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transcript
Institut für Organische Chemie I
Synthese von Aminosäure-basierenden
Diazocarbonylverbindungen und ihre
Übergangsmetall-katalysierten carbenoiden
Reaktionen
DISSERTATION
Zur Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.
der Fakultät für Naturwissenschaften der
Universität Ulm
vorgelegt von
Dipl. Chem. Marc Enßle
aus
Lichtenwald
Ulm 2010
Universität Ulm
Institut für Organische Chemie I
Synthese von Aminosäure-basierenden
Diazocarbonylverbindungen und ihre
Übergangsmetall-katalysierten carbenoiden
Reaktionen
DISSERTATION
Zur Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.
der Fakultät für Naturwissenschaften der
Universität Ulm
vorgelegt von
Dipl. Chem. Marc Enßle
aus
Lichtenwald
Betreuer Prof. Dr. G. Maas
Ulm 2010
Die vorliegende Arbeit entstand im Zeitraum von Dezember 2005 bis März 2010 im
Institut für Organische Chemie I der Universität Ulm.
Amtierender Dekan: Prof. Dr. A. Groß
1.Gutachter: Prof. Dr. G. Maas
2.Gutachter: Prof. Dr. V. Austel
Tag der mündlichen Aussprache: 13.07.2010
Inhaltsverzeichnis
I
Inhaltsverzeichnis
EINLEITUNG.............................................................................................................. 1
1.1 Diazoverbindungen.................................. ...................................................... 1
1.1.1 Synthese und Anwendung von α-Diazocarbonylverbindungen ................ 2
1.2 Aminosäure-basierende αααα-Diazocarbonylverbindungen vs. αααα’-Amino- αααα-
diazocarbonylverbindungen.......................... .......................................................... 6
1.2.1 Reaktionen von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen ......................... 7
1.2.1.1 Arndt-Eistert-Reaktion/Wolff-Umlagerung ............................................. 7
1.2.1.2 XH-Insertionen .................................................................................... 10
1.2.1.2.1 CH-Insertion................................................................................... 10
1.2.1.2.2 NH-Insertion................................................................................... 13
1.2.1.3 Cyclopropanierung .............................................................................. 15
1.2.1.4 Ylid-Bildung......................................................................................... 16
1.2.2 Weitere Reaktionen von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen.......... 21
1.2.2.1 Synthese zyklischer Urethane (1,3-Oxazinan-2,5-dione) .................... 21
1.2.2.2 Synthese von α-Halogenketonen........................................................ 22
1.2.2.3 Synthese von Aminoglyoxalen ............................................................ 23
1.2.2.4 [3+2]-Cycloadditionen ......................................................................... 24
1.2.3 Eigene Vorarbeiten ................................................................................. 24
2 AUFGABENSTELLUNG................................... ................................................ 27
3 ERGEBNISSE................................................................................................... 30
Inhaltsverzeichnis
II
3.1 Synthese der aminosäurebasierenden αααα-Amino- αααα’-
diazocarbonylverbindungen.......................... ........................................................ 30
3.1.1 Allgemeines Syntheseschema................................................................ 30
3.1.2 Auswahl und Einführung der Schutzgruppe............................................ 31
3.1.2.1 Allgemeines......................................................................................... 31
3.1.2.2 Schützung der Amino-Gruppe............................................................. 32
3.1.2.3 Racemisierung der α-Aminosäuren..................................................... 35
3.1.2.4 Die Phthalimido-Schutzgruppe............................................................ 36
3.1.2.5 Die Azid-Schutzgruppe ....................................................................... 40
3.1.3 Synthese von β-Ketoestern des Typ 60.................................................. 42
3.1.3.1 Allgemeines......................................................................................... 42
3.1.3.2 Aminosäurebasierende β-Ketoester.................................................... 43
3.1.3.3 Racemisierung von α-Aminosäuren.................................................... 46
3.1.3.4 Racemisierung von aminosäurebasierenden β-Ketoestern................. 47
3.1.4 Synthese der aminosäurebasierenden α'-Amino-α-
Diazocarbonylverbindungen durch Diazogruppenübertragung ............................. 50
3.1.4.1 Racemisierung der γ-Amino-α-Diazo-β-Ketoester............................... 52
3.1.5 Synthese der aminosäurebasierenden α’-Amino-α-diazocarbonyl-
verbindungen aus Säurechloriden und Ethyldiazoacetat ...................................... 54
3.1.5.1 Synthese der aminosäurebasierenden Säurechloride......................... 54
3.1.5.2 Synthese der α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen ....................... 55
3.1.6 Synthese von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (111) .................................................................................. 58
3.1.7 Synthese der α-Diazo-β-Ketoester 120-123 ........................................... 59
3.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden, N-Phthaloyl-
geschützten αααα’-Amino- αααα-Diazocarbonyl-verbindungen ........................ .............. 60
3.2.1 Grundlagen............................................................................................. 60
3.2.2 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexan-
säureethylester (87) mittels Dirhodium-tetraacetat ............................................... 62
3.2.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
pentansäureethylester (92) mittels Dirhodiumtetraacetat...................................... 69
Inhaltsverzeichnis
III
3.2.4 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester
(97) mittels Dirhodiumtetraacetat .......................................................................... 71
3.2.5 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (111) mittels Dirhodiumtetraacetat ..................................... 75
3.2.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90)
mittels Dirhodiumtetraacetat ................................................................................. 76
3.2.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäure-
ethylester (93) mittels Dirhodiumtetraacetat.......................................................... 78
3.2.8 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäure-
ethylester (91) mittels Dirhodiumtetraacetat.......................................................... 81
3.3 Katalytische Zersetzung der αααα-Diazo-ββββ-carbonyl-verbindungen 120 ...... 84
3.3.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester
(120) mittels Rhodium- und Ruthenium-Katalysatoren ......................................... 84
3.3.1.1 Umlagerung von 1-Methyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1λ4-thiopyran-2-
