clindamycine
macrolides
Cmax/CMIASC 24h/CMICmax
T (% 24h) > CMI
Paramètres pharmacodynamiques
ASC
C max
CMI
Cmax/CMI
AUIC: ASC 24h/CMI
24 h
0
20
40
60
80
100
2 4 6 8 10 12
AminosidesRelation Cmax/CMI - Guérison clinique
Cmax/CMI
(Moore, JID 1987)
%
Kashuba et al, AAC, 1999
Importance de la première dose d’aminoside
sur l’évolution clinique
Résistance adaptative
= effet 1ère dose, 1ère exposition
Élévation régulière de la CMI de la populationbactérienne sous l’action de l’administration répétéed’AG
Phénomène réversible de diminution de perméabilitéde la bactérie aux AG
Entraîne une diminution de la bactéricidie et de lavaleur de l’EPA
Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)
Résistance adaptative CMI; modèle statique in vitro
0
2
4
6
8
10
12
CMI initiale 2ème dose
24 mg/24 h
8 mg/8 h
tobramycine
P. aeruginosa
(Karlowsky et al, JAC 1994)
CMI
Résistance adaptative Bactéricidie; modèle statique in vitro
0123456
1ère dose 2ème dose 3ème dose
24 mg/24 h
8 mg/8 h
tobramycine
P. aeruginosa
contact = 2h
(Karlowsky et al, JAC 1994)
Killinglog10 CFU/ml
Résistance adaptative EPA; modèle statique in vitro
050
100150200250300350
1ère dose 2ème dose 3ème dose
24 mg/24 h
8 mg/8 h
tobramycine
P. aeruginosa
(Karlowsky et al, JAC 1994)
Résistance adaptative
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
2,5xCMI 5xCMI 10xCMI 20xCMI
Ctr
AMK (5h)
AMK (8h)
AMK (12h)
AMK (16h)
AMK (24h)
AMK in vivo : 80 mg/kg(Xiong et al, AAC 1997)
log CFU/ml/90min
Résistance adaptative Mucoviscidose
(Barclay et al, JAC 1996)
00,5
11,5
22,5
33,5
0 h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h
Patient n° 1
Patient n° 2
Patient n° 3
P. aeruginosatobramycine
1 dose = 80 mg
p < 0.05
Bactéricidie (log10 CFU/ml)
Bêtalactamines:paramètres pharmacodynamiques
CMI
temps
concentrationstemps de contact à C > CMI
T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI
t1>CMI t2>CMI t3>CMI 24 h
(Craig et al, CID 2001)
MPC
MIC
Time post-administration
Seru
m o
f tis
sue
drug
con
cent
ratio
n
MutantSelectionWindow
Idealized sketch of serum or tissue drug concentration after administration of a singledose of antibiotic to a patient. MIC and mutant prevention concentration (MPC),determined in laboratory studies, are indicated. The area between MPC and MIC(shaded) represents the mutant selection window
Continuous infusion ofCeftazidime in intensive care:
Lipman
JAC (1999) 43:309-311
Pneumonie à Klebsiella chez le rat
Ceftazidime continue vs par 8h
Evaluation : dose totale journalière protégeant 50% des animaux (PD50)
Résultats : • Administration continue : 0,36 mg/kg/j
• Administration discontinue : 1,42 mg/kg/j
• Administration continue : 1,08 mg/kg/j
• Administration discontinue : 13,06 mg/kg/j
5h
34h
(Roosendal et al, 1985)
10 patients de soins intensifs
Ceftazidime 2gx3/j
Analyse pharmacocinétique Concentration plasmatique < CMI (8mg/L), n=3
Concentration < 5xCMI , n=9
J3 : • Vallée <CMI pour 4/7
• Vallée < 5xCMI pour 3/7
Pas de facteur prédictif
(Young et al, 1997)
18 patients de réanimation
Dose de charge 12mg/kg, suivie de 6 g/24 h de ceftazidime soit en continu (n=8)
soit en 3 bolus de 2g/8h (n = 10)
Durant les 8 premières heures, concentrations sériques < 40 mg/L (5 fois la conc. crit. inf): groupe perfusion continue: 1 patient / 8 (38 mg/L)
groupe bolus: 8 patients / 10 (2 - 33 mg/L)
Durant les 40 heures suivantes, temps avec des concentrations sériques > 40 mg/L: groupe perfusion continue: 100%
groupe bolus: 20 - 30%Lipman, JAC 1999; 43: 309-11
88%
2
86%
4
According to the German prescribing information, the infusion solution is sufficiently stable for 4 hat 25°C.
Morbidité?Mortalité?
