Role of matrix metalloproteinase-2 in the cardioprotective effect of ischaemic postconditioning

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- Wikinski Regina L. W.- Schreier Laura E.- Brites Fernando D.- Berg Gabriela A.- Zago Valeria

Fisiopatología de las dislipemias

CAPITULO 1

Fisiopatología delas dislipemias 1

Los diferentes tipos de dislipemias, como el aumento de colesterol-LDL y el descenso del colesterol-HDL, cons-tituyen factores de riesgo mayores bien conocidos que están fuertemente relacionados con la aterosclerosis.1 En los últimos años, los mecanismos que producen dislipemias se han aclarado mediante estudios experimentales y clí-nicos decisivos, y ello condujo a la aplicación de mejores tratamientos dietarios, farmacológicos y a la adopción de estilos de vida más saludables. Paradescribirlafisiopatologíadelasdislipemiasesnecesario referirse a los factores involucrados: las lipo-proteínas plasmáticas, las enzimas que participan en su metabolismo, los receptores tisulares de las lipoproteínas, las proteínas transportadoras de lípidos y las hormonas que regulan tanto la actividad enzimática como la síntesis de lipoproteínas y sus receptores.

Familias de lipoproteínas

Las diferentes familias de lipoproteínas (LP) se reconocen porsudensidaddeflotaciónquecrecedesdelosquilomi-crones, LP de muy baja densidad (VLDL), LP de densidad intermedia (IDL), LP de baja densidad (LDL), LP de alta densidad (HDL) y LP (a). (Tabla 1) En cada molécula lipoproteica se reconoce un dominio central hidrofóbico, constituidoportriglicéridosycolesterolesterificado,yunosuperficialmáshidrofílicodondeseencuentranfos-folípidos, colesterol libre y apoproteínas. Además, existen asociaciones entre lipoproteínas, enzimas y receptores que se describirán más adelante. (Figuras 1, 2 y 3 - Tabla 2)

Las dislipemias siempre se asocian con alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas que transportan a los diversos lípidos. Así, la hipertrigliceridemia en ayunas está ligada a la hiperquilomicronemia, el aumento moderado de triglicéridos plasmáticos corresponde al aumento de VLDL y la elevación del colesterol se produce con incremento en LDL. Las alteraciones en HDL no siempre se visualizan

enelperfildelípidos,porloqueeshabitualreferirsealcolesterol transportado en LDL o en HDL como marcadores clínicos de las concentraciones en las moléculas de LDL y HDL, respectivamente.

Por lo tanto, conceptualmente las dislipemias son siempre dislipoproteinemias 2, si bien por razones metodológicas se suele medir triglicéridos (sin diferenciar en qué lipo-proteína se transportan), colesterol total (que es la suma de colesterol-LDL, colesterol-VLDL, colesterol-IDL y Colesterol-HDL), así como colesterol en LDL y colesterol en HDL por separado. Recientemente, se agregó el cálculo del colesterol-no HDL, que es el colesterol transportado en las lipoproteínas que contienen Apo B, porque todas éstas son aterogénicas.

El lipidograma electroforético permite separar los qui-lomicrones, las LDL, las VLDL y las HDL. En conjunto, todos los resultados de un estudio químico y electroforético convencional permiten detectar las dislipoproteinemias y cuantificarlas.Sinembargo,losparámetrosmencionadospueden ser engañosos si las lipoproteínas están alteradas en su composición química y el colesterol que contienen no representa su componente típico. Este punto se tratará másadelanteenelítem“Modificacionescualitativasdelas lipoproteínas”.

Enlaclasificacióndelasdislipoproteinemias,sedife-rencia a las primarias, que se deben a alteraciones gené-ticas en las apoproteínas, enzimas y/o receptores, y las que son secundarias a otros síndromes y enfermedades. Las secundarias son mucho más frecuentes que las primarias, pero éstas últimas ayudan a dilucidar los mecanismos de muchas alteraciones.

Dislipemias primarias

Las hiperquilomicronemias primarias se producen por ausenciaodéficitenlaactividaddelalipoproteínalipasa,con aumento de triglicéridos plasmáticos que pueden so-

Gelpi - Donato • Fisiopatología Cardiovascular

Figura 1: Metabolismo de las lipoproteínas con apoproteína B. Los quilomicrones se sintetizan en el enterocito, en el plasma se convierten en remanentes de quilomicrones por acción de la lipoproteína lipasa (LPL) que hidroliza sus triglicéridos. La enzima es activada por la insulina con apoproteína C-II (Apo C-II) como cofactor. Los remanentes son captados por los receptores específicos hepáticos (LRP). Por otra parte, en el hígado se sintetizan triglicéridos endógenos (TG) y apoproteína B100 (ApoB), para conformar las VLDL. Una vez secretada, esta lipoproteína se degrada en el plasma por acciones sucesivas de la LPL y de la lipasa hepática (LH), conduciendo a la formación de lipoproteína de densidad intermedia y LDL, las que pueden ser captadas por los receptores de LDL (R-LDL) hepáticos o extrahepáticos. Existe interacción entre las lipoproteínas con Apo B (VLDL, IDL y LDL) y las HDL, intercambiando moléculas de colesterol (col) y TG. En este proceso interviene la proteína de transferencia de colesterol esterificado (CETP), contribuyendo al remodelamiento de las lipoproteínas. En el esquema se representa este intercambio solamente con VLDL.

Lipoproteína Densidad (g/ml) Movilidad electroforética

Tamaño(nm)

Lípidomayoritario

Apoproteínasprincipales

QuilomIcrón <0,95 Origen 100-1000 TG B48,C-II,C-III,E

VLDL 0,95-1,006 pre-β 30-70 TG B100,C-II,C-III,E

IDL 1,006-1,019 β 25 TG / COL B100,E

LDL 1,019-1,063 β 20 COL B100

HDL 1,063-1,210 α 9 FL / COL A-I,A-II,C-I,C-II, C-III, ELp(a) 1,055-1,120 pre-β1 25 COL (a),B100

VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad; IDL, lipoproteínas de intermedia densidad; LDL, lipoproteínas de baja densidad; HDL, lipoproteínas de alta densidad; LP(a), lipoproteína “a”; TG, triglicéridos; COL, colesterol; FL, fosfolípidos.