carbonsäureethylester (169).............................................................................. 86
3.3.2 Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester
(121) mittels Dirhodiumtetraacetat ........................................................................ 86
3.3.2.1 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-thiophen-2-
carbonsäureethylester (170).............................................................................. 88
3.3.3 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester (122)
mittels Dirhodiumtetraacetat ................................................................................. 91
3.3.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (124)
mittels Dirhodiumtetraacetat ................................................................................. 92
3.4 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden αααα-
Diazocarbonylverbindungen – Abfangen von Carbonylyl iden mit Dipolarophilen
....................................................................................................................... 93
3.4.1 Allgemeines ............................................................................................ 93
3.4.2 Literaturbeispiele .................................................................................... 97
3.4.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)
mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von N-Phenyl-maleimid (15).............. 99
Inhaltsverzeichnis
IV
3.4.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)
mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)
.............................................................................................................. 102
3.4.5 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90)
mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-maleimid (15)............ 104
3.4.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90)
mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)
.............................................................................................................. 106
3.4.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90)
mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Maleinsäureanhydrid (192)....... 109
3.4.8 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90)
mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Iminiumsalz 194........................ 111
3.4.9 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90)
mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Fulleren C60 (200).................... 116
3.4.10 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von N-
Phenyl-maleimid (15) .......................................................................................... 118
3.4.11 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von
Dimethylacetylendicarboxylat (183) .................................................................... 122
3.4.12 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (95)
mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-maleimid (15)............ 124
3.5 Katalytische Zersetzung der N-Boc-geschützten γγγγ-Amino- αααα-Diazo-ββββ-
Ketoester 88 ....................................... ................................................................... 126
3.6 Katalytische Zersetzung der γγγγ-Azido- αααα-Diazoester 98 und 99................ 128
3.6.1 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäure-ethylester
(98) mittels Dirhodiumtetraacetat ........................................................................ 128
3.6.2 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-
hexansäureethylester (99) mittels Dirhodiumtetraacetat..................................... 130
4 ZUSAMMENFASSUNG – SUMMARY.......................... .................................. 131
4.1 Zusammenfassung .................................... ................................................ 131
Inhaltsverzeichnis
V
4.1.1 Synthese von γ-Amino-α-diazo-β-ketoestern ........................................ 131
4.1.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden, Phthalimido-
geschützten, α-Diazo-β-ketoester ....................................................................... 133
4.1.3 Katalytische Zersetzung von aminosäurebasierenden, Phthalimido-
geschützten γ-Amino-α-diazo-β-ketoestern – [3+2] Cycloaddition von
Carbonylyliden in Gegenwart von Dipolarophilen ............................................... 138
4.2 Summary ............................................ ........................................................ 139
4.2.1 Syntheses of γ-amino-α-diazo-β-keto esters......................................... 140
4.2.2 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γ-amino-α-
diazo-β-keto esters ............................................................................................. 142
4.2.3 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γ-amino-α-
diazo-β-keto esters – [3+2]-cycloaddition of carbonyl ylides with dipolarophiles. 146
5 EXPERIMENTELLER TEIL............................... .............................................. 149
5.1 Allgemeines........................................ ........................................................ 149
5.1.1 Arbeitstechniken ................................................................................... 149
5.1.2 Ausgangsverbindungen ........................................................................ 150
5.1.3 Analysemethoden................................................................................. 151
5.2 Synthesen.......................................... ......................................................... 153
5.2.1 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit der Phtaloyl-
Schutzgruppe...................................................................................................... 153
5.2.1.1 N-Phthaloyl-L-methionin (43) ............................................................ 153
5.2.1.2 N-Phthaloyl-L-alanin (44) .................................................................. 154
5.2.1.3 N-Phthaloyl-L-phenylalanin (45)........................................................ 155
5.2.1.4 N-Phthaloyl-L-leucin (46) .................................................................. 157
5.2.1.5 N-Phthaloyl-L-isoleucin (47).............................................................. 158
5.2.1.6 N-Phthaloyl-L-norleucin (48) ............................................................. 159
5.2.1.7 S-Allyl-N-phthaloyl-L-cystein (49)...................................................... 160
5.2.1.8 S-Benzyl-N-phthaloyl-L-cystein (50).................................................. 161
5.2.1.9 N-Phthaloyl-glycin (51)...................................................................... 162
5.2.1.10 (racSSC)-N-Phthaloyl-methioninsulfoxid (52).................................. 163
5.2.1.11 N-Phthaloyl-DL-methionin (53) ...................................................... 164
Inhaltsverzeichnis
VI
5.2.1.12 N-Phthaloyl-DL-alanin (54) ............................................................ 165
5.2.2 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit der Azido-Schutzgruppe..