10 patients septiques
Meropenem 1g/8h vs 3g continu
Concentration tissulaire par microdialyse
Durée de perfusion
Doripénème
Chastre et al, CCM 2008
Con
trat
ion
form
e lib
re p
iper
acill
ine
(mg/
L)
Temps (mn)
D’après JA Roberts Crit Care Med 2009
0.001
0.1
1
10
100
Profil concentration-temps de la forme libre de piperacilline
PlasmaTissu
Continu
Bolus
Con
trat
ion
form
e lib
re p
iper
acill
ine
(mg/
L)
Temps (mn)
D’après JA Roberts Crit Care Med 2009
0.001
0.1
1
10
100
Profil concentration-temps de la forme libre de piperacilline
PlasmaTissu
Continu
Bolus
Con
trat
ion
form
e lib
re p
iper
acill
ine
(mg/
L)
Temps (mn)
D’après JA Roberts Crit Care Med 2009
0.001
0.1
1
10
100
Profil concentration-temps de la forme libre de piperacilline
PlasmaTissu
Continu
Bolus
Étude sur cohorte de 194 patients
Deux modalités d’administration 3.375g en 30 min toutes les 4 à 6 H
3.375g en 4 H toutes les 8 H
Analyse de 2 paramètres en fonction du Score ApacheII Mortalité
Durée d’hospitalisationLodise et al , CID, 2007
0
5
10
15
20
25
30
35
ApacheII<17 ApacheII>17
Mor
talit
é%
Perfusion prolongée
Intermittent
Mode d’administration de la pipera-tazocilline et mortalité à J14
Lodise et al , CID, 2007
Fluoroquinolonesparamètres pharmacodynamiques
ASC 24h
C max
CMI
temps
ASC 24h/CMI
Cmax/CMI
24 h
FluoroquinolonesRelation ASC 24h/CMI et efficacité
0
20
40
60
80
100
0-62,5 125-250 >500
Clinical
Bacteriologic
Forrest, AAC 1993
patie
nts c
ured
AUC/MIC à 24h
(%)64 patients
ciprofloxacine
Craig et al CID 2001
Craig et al CID 2001
Fish et al, JAC 2002
CiprofloxacineCtrCeftaCefep Cipro
Cefep-Cipro
Cefta-Cipro
Levofloxacine
Gatifloxacine Moxifloxacine
Cefta-Levo
Cefta-GatiCefta-Moxi
Sensibilité aux principales molécules
Le trio hôte-molécule-pathogène
PK/PD
Durée
Associations
La multi/toto-résistance
Thérapeutiques alternatives
0
.2
.4
.6
.8
1
0 5 10 15 20 25 30 jours
8 jours
15 joursp=0.65
18,8%
17,2%
Mortalité à J 28 en fonction de la durée de traitement
Chastre et al, JAMA 2003
40.6%
25.4%
0
10
20
30
40
50
“8 jours”(n=64)
“15 jours”(n=63)
p=0.06%
Chastre et al, JAMA 2003
Taux de récidive de l'infection pulmonaire
BGN
0
50
Récidive Rechute Surinfection
RR: 13,8 (7,8-19,7) 7,6 (1,1-14,2)
8j
15j
%
Chastre et al, JAMA 2003
Sensibilité aux principales molécules
Le trio hôte-molécule-pathogène
PK/PD
Durée
Associations
La multi/toto-résistance
Thérapeutiques alternatives
Pourquoi faire une association?
La victime?
La bête?
Intensive care units of 28 academic and community hospitals in three countries between 1996 and 2007.
A total of 4662 eligible cases of culture-positive, bacterial septic shock treated with combination or monotherapy from which 1223 propensity-matched pairs were generated.
Log-rank assessment of persistence of pressor/inotrope dependence associated with combination therapy of septic shock. Combination therapy was associated with more rapid liberation from pressor/inotrope support
A significant association with survival was seen with use of most penicillins and cephalosporins in such therapy.
The use of aminoglycoside (AG), fluoroquinolone (FQ), or a macrolide/clindamycin (ML/CL) in addition to a -lactam was associated with a reduced hazard ratio for death compared to -lactam alone.
No other drug combinations demonstrated evidence of significant benefit.
In aggregate, both Gram-positive and Gram-negative pathogens yielded evidence of reduced hazard ratio for death with combination therapy
Pourquoi faire une association?
La victime?
Donc Oui!
La bête?
En dehors de BHR bien sur!
ETUDES CLINIQUES PAVM
CCM 2008;36: 737- 745
740 patients Meropéneme + ciprofloxacine vs Meropénème seul
Pas de différence mortalité à 28 jours Durée séjour Réponse clinique et microbiologique Émergence de résistance
Si P. aeruginosa, Acinetobacter, ou MDR adéquation meilleure dans le groupe association mais pas de
différence sur le pronostic Pour les patients à haut risque une association pourrait
être meilleure
ETUDES CLINIQUES bactériémies
AAC 1997
2124 patients Bactériémies à Gram négatifs
670 Tt inadéquat: mortalité 34% 1454 Tt adéquat: mortalité 18%
Si approprié 789 monothérapie -lactamine: 17% 327 associations: 19% 249 aminoglycosides: 24%
Pas d’avantage à l’association sauf neutropéniques (multivarié), et infections liées à P. aeruginosa (monovarié)
Et encore ECIL…..