Tabla 1: Características principales de las lipoproteínas

Capítulo 1 • Fisiopatología de las dislipemias

Figura 2: Transporte inverso del colesterol. El colesterol (CL) libre fluye de las células de los tejidos periféricos a través del transportador ATP Binding Cassette clase A tipo 1 (ABCA1) y es captado por la preß1-HDL, para cuya generación su precursora la preß0-HDL recibiría componentes de superficie (fosfolípidos, FL, y CL) provenientes de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG), tanto quilomicrones como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), a cargo de la enzima lipoproteína lipasa (LPL). La preß1-HDL aumenta su peso molecular, convirtiéndose así en la preß2-HDL, sobre la que actúa la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) esterificando el CL y generando primero HDL3 y luego HDL2. Sobre la HDL2 actúa la proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP) que intercambia CE y TG entre HDL y lipoproteínas con apoproteína B. De esta manera, se genera una HDL enriquecida en TG, que es buen sustrato de la enzima lipasa hepática (LH). Como resultado de la acción de la LH se regeneran las partículas preß0-HDL y se forma una partícula de HDL remanente que transfiere selectivamente su contenido de CE a las células hepáticas a través del receptor Scavenger Receptor clase B tipo I (SRBI).

Figura 3: Acciones de la lipasa hepática sobre las lipoproteínas. Se observa el efecto estimulatorio de la insulina, andrógenos, progesterona y T3 y la inhibición producida por los estrógenos.

brepasar una concentración de 1 000 mg/dl. A su vez, la actividad de la lipoproteína lipasa depende de la síntesis de la proteína enzimática que puede ser defectuosa por diversos errores genéticos 3 o por falta de Apo C-II que es la apoproteína que determina el anclaje de los quilomicro-nes y las VLDL a la enzima y permite el catabolismo de los triglicéridos. En ambos casos, el gran tamaño de las partículas lipoproteicas precursoras no facilita su entrada alsubendotelio,perocuandoladeficienciadelaenzimaes parcial, los remanentes de quilomicrones y las IDL son de tamaño mucho menor, son ricas en colesterol y pueden atravesar la barrera endotelial. (4 Los ácidos grasos libres, que se producen in situ al degradarse los triglicéridos, injurian el endotelio y facilitan el pasaje de remanentes e IDL que son atrapados en los monocitos/macrófagos y se retienen en el subendotelio. Cuando la concentración de los triglicéridos plasmáticos se encuentra alrededor de 1 000 mg/dl, el riesgo mayor para los pacientes es una pancreatitis aguda, por lo cual se debe prescribir una dieta muy baja en grasas y, en su reemplazo, ácidos grasos de cadena mediana que se absorben por vía porta evitando la síntesis de quilomicrones.

La disbetalipoproteinemia familiar se produce en los individuos homocigotos para una isoforma de apo E, la Apo E2. Dichos pacientes tienen un acúmulo de remanentes de quilomicrones y de IDL que se ven en el lipidograma electroforético como una banda heterogénea y ancha en la zona beta. Esos pacientes suelen expresar la anomalía en la juventud, la cual se exacerba en presencia de Diabetes Mellitus o hipotiroidismo. Los triglicéridos de los quilomi-crones y las VLDL se degradan normalmente por el efecto catabólico de la lipoproteína lipasa. Los remanentes de quilomicrones y las IDL que se generan poseen Apo B48 y Apo B100 normales, pero presentan ambos alelos de

la Apo E isoforma E2, que no es bien reconocida por los receptores hepáticos LRP. En consecuencia, se produce una acumulación de estos remanentes, plasma turbio y aumento de triglicéridos y colesterol. La dislipemia se acentúa en condiciones post-prandiales y es probadamente aterogénica. Es importante destacar que su diagnóstico es relativamente fácil y que los pacientes con disbetalipoproteinemia pri-mariaotipoIIIdelaclasificacióndeFredricksonycol.2 respondenaltratamientoconfibratos.

Entre las alteraciones genéticas mejor conocidas se encuentran las hipercolesterolemias familiares, que constituyen un conjunto heterogéneo de alteraciones en los genes APOB y en sus receptores, con aumento en el riesgo cardiovascular 5.

La hipercolesterolemia primaria en homocigotos con déficitabsolutodereceptoresdeLDLtieneunaincidenciade 1 por millón de habitantes, y los probandos, que pre-sentan cifras de colesterol-LDL cercanas a 1 000 mg/dl de plasma, sufren infartos de miocardio entre la primera y segunda décadas de vida. Los pacientes heterocigotos tienen alrededor de la mitad de receptores de LDL y con-centraciones de colesterol-LDL de alrededor de 400 mg/dl. Suriesgoaterogénicoesmuyelevado,peromejoranconlaadministración de estatinas porque tienen receptores. Los pacientes con hipercolesterolemia que poseen receptores y que fueron tratados con simvastatina disminuyeron sig-nificativamentelamortalidadenelEstudio4S.6

Las alteraciones en la Apo B100 son más frecuentes y variablesdebidoalgrannúmerodepolimorfismosdelaapoproteínaquedisminuyensuafinidadconlosreceptoresespecíficosdeLDL.Elcolesterol-LDLesdealrededorde300mg/dl.LadificultadmetodológicaparaladeteccióndeApo B alteradas en laboratorios convencionales y la pobre relacióncosto/beneficioqueresultaríadelestudiogenético

ABCA1, ATP binding cassette clase B tipo 1; SRB-I. scavenger receptor clase B tipo I; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad; IDL, lipoproteínas de intermedia densidad; LDL, lipoproteínas de baja densidad; HDL, lipoproteínas de alta densidad; LP(a), lipoproteína “a”.

Receptor/ Transportador Localización Función Ligando

B:E / LDL HígadoTejidos Extrahepáticos

Endocitosis de Lipoproteínas Típicas

IDL, LDL, HDL c/ Apo E(Apo B100 y E)

E / LRP HígadoMúsculoTejido AdiposoMacrófago

Endocitosis de Lipoproteínas Típicas

Quilomicrón Remanente, IDL, HDL c/ Apo E (ApoE)

SCAVENGER Macrófago Endocitosis de Lipoproteínas Modificadas

IDL, LDL Modificada, Lp(a), ß-VLDL

ABCA1 Tejidos Extrahepáticos Eflujo de Colesterol Libre HDL(Apo A-I)

SRB-I HígadoGónadasGlándula Adrenal

Captación Selectiva de Colesterol Esterificado

HDL(Apo A-I)

Tabla 2: Receptores y transportadores involucrados en el metabolismo lipoproteico.

de sus posibles portadores hacen que la incidencia en las diferentes poblaciones sea incierta.