.............................................................................................................. 166
5.2.2.1 Azido-L-methionin (57)...................................................................... 166
5.2.2.2 Azido-L-leucin (58) ............................................................................ 167
5.2.3 Synthese zu β-Ketoester-Derivaten ...................................................... 168
5.2.3.1 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (63)..... 168
5.2.3.2 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (64) .............................. 170
5.2.3.3 4-Phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (65) ............... 171
5.2.3.4 4-Phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (66) ............... 172
5.2.3.5 (S)-4-Phthalimido-5-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (67) ......... 173
5.2.3.6 4-Phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (68) ................................ 175
5.2.3.7 5-Allylsulfanyl-4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (69) ....... 176
5.2.3.8 5-Benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (70) ... 177
5.2.3.9 4-Phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (71) ................................ 178
5.2.3.10 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (72) . 179
5.2.3.11 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (73)........................... 180
5.2.3.12 4-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-
hexansäureethylester (74)............................................................................... 182
5.2.3.13 4-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl-3-oxo-
hexansäureethylester (75)............................................................................... 183
5.2.3.14 4-(Azido)-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (76) ........ 185
5.2.3.15 4-(Azido)-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (77) ................... 186
5.2.3.16 6-Methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (116)...................... 187
5.2.3.17 5-Benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester (117) .................... 188
5.2.3.18 5-Allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester (118)......................... 189
5.2.3.19 6-Methyl-3-oxo-heptansäureethylester (119)................................. 190
5.2.4 Synthese der γ-Amino-β-keto-α-diazocarbonsäureester....................... 191
5.2.4.1 Synthese der phthalimido-geschützten γ-Amino-β-keto-α-
diazocarbonsäureester .................................................................................... 191
5.2.4.1.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester
(87) ..................................................................................................... 191
5.2.4.1.2 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90)...
..................................................................................................... 192
Inhaltsverzeichnis
VII
5.2.4.1.3 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäure-ethylester (93)..
..................................................................................................... 194
5.2.4.1.4 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (91)...
..................................................................................................... 195
5.2.4.1.5 (S)-2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl 3-oxo-heptansäureethylester
(94) ..................................................................................................... 196
5.2.4.1.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (95).............. 197
5.2.4.1.7 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester
(96) ..................................................................................................... 199
5.2.4.1.8 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
pentansäureethylester (92) .......................................................................... 200
5.2.4.1.9 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14).............. 201
5.2.4.1.10 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (97) aus D/L-Methionin ............................................. 202