Etudes prospectives uniquement
Bactériémies à P. aeruginosa
MAISDans 4 études sur 5
aminosides en monothérapie
Adéquation?
Pseudomonas: RR 1.01
Sensibilité aux principales molécules
Le trio hôte-molécule-pathogène
PK/PD
Durée
Associations
La multi/toto-résistance
Thérapeutiques alternatives
Multi-drug-resistance
Risks factors for multi-drug-resistance
Treatment Colistin
Other associations
Inhalation
The future?
17 multivariates /8 monovariates
Prior use of antibiotics (15/17) Carbapenems (6)
Fluoroquinolones (6)
3rdGC, then broad spectrum BL
Mechanical Ventilation (5)
ICU and Hospital stay (6)
Comorbidities
Falagas et al, J Hosp Inf 2006
Multi-drug-resistance
Risks factors for multi-drug-resistance
Treatment Colistin
Other associations
Inhalation
The future?
Falagas et al, CID 2005
Outcome of colistin therapy for Pseudomonas aeruginosa infection
Outcome No. of patients
Favorable therapeutic outcome 14/23
Unfavorable therapeutic outcome 9
Died while receiving therapy 7
Experienced relapsea 3
Survived
Through end of therapy 16
Through end of hospitalization 9
Linden et al, CID 2003
5 mg/kg/d
Prospective study
185 patients infected with Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa
Hospitalisation> 48 h
55 colistin group
130 non colistin group
No difference for age, APACHE II score, comorbidities, and SOFA score
Int Care Med 2005
Clin Microb Infect 2005
Retrospective study
43 ICU patients
Multi-drug-resistant pathogens (P aeruginosa-A baumannii)
Clinical response: 74,4%
Renal function alteration 18,6%
Mortality 27,9%
Colistin is an option
Quelle posologie ?
Recommandations actuelles (en 2 à 4 injections)colistiméthate
Vidal 50 000 UI/kg/j 280 mg/j UK 1-2 MUI x 3/j pour 70 kg 240-480 mg/jUSA 2.5-5 mg/kg/j coli base 400-800 mg/j
Révision libellé AMM75 000 à 150 000 U/kg/jsans dépasser 12 M UI par jen 2 ou 3 injections
/8h
/24h
/12h
Multi-drug-resistance
Risks factors for multi-drug-resistance
Treatment Colistin
Other associations
Inhalation
The future?
Cirioni et al, Crit Care Med 2007
Taux de mutation élevé+ mécanisme d’action
Pour certaines souches (dont quelques souches coli -R)la coli restaure la sensibilité aux pénèmes
Ullman ICAAC 2009Souli AAC 2009
colimycine et quoi …?
En pratique tester les associations
SynergieAdditif
SynergieAdditif
Davies et al , ICAAC 2011 E-727
Davies et al , ICAAC 2011 E-727
Multi-drug-resistance
Risks factors for multi-drug-resistance
Treatment Colistin
Other associations
Inhalation
The future?
- 100 adults who developed Gram-negative VAP.- systemic antibiotics according to the decisions of their responsible physicians- randomized to receive an additional 4 mL of nebulized sterile normal saline (NSS) (n.49) or
nebulized CMS equivalent to 75 mg of colistin base in 4 mL of NSS (n.51) every 12 h untilsystemic antibiotic therapy of VAP was ended
Sensibilité aux principales molécules
Le trio hôte-molécule-pathogène
PK/PD
Durée
Associations
La multi/toto-résistance
Thérapeutiques alternatives
(Cioci et al., 2003)
LecA (PA-IL)
(Loris et al., 2003)
LecB (PA-IIL)
P. aeruginosa lectins
D-galactose L-fucose
n = 10/groupe. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs PAO1
TTSS: a needle
Kubori et al. Science 1998
Membrane disruption and toxin injection into cell
Cell Membrane
Pseudomonasaeruginosa
TTSS
Anti-PcrV Antibody(KB001)
PcrV Protein
Overall, the human monoclonal antibody KBPA-101 was well tolerated over the entire doserange in healthy volunteers, and no serious adverse events have been reported.
Le Berre et al, MMI 2006
QS Inhibition with macrolides
Tateda K et al. AAC 2001
Elastase
RhamnolipidNot bactericidalNot bacteriostatic
QS Inhibition
Tracheal AspIntub Device
TA
TA: Tracheal aspirateID: Intubation device
Elastase
Adhesion
Biofilm
no AZM (control)2 g/ml AZM4 g/ml AZM8 g/ml AZM12 g/ml AZM
Thirty-eight patients (21 AZM/17 placebo)Randomized double-blind, placebo-controlled trial AZM or placebo1 per week for 8 weeks
- Physicianerythema ⁄inflammation, ulceration ⁄ granulation ⁄ polyps,discharge quantity,discharge type and odour
- Patients Discomfort, itchiness, wetness, smell
2h pi Preventive 4d
Mannanesβ-Glucanes
Chitineβ-Mannosides
IL17
TIRAP