La enfermedad de Tangierseproducepordéficitdeltransportador ABCA1. La acumulación de colesterol en tejido linfoide no sería aterogénica, pero los pacientes presentan disminución en colesterol-HDL. En un estudio realizado en Dinamarca, los raros pacientes heterocigotos para la mutación KK776N presentaron del doble al triple de riesgo de isquemia del miocardio que los negativos, una vez corregidos los datos por colesterol-HDL, tabaquismo, diabetes e hipertensión arterial. 7

Los aumentos en el número de partículas de HDL pueden serbeneficiososcomoenlahiperalfalipoproteinemia que confierelongevidadalafamiliaportadora.Tambiénexisteuna mutación con disminución en la cantidad de partículas deHDLque,sinembargo,esbeneficiosa.Setratadelamutación genética natural conocida como A-I Milano. Apo A-I Milano ocurre en la secuencia de aminoácidos de Apo A-I por reemplazo de cisteína por arginina. Los portadores presentan concentraciones plasmáticas muy bajas de HDL, pero lejos de aumentar, el riesgo disminu-ye. En trabajos recientes se propone la infusión de HDL con Apo A-I Milano para disminuir la re-estenosis. Apo A-I Milano humana recombinante mejora el transporte inverso de colesterol, aumenta la capacidad antioxidante de la HDL y mejora la disfunción endotelial, todo lo cual induce la regresión de la placa. Estos hallazgos sugieren una interesante vía terapéutica. 8

La disminución en el número de partículas de HDL y de la concentración plasmática de colesterol-HDL en la hipoalfalipoproteinemia familiar disminuyen su efecto protector antiaterogénico. Este descenso obedece a di-ferentes errores metabólicos. La falta de actividad de la lecitinacolesterolaciltransferasaimpidelaesterificaciónde la mayor parte del colesterol plasmático y por ende, el transporte inverso del colesterol desde los tejidos al hígado. Las partículas de HDL permanecen detenidas en su forma naciente discoidal y se impide su función de recepción del colesterolesterificadoysuevoluciónhaciaformasglobularesmás estables. La enfermedad del ojo de pescado alude a la aparición de cataratas en estos pacientes que presentan concentraciones muy bajas de colesterol-HDL, aumento de triglicéridoscondeficienciatotaloparcialenlaactividadde lecitina colesterol aciltransferasa. 9-10

Dislipoproteinemias secundarias

Cada una de las dislipemias primarias es un modelo que ayuda a dilucidar los mecanismos responsables de las al-teracionesenelperfillipoproteicoennumerosasenfer-medadesysíndromes.Sinembargo,lavariabilidaddelascondiciones metabólicas de los pacientes condiciona los perfilesy,porlotanto,losenfermospresentanalteracionesdiversas, aunque la enfermedad de base sea la misma. Es de notar que pueden existir aumentos en la concentración plasmática de lipoproteínas aterogénicas como LDL, IDL

o VLDL sin que se altere la composición de cada partícula, asícomodisminuciónenlaconcentracióndeHDL.Sinembargo,lasmodificacionescualitativasenlacomposi-ción en lípidos y apoproteínas, constituyen más la regla que la excepción.

Modificaciones cualitativas de las lipoproteínas

En cada familia existen subtipos que se caracterizan por un menor intervalo de densidades, por su composición lipídica yapoproteica,suestructura,sudiferenteafinidadporlosreceptoresfisiológicosqueestánasociadasaalteracionesen la actividad de las enzimas lipoproteína lipasa, lipasa hepática, lecitina colesterol aciltransferasa y las proteínas transportadorasdecolesterolesterificado,triglicéridosyfosfolípidos. Cuando las lipoproteínas presentan alteracio-nes cualitativas, predominan los subtipos anómalos que participan en procesos aterogénicos porque disminuye su captación en receptores homeostáticos y aumenta la inter-nalización en macrófagos a través de receptores barredores que permiten la entrada de las lipoproteínas que contienen Apo B. Los ácidos grasos libres son transportados por albúmina y pueden injuriar el endotelio vascular.

Subtipos de VLDL: Cuando aumenta la insulina y la glucosa, se producen VLDL grandes, cargadas de trigli-céridos, que se ligan a la lipoproteína lipasa unida a los endotelios vasculares. El dominio central hidrofóbico de VLDL se degrada y la lipoproteína lipasa se desprende para unirse a VLDL circulante. El aumento de ácidos grasos libres abre una brecha en el endotelio que permite el pasaje del producto de degradación, que es IDL.

El incremento en ácidos grasos aumenta la síntesis hepá-tica de Apo B. Dado que cada partícula de VLDL contiene una sola copia de Apo B, cuando se produce más Apo B, se vierte al plasma un número mayor que el normal de partículasmáspequeñasdeVLDL.Sielaportedietariode colesterol es alto, estas partículas también pueden tener una mayor carga de colesterol. De manera que la relación colesterol-VLDL/triglicéridos plasmáticos es mayor que 0,3. Las VLDL cargadas de triglicéridos tienen mayor afinidadporlalipoproteínalipasaquelasVLDLricasencolesterol. (11) Por lo tanto, las VLDL ricas en triglicéridos injurian el endotelio vascular porque liberan ácidos grasos, mientras que las VLDL ricas en colesterol se unen a células subendoteliales. Ambas son aterogénicas.