5.2.4.2 Synthese der N-Carbamat-geschützten γ-Amino-β-keto-α-diazoester ....
.......................................................................................................... 204
5.2.4.2.1 2-Diazo-4-tert-butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-
hexansäureethylester (88) ........................................................................... 204
2-Diazo-4-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl-3-
oxohexansäureethylester (89) ..................................................................... 205
5.2.4.3 Synthese von 4-Azido-2-diazo-3-oxocarbonsäureester .................... 207
5.2.4.3.1 2-Diazo-4-azido-6-methyl-sulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (98)
..................................................................................................... 207
5.2.4.3.2 2-Diazo-4-azido-6-methyl-3-oxo-heptansäure-ethylester (99) ..... 208
5.2.4.4 Synthese der 2-Diazo-3-oxo-carbonsäureester................................. 209
5.2.4.4.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (120)....... 209
5.2.4.4.2 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäure-ethylester (121) .... 210
5.2.4.4.3 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester (122).......... 211
5.2.4.4.4 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (123) ................. 212
5.2.5 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (109)
.............................................................................................................. 213
5.2.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (110)..................... 214
5.2.7 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen ohne Zusatz eines
Dipolarophils ....................................................................................................... 215
Inhaltsverzeichnis
VIII
5.2.7.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87)............................................................................... 216
5.2.7.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-
pentansäureethylester (90).............................................................................. 218
5.2.7.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäure-
ethylester (91) ................................................................................................. 220
5.2.7.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäure-
ethylester (93) ................................................................................................. 222
5.2.7.5 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
pentansäureethylester (92).............................................................................. 223
5.2.7.6 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
pentansäureethylester (97).............................................................................. 226
5.2.7.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-tert-butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-
3-oxo-hexansäureethylester (88)..................................................................... 228
5.2.8 Zersetzung der α-Diazo-β-ketoester ..................................................... 229
5.2.8.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (120) ...
.......................................................................................................... 229
5.2.8.2 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäure-ethylester
(121) .......................................................................................................... 230
5.2.8.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester
(122) .......................................................................................................... 232
5.2.8.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (123) ...
.......................................................................................................... 233
5.2.9 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen in Gegenwart eines
Dipolarophils ....................................................................................................... 234
5.2.9.1 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)
in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183).................................... 235
5.2.9.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)
in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15) ....................................................... 236
5.2.9.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäure-
ethylester (90) in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)............ 237
5.2.9.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentan-
säureethylester (90) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15) ...................... 238
Inhaltsverzeichnis
IX
5.2.9.5 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentan-
säureethylester (90) in Gegenwart von Maleinsäureanhydrid (192) ................ 240
5.2.9.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäure-
ethylester (90) in Gegenwart von (3-Cyclopropyl-1-phenylpropin-
yliden)dimethylammonium-triflat (194)............................................................. 241
5.2.9.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentan-
säureethylester (90) in Gegenwart von Fulleren C60 (200) .............................. 243
5.2.9.8 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) in Gegenwart von Dimethylacetylen-dicarboxylat
(183) .......................................................................................................... 243
5.2.9.9 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15) ............ 245
5.2.9.10 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethylester
(95) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)................................................ 246
5.2.10 Weitere Reaktionen .............................................................................. 247
5.2.10.1 2-Diazo-6-methansulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester
(111) ...................................................................................................... 247
5.2.10.2 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-thiophen-2-
carbosäure-ethylester (172) ............................................................................ 249
6 ANHANG............................................. ............................................................ 251
6.1 Abkürzungsverzeichnis ................................................................................ 251
6.2 Kristallstrukturdaten ..................................................................................... 252
7 LITERATURVERZEICHNIS ............................... ...................................................
Einleitung
1
1 Einleitung
1.1 Diazoverbindungen
Diazoverbindungen sind eine wichtige Stoffklasse in der Organischen Chemie[1, 2].
Die Diazogruppe als funktionelle Gruppe zeichnet sich durch ihre planare Struktur,
ihre Bindungsmesomerie und ihren Dipolcharakter aus (Abbildung 1).
C N+
R
RN N
+R
RN
Abbildung 1: Die beiden wichtigsten mesomeren Grenzstrukturen.
Das Reaktionsverhalten von Diazoverbindungen wird hauptsächlich von drei
Umwandlungen bestimmt. Mit Metallkatalysatoren reagieren sie unter Abspaltung
von molekularem Stickstoff zu Carbenoiden oder Metallcarbenen. Thermisch oder
photochemisch zersetzen sie sich unter Stickstoffabspaltung zu freien Carbenen.
Zudem können sie als 1,3-Dipol unter Erhalt ihre Stickstoffeinheit in [3+2]-
Cycloadditionsreaktionen reagieren (Abbildung 2).
Einleitung
2
RR
N2
RRRR
NN
R
R
MLn
[MLn]..
hν, ∆T
Abbildung 2: Wichtige Reaktionen von Diazoverbindungen.
Vor allem die thermische und photochemische Labilität macht den Umgang mit
Diazoverbindungen, besonders mit Diazoalkanen, schwierig. Die spontane
Zersetzung, oft explosionartig, ist hier die grösste Gefahr. So ist die Isolierung der
einfachsten Diazoverbindung, Diazomethan, in unverdünnter Form nahezu
unmöglich, weshalb sie praktisch immer in situ erzeugt und sofort weiter umgesetzt
wird. Durch Einführung eines benachbarten elektronenziehenden Substituenten, z.B.
eine Carbonylgruppe, wird die Diazoverbindung stabilisiert, und ihre Handhabung
wird viel sicherer.