Subtipos de IDL: Los diferentes subtipos dependen de la VLDL precursora, de la actividad de la lipoproteína lipasa y de la lipasa hepática. Estas características se comprueban cuando se perfunde músculo esquelético de rata con VLDL, un modelo que permite caracterizar IDL generadas por el sólo efecto de la lipoproteína lipasa muscular. (12) Cuando la IDL se genera en condiciones genéticas u hormonales que inhiben parcial o totalmente la lipasa hepática, las partículas no se degradan a LDL típicas y conservan mayor cantidad de triglicéridos y de Apo C-III. En condiciones

normales, la concentración plasmática de colesterol-IDL en ayunas es de alrededor de 5 mg/dl, pero aumenta si retiene apo C-III, que impide su interacción con los receptores LDL hepáticos o extrahepáticos porque están alterados laformayeltamañodelapartícula.Tambiéninhibelalipoproteína lipasa, pero no impide su captación por células enelsubendotelio.Suconcentraciónplasmáticaaumentaen condiciones post-prandiales 13, en diabéticos de ambos tipos 13-14,enlainsuficienciarenal,sobretodoenenfermoshemodializados 15, en mujeres post-menopáusicas 16 y en el hipotiroidismo. 17-18

Subtipos de LDL: La heterogeneidad en el tamaño y contenido en colesterol y triglicéridos entre las partículas de LDL es un factor importante en el proceso aterogénico.19

Las LDL atípicas por ser de menor tamaño, las glicosiladas en los diabéticos 20, las LDL cargadas en triglicéridos en lospacientescondéficitgenéticooadquiridodelipasahepática 21, las LDL carbamiladas en los pacientes urémicos, las LDL pequeñas y densas frecuentes en los pacientes hipertrigliceridémicos tienen en común que son mal reco-nocidasporsusreceptoresfisiológicos,seinternalizanenmonocitos-macrófagos en el subendotelio vascular y son más oxidables. Estas partículas contribuyen a la genera-ción de sustancias citotóxicas, se unen a proteoglicanos y depositan colesterol en macrófagos.

LDL pequeñas y densas: La heterogeneidad de LDL y la presencia de subfracciones de diámetro pequeño y densidad 1,048-1,063 g/ml se asocian al aumento en su aterogenicidad. LDL de estas características se presentan en mayor porcentaje alcanzando el 15% del total de LDL y triplicando los valores normales en los pacientes con resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, descenso de HDL, hipertensión arterial y obesidad abdominal. En nuestro laboratorio, se desarrolló y validó un método que permite determinar la proporción de LDL pequeñas y densas en relación a LDL totales, estableciéndose los puntos de corte mediante curvas ROC. 22

La citotoxicidad y aterogenicidad de LDL se incrementan cuando es oxidada en la pared arterial, proceso que requiere del pasaje de LDL a través del endotelio marcado por su unión a fosfolipasa A2. La unión a proteoglicanos las torna más susceptibles al estrés oxidativo por exposición a radicales libres provenientes de las células endotelia-les, monocitos-macrófagos y células musculares lisas. 23

LDL también es susceptible a la oxidación de acuerdo a la distribución de ácidos grasos n-6 polinosaturados en lostriglicéridos,fosfolípidosyésteresdecolesterol.SucontenidoenvitaminaEleconfiereresistencia.Enelplasma, la vitamina C, los beta-carotenos, el ácido úrico, el selenio, entre otros, actúan como antioxidantes y la hemoglobina libre sería pro-oxidante. En plasma y tejidos, diferentes isoformas de superóxido dismutasa inhiben su oxidación. 24-27 Hay que tomar en cuenta que el ácido úrico tiene una acción dual, en bajas concentraciones que podrían presentarse en el escenario subendotelial es pro-oxidante, mientras que su elevación en plasma tiene efecto antioxidante. 28

Dado que la oxidación se produce en la pared arterial y que el retorno de las LDL oxidadas al plasma es escaso, hemos probado la susceptibilidad de LDL a la oxidación por incubación in vitro con Cu2+, desarrollando una técnica que mimetiza la oxidación por incubación con células y permite establecer puntos de corte mediante curvas ROC para diversos marcadores. En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica hemos encontrado LDL modificadas,ricasentriglicéridosymássusceptiblesalaoxidación por su mayor producción de sustancias reactivas al ácido tíobarbitúrico (malondialdehido e hidroxinonelal), mayor producción de dienos conjugados y menor resis-tencia a la oxidación medida como el tiempo que tarda en dispararse la curva de dienos conjugados. 29

Lp(a):Esunalipoproteínapolimórfica,ricaenhidratosde carbono y semejante a la LDL por su composición lipídica y por la presencia de Apo B100, pero también contiene Apo (a) unida de manera covalente con Apo B. La Apo (a) presenta homología con el plasminógeno debido aquecontienekringles(estructurasproteicasentripleespiral)yproteasa.Hay10tiposdiferentesdelkringle4.Elkringle4detipo2serepitede3a40vecesenunamolécula de Apo (a), lo cual determina los diferentes tamaños de las isoformas de LP (a) y su concentración plasmática. Ambas características están genéticamente determinadas, por lo cual se pueden realizar estudios tras-versales que incluyan estos parámetros, ya que se supone que no habrá cambios debidos a la edad o al ambiente queexijanplanteosdetipoprospectivo.Elpapelfisio-lógico de LP (a) es desconocido, pero repetidos estudios clínicos y epidemiológicos sugieren que es un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares, aunque se discute si se trata de un factor de riesgo independien-te.Selapostulacomounpuenteentrelosfenómenosaterogénicos y trombóticos porque su homología con el plasminógeno apoyaría un posible efecto inhibidor competitivoprofibrinolítico.30-31

La heterogeneidad de las moléculas de LP (a) pone a prueba los estudios realizados con métodos inmunoenzi-máticos o nefelométricos, ya que los hace dependientes del tipo de anticuerpos utilizados. Por lo tanto, es nece-sario evaluarlos con cuidado porque no dan resultados comparables.

Sinembargo,lamayorpartedelosestudioscaso-controlmuestran que niveles elevados de LP (a) en plasma están asociadosconsíndromesateroescleróticos.Paradefinirelpunto de corte se debe tener en cuenta que las poblaciones caucásicas presentan una distribución no gaussiana, ses-gada a la izquierda, en tanto que en afroamericanos, por ejemplo, la distribución es gaussiana. En nuestra población hemos encontrado distribución sesgada a la izquierda. Las diferencias entre poblaciones hacen necesarios los estu-dios locales y muestran también que los valores altos en la población general son escasos. Los valores sugeridos como patológicos son los superiores a 30 mg/dl. Por otro lado, se ha probado sin dudas que LP (a) > 50 mg/dl es un marcador de enfermedad cardiovascular precoz en hombres

menores de 50 años, pero no en mujeres. No hay tratamiento aceptado para la elevación de LP (a), pero se ha propues-tolaniacina.Seprobóademásqueseelevaenlamujerpostmenopáusica y que desciende con estrógenos.