1.1.1 Synthese und Anwendung von αααα-Diazocarbonylverbindungen
Seit der Entdeckung des Diazoessigsäureesters durch Curtius[3] im Jahre 1883
erfreuen sich vor allem α-Diazocarbonylverbindungen großer Beliebtheit in der
organischen (Synthese-) Chemie. Die Einführung einer Carbonylgruppe führt zur
Stabilisierung der Diazofunktion, aber auch zur Abnahme der Reaktivität (Abbildung
3).
Einleitung
3
N2
R1 R2
N2
R1
R2
O
N2
O O
R2R1
Stabilität nimmt zu
Reaktivität nimmt zu Abbildung 3: Reaktivitäts- und Stabilitätsbeziehung bei Diazoalkanen und α-
Diazocarbonylverbindungen.
Es gibt eine ganze Reihe (Abbildung 4) von Syntheserouten zu α-
Diazocarbonylverbindungen[2]. Zwei sehr wichtige Wege sind zum einen die
Umsetzung einer leicht zugänglichen Diazoverbindung wie dem Diazomethan mit
einem reaktiven Carbonsäure-Derivat (Säurechlorid, gemischtes Anhydrid). Zum
anderen die von Regitz[4-7] intensiv bearbeitete Diazogruppenübertragung, bei der
eine methylenaktive Carbonylverbindung mit einem Sulfonylazid umgesetzt wird.
Einleitung
4
O
R2
R1
N2
O
R1
R 2 O
R1
R2
NH2
O
R1
R2
Br
O
R1
R 2
O
R1
R 2
O
R2O
Cl
HR1
N2
1. Base2. RSO2N3
Diazogruppenübertragung
Amindiazotierung
NaNO2,H+
1. 2 N2H4
2. HgO/H+
Dehydrierungvon Hydrazonen
1. NaNO2/H+
2. NH2Cl
Forster-Reaktion
1. H2N-NH-SO2-Tol2. Base
Bamford-Stevens-Reaktion
+
Synth. aus anderenDiazoverbindungen
Abbildung 4: Wichtige Darstellungsmethoden für α-Diazocarbonylverbindungen.
Vor allem in den letzten 20-30 Jahren sind α-Diazocarbonylverbindungen im Hinblick
auf Übergangsmetall-katalysierte Carbenübertragungsreaktionen vielfach untersucht
worden. Die entstehenden Metall-Carben-Komplexe sind zwar stabiler als freie
Carbene, aber immer noch kurzlebig. Innerhalb gewisser Grenzen ist die Reaktivität,
Chemo-, Regio- und Stereoselektivität durch die Art des Metallzentrums sowie seiner
Liganden steuerbar.
Silberrand und Roy[8] waren 1906 die ersten, die die Zersetzung einer α-
Diazocarbonylverbindung mit Kupferpulver katalysierten. Im Laufe der Jahre kamen
einige andere Metalle hinzu; herausragende Bedeutung haben Katalysatoren auf
Kupfer-, Rhodium-, Palladium- und Ruthenium-Basis erlangt[7, 9-13].
Als wichtigste metall-katalysierte Carbentransfer-Reaktionen mit Diazoverbindungen
sind zu nennen (Abbildung 5):
• Cyclopropanierungen, bei denen das Carbenoid-Fragment an eine olefinische
oder acetylenische Mehrfachbindung addiert wird;
Einleitung
5
• Insertion des Carbenoid-Fragments in eine XH-Bindung, wobei X vor allem C,
N, O, S, Se, P, Si sein kann;
• Bildung von Yliden mit Folgereaktionen; hierbei addiert sich das Carben-
Fragment an ein freies Elektronenpaar von O, S, N, C=O, C=S - seltener
wurde auch von P, Bi, Te, Se, As und Sb als Donoratomen berichtet;
• Bildung von formalen Carbendimeren.
R1
R2
R1
R2
H X
X
HR2R
1
R1
R2
R1
R2
X R3
R1
CR
2X
+ R3
Ylidbildung
CyclopropanierungXH-Insertion
Dimerisierung
MLn
Abbildung 5: Reaktionen von Metall-Carben-Komplexen.
Alle Reaktionstypen sind sowohl intra- wie auch intermolekular möglich. Wurden
anfangs noch heterogene Katalysen durchgeführt, so dominieren heute bei weitem
die homogenen Katalysen. Rhodium-basierende Katalysatoren sind heute die
wahrscheinlich am häufigsten verwendeten.
Einleitung
6
1.2 Aminosäure-basierende αααα-Diazocarbonylverbindungen vs.
αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen
Von Aminosäuren abgeleitete Diazocarbonylverbindungen verfügen prinzipiell über
dieselben Eigenschaften wie andere Diazocarbonylverbindungen. Darüber hinaus
haben manche von ihnen auch noch bioaktive Eigenschaften. So wirken z.B. 6-
Diazo-5-oxo-L-norleucin (DON, 1) Tumor hemmend[14], Azaserin (2) antibiotisch[15]
und durch N-(Diazoacetyl)-DL-norleucinmethylester (DAN, 3) werden Proteasen
gehemmt[16].
O OH
O
NH2N2
O
OH
O
NH2N2
O
O
NH
O
O
N2
1 2
3
Die erste α-Diazocarbonylverbindung wurde aus einem α-Aminosäure-Derivat,
nämlich Glycinester, hergestellt[3]. Durch Amindiazotierung wurde daraus der
Diazoessigsäureethylester gewonnen. Stellt man die α-Diazocarbonylverbindung aus
einer α-Aminosäure her, so kann man von einer aminosäurebasierenden α-
Diazocarbonylverbindung reden. Bei der Amindiazotierung (Abbildung 6, Weg B)
werden die Aminogruppe und das benachbarte stereogene Zentrum aufgehoben,
das entstandene Produkt 4 ist dann zwar eine aminosäurebasierende α-
Diazocarbonylverbindung, aber keine α’-Amino-α-diazocarbonylverbindung. Will man
diese Stereoinformation erhalten, muss man die Diazofunktion an der Säuregruppe
einführen (Weg A). Hier stehen wieder mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Die
Einleitung
7
einfachste ist sicherlich, indem man die Säuregruppe aktiviert und sie dann mit
Diazomethan in die entsprechende α-Diazocarbonylverbindung 5 umformt[17]
(Abbildung 6). Im weiteren sollen nur noch über α’-Amino-α-
diazocarbonylverbindungen berichtet werden.
NH2
R
O
OH
R
O
OR'N2NH2
R
O
N2
A B
5 4 Abbildung 6: Einführung der Diazogruppe bei α-Aminosäuren.
1.2.1 Reaktionen von αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen
1.2.1.1 Arndt-Eistert-Reaktion/Wolff-Umlagerung
a) „Klassische“ Arndt-Eistert-Reaktion
Die Arndt-Eistert-Reaktion oder Arndt-Eistert-Homologisierung ist die bisher wohl
häufigste Umwandlung von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen, die auf diesem
Weg in β-Aminosäuren transformiert werden können (Schema 1). Ein Grund hierfür
ist sicherlich die leichte, umfangreiche und billige Zugangsmöglichkeit zu α-
Aminosäuren[18]. β-Aminosäuren sind eine wichtige Verbindungsklasse, die in
Naturstoffen, z.B. Peptiden vorkommen[19].
Einleitung
8
N
R1
H
PG
O
OHN
R1
H
PG
O
X* *1. Aktivierung
2. CH2N2
3. kat. Ag+/HX
X = OH, OR, NHR Schema 1: Umwandlung von α- in β-Aminosäuren durch die Arndt-Eistert-Reaktion.
Im ersten Schritt wird die an der Aminofunktion geschützte α-Aminosäure aktiviert
und mit Diazomethan umgesetzt. Anschließend wird das gebildete Diazoketon unter
Ag+-Katalyse in einer Wolff-Umlagerung mit Wasser zur entsprechenden homologen
Carbonsäure, mit Alkohol zum Ester oder mit Aminen zum Amid umgesetzt. Podlech
und Seebach[20] untersuchten die Stereoselektivität bei verschiedenen Carbamat-
geschützten Aminosäuren und fanden heraus, dass nur im Falle von Phenylglycin
eine teiweise Racemisierung am N-substituierten chiralen C-Atom erfolgt
(Stereoselektivität = 9:1), während alle anderen (Ala, Phe, Ser, Orn und tert-Leu)
unter Konfigurationserhalt reagieren. Diese Besonderheit bei Phenylglycin haben sie
genauer untersucht, konten diese aber nicht erklären. Yang und Mitarbeiter[21]
untersuchten die photochemische Zersetzung von N-geschützten Aminosäure-
basierenden α-alkylierten α’-Amino-α-diazocarbonyl-Verbindungen. Sie stellten fest,
dass der sterische Anspruch der verwendeten Schutzgruppe eine großen Effekt auf
die Diastereoselektivität hat. So steigt die Diastereoselektivität, wenn man von der
Fmoc- zur sperrigeren Boc-Gruppe wechselt.