Subtipos de HDL: La acción antiaterogénica de HDL seatribuyeasuefectopromotordeleflujodecolesteroldesde los tejidos al hígado. 32Tambiénpuededeberseasu efecto antioxidante atribuido a Apo A-I y paraoxonasa, pero no a Apo A-II. 33 Este segundo mecanismo puede medirse incluyendo HDL en el sistema de incubación de LDL con Cu2+. En nuestro laboratorio, encontramos que HDL en condiciones normales tiene efecto inhibi-dor sobre la oxidación de LDL y que la vitamina E que contiene participa en este fenómeno. No obstante, las partículasatípicasdeHDLnosontaneficacescomoantioxidantes. 34-35

El pool de HDL se enriquece con productos de la super-ficiedeVLDL.Colesterollibre,ApoC-IIApoC-III,ApoE,peronoApoB,setransfierenaHDLpromoviendolatransformación de las HDL discoidales hepáticas nacientes aHDLesféricas.EnesteprocesointervienenLCATqueesterificaelcolesterolylaproteínatransportadoradeco-lesterolesterificado(CETP)quecirculanenelplasmaenelcomplejopooldeHDL.Sinembargo,sielpooldeVLDLestáexpandido,silaactividaddeLPLesbajapordéficitde insulina o resistencia insulínica, el proceso de enrique-cimiento del pool de HDL será menor y el colesterol-HDL se encontrará bajo. Por estas razones, la mayor parte de los pacientes hipertrigliceridémicos presentan concentraciones plasmáticas de colesterol-HDL inferiores a las deseables. En estas condiciones el transporte de colesterol desde las membranascelularesalhígadoseencuentradisminuido.SonfactoresimportantesenestafallaeldéficitenlaactividaddeLCATquedisminuyelaesterificacióndelcolesterol,laCETPquetransfieretriglicéridosalasHDLcuandoelpool de VLDL está expandido, la alteración genética de Apo A-I que es la apoproteína estructural de HDL. 36 Apo A-I es responsable de la acción antioxidante de HDL y de su papel en el transporte inverso del colesterol. En cambio, Apo A-II no es efectiva, por lo tanto la relación Apo A-I / Apo A-II debería ser alta para que las lipopartículas de HDL sean antiaterogénicas.

Las HDL oxidadas no poseen, en igual medida que las normales, el efecto antiaterogénico que facilita la cap-tacióndecolesterolesterificadoenlosreceptoresSRBI.Este segundo mecanismo puede medirse incluyendo HDL en el sistema de incubación de LDL con Cu2+. En nuestro laboratorio, encontramos que HDL tiene efecto inhibidor sobre la oxidación de LDL y que la vitamina E que contiene participa en este fenómeno. Otros factores antioxidantes son la paraoxonasa y la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas. 37-39

Por otro lado, la HDL se une al heparan-sulfato de la membrana de la célula endotelial, a manera de un escudo que inhibe la unión de LDL, lo cual sugiere que puede impedir su pasaje al subendotelio donde se realizan los fenómenos de oxidación.

Fisiopatología de las dislipemias secundarias más frecuentes

Diabetes Mellitus tipo 2Eldéficitenlasecrecióndeinsulinaylaresistenciaalainsulina caracterizan el cuadro metabólico de estos pacien-tes, que presentan aumento en la glucemia en ayunas por encimade126mg/dl.Eldéficitenlaacciónantilipolíticade la insulina desenfrena la actividad de la lipasa sensible a hormonas que se encuentra en los adipocitos, por lo cual los triglicéridos se degradan y se liberan ácidos grasos que se transportan en la sangre unidos a albúmina. El hí-gado recibe mayor cantidad de ácidos grasos libres, por lo cual aumenta la síntesis de Apo B100 y de triglicéridos endógenos. La hiperglucemia contribuye a la síntesis de triglicéridos, con producción hepática de mayor número de partículas de VLDL grandes, cada una con una copia de Apo B. La lipoproteína lipasa, que debería degradarlas, está disminuida en el tejido adiposo porque en ese tejido es dependiente de insulina pero la enzima muscular está activa. LaafinidaddeestasVLDLporlalipoproteínalipasanoestá disminuida, pero hay un disbalance entre la producción yladegradacióndeVLDL.Seproduceunadegradaciónincompleta, con hipertrigliceridemia y aumento de IDL, sobre todo en condiciones post-prandiales. La degradación de IDL está afectada por menor actividad de lipasa hepáti-ca, que también es dependiente de insulina, y se producen moléculas de LDL cargadas en triglicéridos. El proceso de degradacióndeLDLenpresenciadeCETPvaproduciendociclos de sobrecarga de triglicéridos y degradación a LDL pequeñas y densas que se van acumulando. Cuando los triglicéridos en VLDL sobrepasan los 130 mg/dl, aumenta el porcentaje de las LDL pequeñas y densas con respecto a las LDL totales. 40-41

EldéficitenladegradacióndeVLDL,afectalaformaciónde HDL que se genera al desprenderse los componentes de superficiedeesaslipoproteínas,demaneraquelaconcentraciónde colesterol-HDL es menor que la deseable. El aumento deCETPydeVLDLenriquecealasHDLentriglicéridosy la afecta funcionalmente. Los pacientes que presentan concentraciones sanguíneas elevadas de Hemoglobina A1c sufren un fenómeno generalizado de glicación de proteínas (20), afectando LDL y HDL. 42 En estas condiciones, LDL no es bien reconocida por sus receptores homeostáticos y se internaliza en macrófagos a través de los receptores barre-dores, acumulándose en células espumosas, se oxida más fácilmente y no es protegida por la HDL que en la diabetes es menos funcional. En resumen, las consecuencias del pobre control metabólico de los pacientes diabéticos de tipo 2 con respecto a los lípidos son: aumento de triglicéridos e IDL, disminución de colesterol-HDL, la LDL no está muy aumentada pero es más oxidable y la vía de transporte de colesterol desde los tejidos periféricos al hígado es poco eficiente,sobretodoencondicionespost-prandiales.EstecuadrojustificaelconceptodelConsensoATPIII43 que considera a los pacientes diabéticos como coronarios en cuanto al riesgo aterogénico.