b) Arndt-Eistert-Reaktion zum Aufbau von Peptiden
Wie oben bereits erwähnt, ist es bei der Wolff-Umlagerung möglich, das entstehende
Keten mit Aminen abzufangen. Durch diese Reaktion erschließt sich das Gebiet der
Peptidsynthese. Mit β-Aminosäuren lassen sich β-Peptide darstellen, die sich von
Peptiden mit α-Aminosäuren vor allem durch größere Flexibilität in Überstrukturen
unterscheiden[22]. Aufbauend auf Arbeiten von Seebach[23] und Gellman[24], die noch
auf konventionelle Weise (β-Aminosäure wird synthetisiert, aktiviert, gekoppelt,
entschützt, aktiviert usw.) sogenannte β-Peptide dargestellt haben, führten Marti,
Bleicher und Bair[25] einen halbautomatischen Prozess zur Synthese von β-Peptiden
ein, der auf der Arndt-Eistert-Homologisierung basiert. Sie nutzten hierzu die
Einleitung
9
bekannte Festphasen-Synthese (Schema 2), jedoch entfällt hier die Darstellung der
β-Aminosäure, und es werden direkt α’-Amino-α-diazocarbonyl-Verbindungen
verwendet.
Linker XH
N
R
H O
N2
fmoc
N
R
H
X
O
Linkerfmoc
N XH
R O
H
PG n
Kat.
n Wdh.
AbspaltungFmoc
Fmoc
Schema 2: Festphasen-Peptidsynthese basierend auf der Arndt-Eistert-Reaktion.
c) Wolff-Umlagerung und Staudinger-Reaktion
Die Wolff-Umlagerung ist ein wichtiger Teilschritt der Arndt-Eistert-Homologisierung.
Dabei setzt man das Diazoketon thermisch, photochemisch oder metallkatalysiert
(meist Ag+) zum Keten um. Das entstandene Keten kann man nun wie bei der Arndt-
Eistert-Reaktion mit einem Nukleophil abfangen oder, bei photochemischer
Reaktionsführung, in einer [2+2]-Cycloaddition. Wird das mit einem Imin
durchgeführt, kommt man zu β-Lactamen (Schema 3), welche Teile des
Grundkörpers der Carbapenem-Antibiotika sind. Die Cycloaddition eines Ketens mit
einem Imin wird auch Staudinger-Reaktion genannt[26]. Podlech und Mitarbeiter
untersuchten hier die Darstellung von Aminoalkyl-substituierten β-Lactamen
ausgehend von α-Aminosäuren[27].
PGNH
R1
O
N2
H
N
Ph
Ph
R3R2
N
H H
O
NH
R1
PG
Ph
R2 R3
Ph
N
H H
O
NH
R1
PG
Ph
R2 R3
Ph
Et2O / hν
- 15 °C+
+
Schema 3: β-Lactame aus β-Amino-α-diazoketonen und Iminen.
Einleitung
10
1.2.1.2 XH-Insertionen
Dieser Reaktionstyp ist einer der wichtigsten bei der metallinduzierten Zersetzung
von Diazoverbindungen und gewinnt zunehmend Anwendung in der organischen
Synthese. Es sind inter- oder intramolekulare Insertionen in XH-Bindungen möglich,
wobei X = C, N, O, S, Se, P, Si sein kann. Die wichtigsten sind hierbei NH- und CH-
Insertionen.
1.2.1.2.1 CH-Insertion
Die intramolekulare CH-Insertion wurde in den letzten Jahren vor allem von den
Arbeitsgruppen von Doyle[11-13] und Taber[28-30] eingehend untersucht. Man stellte
fest, dass die Reaktivität in der Reihenfolge Methin- > Methylen- >> Methyl-Gruppe
abnimmt. Nakamura und Mitarbeiter[31] untersuchten den Einfluss von
elektronenschiebenden bzw. –ziehenden Substituenten in Nachbarschaft zur CH-
Bindung. Dabei fanden sie heraus, dass elektronenschiebende Gruppen oder
Hyperkonjugation die CH-Insertion aktivieren, da sie im Übergangszustand
(Abbildung 7) das positiv geladene Kohlenstoffatom stabilisieren.
Elektronenziehende Gruppen hingegen deaktivieren die C-H-Insertion. Man geht von
einem konzertierten Reaktionsmechanismus aus, bei dem die Bildung des
Metallcarbens mit der CH-Aktivierung und der C-C-Bindungsbildung einhergeht.
Rh(III)
O
Rh(I)
O
C+
CH
Rh
O
Rh
O
CH
C+
+
Abbildung 7: Übergangszustand der Rh-katalysierten carbenoiden CH-Insertion nach Nakamura[31].