Síndrome metabólicoLa alta prevalencia de obesidad abdominal, que varía en diversas poblaciones, llegando a más del 30% en diversas partes del mundo, lleva a considerar a este síndrome como un cuadro que puede evolucionar hacia Diabetes Mellitus detipo2opermanecersinmanifestarhiperglucemia.Sinembargo,lasdisglucemiasdefinidascomoglucemiasma-yores de 100 mg/dl son frecuentes. Muchos de los pacientes presentan resistencia a la insulina y una característica que losidentificaeslahipertensiónarterialyladislipemiacontriglicéridos aumentados y colesterol-HDL disminuido. Estas características sugieren el aumento de LDL pequeñas y densas, a pesar de que el incremento en el colesterol-LDL no sea frecuente. Las causas de la dislipemia son la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo abdominal, que llegan al hígado por vía porta, con aumento en la síntesis de triglicéridos. La hipertrigliceridemia se asocia muy frecuentemente con un desplazamiento del colesterol por triglicéridos en HDL. El producto no lipídico del tejido adiposo que actúa como órgano endocrino es la adiponec-tina, que está disminuida, por lo cual hay un incremento en la resistencia a la insulina. La leptina y la resistina son marcadoresmenosconfiables.

Debido a las alteraciones lipoproteicas, se puede pre-decir aumento de PCR e IL6 y disminución de diversas moléculas de adhesión en monocitos, leucocitos y células endoteliales.Elconjuntomencionadoconfigurauncuadrode injuria endotelial. 44-46

HipotiroidismoLa actividad de las hormonas tiroideas en la regulación enzimática, sobre todo de la lipasa hepática, se asocia con undéficitenlasíntesisdereceptoresdeLDL.Lamayorconsecuencia es el aumento de colesterol-IDL por las dos fallas mencionadas, la falta de degradación por la lipasa y sumenorcatabolismoenreceptores.Tambiénseobservamenor incremento de colesterol-LDL porque la IDL, que es su precursora, se degrada menos. Por lo tanto, la LDL queseproducenosecatabolizaeficazmente,otravezpordisminución en el número de receptores. En los pacientes tratados, estos defectos se corrigen. Debe tenerse presente que el hipotiroidismo subclínico se detecta con menor fre-cuencia que lo deseable, y que se debe estudiar la función tiroidea cuando se encuentra hipercolesterolemia. 17-18

Dislipemia en la post-menopausiaA consecuencia del aumento en la morbi-mortalidad de las mujeres por causas cardiovasculares en la post-menopausia, se han realizado numerosos estudios básicos, clínicos y epidemiológicos que vinculan el hipoestrogenismo con elaumentodefactoresderiesgoyconlamodificaciónenelperfillipídico-lipoproteico.Loshallazgosmásfre-cuentes son el aumento de triglicéridos plasmáticos y de colesterol-LDL,sinmodificacionesenlaconcentracióndecolesterol-HDL.Seinformarepetidamenteque,aúnen mujeres en apariencia sanas, hay mayor incidencia de síndrome metabólico, de acumulación de grasa abdominal

y, en consecuencia de hipertrigliceridemia. Estudios más especializados informaron el aumento de colesterol IDL, de lipasa hepática y la presencia de partículas de HDL que, si bien conservan su concentración de colesterol-HDL, tienen disminuida la relación Apo A-I / Apo A-II y mayor carga de triglicéridosquelasHDLtípicas,justificadaporaumentodeCETP.47-16 La enzima paraoxonasa 1 está parcialmente desplazada por Apo A-II.

Enlafisiopatologíadelasdislipemiasenlapost-meno-pausia juega un papel central la regulación hormonal de la lipasa hepática, que es inhibida por estrógenos endógenos y activada por andrógenos. El descenso de estradiol desen-frena a la lipasa hepática, afectando la degradación de IDL a LDL ricas en triglicéridos, que se producen como primer paso en el catabolismo de IDL, así como el pasaje de estas partículas a LDL típicas. En esas condiciones, no debería aumentar IDL, pero las alteraciones se ven incrementadas porque la síntesis de los receptores de IDL y LDL también depende de hormonas como los estrógenos, la insulina y las hormonas tiroideas. En este caso, se acumulan IDL y LDL atípicas. La partícula de LDL se encuentra en un ambienteplasmáticoconaumentodetriglicéridosyCETP,entrando en ciclos sucesivos de carga de triglicéridos y degradación de éstos por acción de la lipasa hepática. Estos ciclos repetidos llevan al incremento de LDL pequeñas y densas que, como se dijo antes, son más oxidables. La disminución de estrógenos se asocia con el incremento en el estrés oxidativo a través de la falla en las vías protectoras que dependen del NO. 48

SehacomprobadoqueHDLestáfuncionalmentealterada,porque es más rica en triglicéridos y menos resistente a la oxidación, no cumple su papel protector frente a la oxidación deLDLdebidoaldéficitenlaactividaddeparaoxonasa1que afecta al fenotipo QR, y al descenso en la relación Apo A-I/ApoA-II.Tampocoeseficazenelciclodetransporteinverso del colesterol por las alteraciones ya mencionadas. En las condiciones expresadas, las dislipemias se hacen notoriasenlosperfilesconvencionales,peroadquierenmayor importancia cuando se caracterizan las lipoproteínas y se observa que las que contienen Apo B son más atero-génicas y las HDL son menos protectoras. 49

Otra función protectora de HDL que falla en la post-menopausia es la inhibición de las moléculas de adhesión VCAM, ICAM 1, selectinas e integrinas. Este defecto fa-cilita el pasaje de monocitos al subendotelio, donde las lipoproteínas aterogénicas como las LDL pequeñas y densas se acumulan en los monocitos/macrófagos y se producen citoquinas y radicales libres. En este escenario, las HDL no cumplen adecuadamente su papel antiaterogénico y se facilita el inicio de la placa ateromatosa. 50

Por las razones expuestas, se ha evaluado la adminis-tración de estrógenos, y de estrógenos más andrógenos con diversas dosis y vías de administración. La terapia hormonal sustitutiva es objeto de controversias, porque generalmente se administran estrógenos, pero se agregan andrógenos para evitar el riesgo de cáncer de endometrio. Los resultados observacionales de estudios clínicos parecen

favorables 51, pero los ensayos epidemiológicos en preven-ción primaria no proveen evidencias concluyentes porque aumentó la morbilidad por otras causas, como trombosis y cáncer de mama, pero disminuyeron el cáncer de colon y las fracturas. 52

No se ha comprobado que la administración de vitami-nas antioxidantes, como alfa-tocoferol o ácido ascórbico, seaneficaces.DebeprobarselautilidaddenuevosblancosfarmacológicoscomoApoA-IoinhibidoresdeCETP.

Lipoproteínas e injuria endotelialLas lipoproteínas circulantes, el endotelio vascular y el espacio subendotelial se relacionan entre sí en una trama compleja que se pone en juego en los procesos aterogénicos que se relacionanactualmenteconprocesosinflamatorios.53

Silaslipoproteínasseencuentranennivelesdesea-bles, con estructuras típicas y la remodelación en plasma se regula mediante sistemas enzimáticos en condiciones normales, las lipoproteínas no injurian al endotelio y éste preserva al espacio subendotelial. En estas condiciones el endotelio participa en el mantenimiento del tono vas-cular, y resiste los cambios y turbulencias que afectarían la presión hidrostática. Dicha funcionalidad preserva la capacidad de vasorrelajación promovida por infusión de acetilcolina, hay un equilibrio entre la producción de NO y de otros radicales de oxígeno donde interviene la supe-róxido dismutasa. 48

Cuando el endotelio no está injuriado, su permeabili-dad está limitada a las lipoproteínas de menor diámetro como las HDL y las demás tienen acceso reducido al su-bendotelio.

Es en el endotelio donde se produce el fenómeno de adhesión de diversos tipos de moléculas como ICAM-1, VCAM-1 y selectinas que eventualmente pueden despren-dersepasandoalacirculación.LaNOSendotelialproduceNO que posee un efecto vasodilatador y hay un equilibrio en la producción de diversas citoquinas.

En diferentes condiciones patológicas el endotelio su-fre injurias que desencadenan el síndrome de disfunción endotelial. La resistencia a la insulina, el aumento de lipo-proteínas como LDL, ß-VLDL, IDL, el descenso de HDL, lasalteracionesenlahemostasia,lainsuficienciarenal,lapancreatitis aguda producen daño endotelial. Una de sus consecuencias es que aumenta el pasaje de ida y vuelta de LDL, especialmente LDL pequeñas y densas, IDL y ß-VLDL. El pasaje de lipoproteínas al subendotelio se comprobó en diabéticos de tipo 2 con LDL y albúmina, ambasmarcadascon131I.SedescartaronlacaptaciónporreceptoresdeLDLasícomolainfluenciadelaglicacióndeLDL e incluso su tamaño. El escape de LDL hacia la pared vascular fue semejante al de albúmina, lo cual elimina un procesoespecíficoyreafirmaelconceptodequeelpasajeendiabéticos está asociado con injuria endotelial. (54) Cuando las LDL atraviesan el endotelio, una PLA-2 procedente en parte de monocitos se incorpora a la partícula que ahora posee en sí misma la capacidad de hidrolizar los fosfolí-pidos y generar lisofosfolípidos citotóxicos.

Las LDL que ingresaron al subendotelio pueden unirse a proteoglicanos extracelulares como versican o decorin. Cuando se desprenden de esa macromolécula, resultan ser más susceptibles al ataque de formas reactivas del oxígeno que oxidan sus ácidos grasos polinosaturados y la Apo B-100. Especialmente los residuos que contienen lisina se afectan produciendo un aumento en la electronegatividad yunamodificaciónenlasuperficiequelastornairrecono-ciblesparasusreceptoresespecíficos.Dichosreceptores,situados en células del subendotelio, ya no ejercen su papel homeostático.

A diferencia de las lipoproteínas nativas que son captadas por sus receptores, las LDL oxidadas se unen a receptores barredoresSR-Bypenetranenlosmonocitosquesehaninmovilizado por efecto de citoquinas. Los monocitos se han transformado en macrófagos y éstos en células espu-mosas cargadas de ésteres de colesterol.

La LDL oxidada también puede volver al plasma, donde será detectada por su contenido en sustancias reactivas al ácido tíobarbitúrico, en dienos conjugados y por su elec-tronegatividad.

Estos procesos se perpetúan porque la injuria endote-lial permite el pasaje de lipoproteínas más grandes como ß-VLDL.

La ß-VLDL que pasa al subendotelio se cataboliza en parte a través del receptor de LDL en los macrófagos, pero en ausencia de ese receptor, ß-VLDL se une al re-ceptorSRB,acumulandoésteresdecolesterolparafor-mar células espumosas compitiendo con LDL oxidadas. TambiénLDLpenetraenelsubendotelioyseuneaSRBen macrófagos.

La oxidación de LDL, como parte del proceso aterogénico, se realiza en el subendotelio pero, ¿por qué se encuentra LDLoxenplasma?Sepuedeinterpretarqueunapartedelas LDL que se oxidaron fue captada por los macrófagos y que LDL mínimamente oxidada y LDLox volvieron al plasma favorecidas por el daño en el endotelio. Esto podría significarquelapresenciadeLDLoxenplasmamarcaeldaño, aunque su concentración no se correlacione con la magnituddelestrésoxidativo,definidocomoelbalanceentre los efectores de oxidación y las defensas antioxidantes. Tampocopodríaencontrarseunacorrelacióncausalentreconcentración plasmática de LDL y aterogénesis, dado que la concentración plasmática depende del regreso de LDL al compartimiento plasmático y no enteramente de la magnituddelprocesosubendotelial.Sepuedeinferir,sinembargo, que LDLox es un marcador de injuria y que, por lo tanto, sería una expresión del proceso oxidativo por un lado y de la injuria por otro. En ese sentido, sería semejante alafibronectinasubendotelialyalasmetaloproteasasquepasan al plasma. 55

Con la intención de evaluar la LDLox como marcadora de aterosclerosis subclínica, un subgrupo de 391 hombres suecos, todos de 58 años para eliminar la variable edad, se incorporaronenelAirStudy.SemidiólaLDLoxcirculantey sus valores se dividieron en tercilos. Cuando se buscaron placas en arterias carotídeas y femorales por ultrasonido

se detectaron dos o más placas en los tercilos medio y superior de LDLox. Dado que los marcadores de injuria endotelialPCRyTNF-αerancrecientes,seinterpretóqueLDLox viene del subendotelio. 56

Por su lado, la propia molécula de LDL incubada en un medio oxidante que contenga metales, como Cu2+, o células productoras de radicales libres, como los leucocitos activados, puede ser más o menos susceptible a la oxidación. Sucontenidoenácidosgrasospolinosaturadosfavorecelaperoxidación,entantoqueα-tocoferollainhibe.Enelmedio acuoso, cantidades de ácido úrico menores a 125 ìmoles son prooxidantes y concentraciones mayores son inhibitorias. (28) De igual manera, la vitamina C y el sele-nio son inhibidores. Estas condiciones de LDL permiten que su incubación con Cu2+ atiemposfijosylamedidadeTBARS,lacinéticadeproduccióndedienosconjugados,incluyendo el tiempo lag que es el que tarda en dispararse la reacción, se puedan considerar marcadores de la sus-ceptibilidad de LDL a la oxidación, tal como se mencionó enelítem“SubtiposdeLDL”.Enesascondicioneslapartícula se hace más negativa porque se altera la apo B y su movilidad electroforética aumenta.

En el subendotelio, LDL se encuentra bajo estrés oxida-tivo, pero también HDL sufre iguales agresiones y, como se dijo, HDL actúa como inhibidora de la oxidación.

El mecanismo aterogénico que involucra a LDLox está relacionado con la apoptosis celular. Por incubación de LDLox con diversas líneas celulares, se ha observado que LDLox induce apoptosis en las células endoteliales produ-ciendo injuria y en los macrófagos mediante la alteración delosgenesapoptóticosbcl-2yFAS.LaactivacióndelfactordetranscripciónNF-kBdependedeladegradacióndelaproteínaIkB,promovidaporLDLox.LavitaminaEdisminuyelaactivacióndelNF-kB,quereducelaapopto-sis. El porcentaje de células que ingresan en el proceso de apoptosis es directamente dependiente de la concentración de LDLox en el medio de incubación. 57

Entre las moléculas que más se han estudiado se encuen-tra NO, el cual posee un papel importante en la oxidación de LDL. En las células endoteliales se encuentra la óxido nítrico sintasa endotelial, que se encuentra en el camino metabólico de la L-arginina proveniente de la sangre y laconvierteenNO.Tambiénenlacélulaendotelialseproduce anión superóxido. Cuando existe equilibrio entre ambos radicales, la oxidación de LDL está regulada, pero si predomina el anión superóxido se genera peroxinitrito que es citotóxico.

Ante la necesidad de proveer marcadores solubles de disfunción endotelial se consideran ICAM-1, como la mo-lécula de adhesión que primero aparece y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR). Ambos están basados enlaevidenciasurgidadelPhisician’sHealthStudy.58

SibienPCResunaproteínadefaseaguda,noestáclarosi su elevación tiene valor predictivo en aterosclerosis, o si seaumentacomoexpresióndelcomponenteinflamatoriodel proceso ya instalado.

PCR se sintetiza en el hígado y también en monocitos. En el síndrome de resistencia a la insulina con obesidad, la sobrenutrición aumenta la síntesis de IL solubles 1 y 6, y elTNFalfa,queestimulanlasíntesisdePCRfavorecidapor la disminución en la sensibilidad a la insulina.

No cabe duda de que PCR es un marcador pero, ¿es un marcador de riesgo o de enfermedad? PCR se encuen-tra en lesiones ateromatosas tempranas, se une a LDL y VLDL promoviendo su agregación y activa el sistema de complemento in vivo.Ridkerycol.59 realizaron un tra-bajo en 28 000 mujeres sanas y midieron PCR basal. Las siguieron durante 8 años y encontraron que PCR era un predictor independiente de los factores de riesgo mayores deFraminghamparaeventoscardiovascularescombinados.Cullen y col. 60 encuentran inconsistencias metodológicas en ese trabajo y señalan que se realizó sólo en mujeres donde la prevalencia de aterosclerosis es mucho menor que en hombres y que la calidad de reactante de fase aguda de PCR hace dudoso su papel como marcador de riesgo independiente.

Otros marcadores de fases previas en aterosclerosis son el factor nuclear B, VCAM-1 que es la molécula de adhesión a células vasculares, MCP-1 o proteína quimioatractante de monocitos que transforma monocitos circulantes en residentes.Tambiénseseñalanelfactorestimulantedecolonias de macrófagos en su forma soluble, interleuqui-nassolubles1y8,citoquinasinflamatoriasyelfactordenecrosistumoralTNF-α.

En los últimos años se aplican estos conocimientos al tratamiento farmacológico de pacientes con cuadros de dislipemiayaterogénesis.Sehacomprobadoquelases-tatinasposeenacciónhipolipemianteyanti-inflamatoria,estosignificaqueactúansobrelaslipoproteínascirculantesy la disfunción endotelial por vías separadas. Estos con-ceptos abren campos en la prevención y tratamiento de la aterosclerosis primaria y secundaria. En ese sentido, es necesario tener en cuenta que la aterosclerosis es la primera causa de muerte en el mundo occidental.

Masaún,enelinformedelaOMSdelaño2002sobrefactores de riesgo y estilo de vida, su Directora General, la Dra. Go Harlem Brunttland expresó su gran preocupa-ción porque, además de los factores propios de los países pobres, como la desnutrición, la falta de sanidad del agua, elHIV-Sidayelhumoprocedentedecombustiblesfósilesen lugares cerrados, los países en desarrollo sufrían facto-res de riesgo como la obesidad, la hipercolesterolemia, el consumo de tabaco y el exceso de alcohol que antes eran prevalentes en los países de ingresos altos y medianos.

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Role of matrix metalloproteinase-2 in the cardioprotective effect of ischaemic postconditioning

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