Einleitung
11
a) Insertion in eine Methin-Bindung
Auch bei aminosäurebasierenden α-Diazocarbonylverbindungen wurden schon
intramolekulare CH-Insertionen durchgeführt. Sengupta und Das[32] haben das erste
Beispiel einer CH-Insertion an einer aminosäurebasierenden α-
Diazocarbonylverbindung beschrieben. Dabei wurde Leucin zunächst mit der Boc-
bzw. der Phthalyl-Schutzgruppe am Stickstoff geschützt, und dann wie bereits auf
S.3 beschrieben aktiviert und anschließend mit Diazomethan umgesetzt. Bei der
Zersetzung mit einem Rhodium(II)-Katalysator zeigte sich, das bei der Boc-
Schützung eine NH-Insertion unter Bildung des β-Lactams 6 stattfand und bei der
Phthalyl-Schutzgruppe eine CH-Insertion an der Methin-Bindung des Leucin-Restes
unter Bildung des Cyclopentenons 7 (Schema 4).
NH2
O
OH
N
O
O
O
O
N
O
O
N
O
O O
N2
NH
O
O
O
N2
Rh2(OAc)4 Rh2(OAc)4
7 6 Schema 4: Carbenoide CH- und NH-Insertion an N-geschützten Leucin-Derivaten.
Einleitung
12
b) Insertion in eine aromatische CH-Bindung
Die intramolekulare carbenoide Insertion in eine aromatische CH-Bindung ist der
Schlüsselschritt in der Synthese von (-)-Aphanorphin (8) nach Li, Zhou und Roth[33].
Als chiraler Grundbaustein dient hier die Aminosäure D-Tyrosin (Schema 5).
MeO
NBoc
O
TMSEO O
N2
NBoc
O
TMSEO O
MeO- N2 OH
N
H
Rh-Kat.
8 Schema 5: Carbenoider Schlüsselschritt der (-)-Aphanorphin-Synthese nach Li, Zhou und Roth[33].
Dieses trizyklische Alkoloid mit seinem starren Gerüst hat eine herausragende
Bioaktivität wie z.B. eine narkotisierende Wirkung und es hat eine strukturelle
Verwandschaft zum Neurotoxin Pentazocin (9).
OH
N
H
9
Neben der Insertion in die aromatische CH-Bindung ist hier eine zweite Reaktion
denkbar, die Cyclopropanierung am Aromat mit anschließender Isomerisierung zum
Cycloheptatrien (Buchner-Reaktion). Jung und Mitarbeiter[34] haben für diese
Reaktionen einen Mechanismus postuliert, allerdings für α-Diazoacetamide. Es gibt
für diese Reaktion zwei verschiedene Reaktionswege (Schema 6). Wenn der
Substituent Y in α-Position einen größeren sterischen Anspruch hat, bildet sich
exklusiv Produkt 10 (ähnlich einer elektrophilen Aromatensubstitution). Wenn der
sterische Anspruch von Substituent Y klein ist, läuft die Synthese in einer Buchner-
Reaktion ab, Hauptprodukt 11 und Nebenprodukt 10.
Einleitung
13
Y
O
NO
N O
O
N2
YRh2(pfb)4Rh2(pfb)4
O
NO
Y
N
O
OY
Y = SO2Ph PO(OEt)2
Y = H COMe CO2Me
+
10 11 10 Schema 6: Mögliche carbenoide Reaktionen eines α-Diazocarbonsäureaminds nach Jung[34].
1.2.1.2.2 NH-Insertion
Die metallinduzierte carbenoide NH-Insertion ist neben der CH-Insertion die am
besten untersuchte. So erschließt sie den einfachen Zugang zu Azetidin-3-onen,
wenn man von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen ausgeht[17]. Von β- und γ-
Aminosäuren abgeleitete Diazoverbindungen würden entsprechend zu Pyrrolidin-3-
onen[35] und Piperidin-3-onen[36] führen. Die Rhodium-katalysierte intramolekulare
NH-Insertion ist der Schlüsselschritt in der Synthese von Carbapenamen, die in den
Forschungslaboren der Firma Merck ausgearbeitet wurden[37] (Schema 7).
NO
O
CO2RN2H
R
NO
CO2RO
R
- N2
Rh2(OAc)4
Schema 7: Synthese eines Carbapenams (Merck Laboratories).
Der Mechanismus der NH-Insertion ist noch nicht ganz verstanden. Heutzutage geht
man, anders als bei der CH-Insertion, von einem zweistufigen
Reaktionsmechanismus aus. Der erste Schritt sieht die Bildung eines Ylids vor,
wobei im zweiten Schritt ein Protontransfer stattfindet (Abbildung 8)[38].
Einleitung
14
O
N2
N HR
O
N HR
O
N
R
H
O
NR
HMLn
MLn
- N2
MLn
+
-
- MLn
~ H+
Abbildung 8: Postulierter carbenoider NH-Insertionsmechanismus[38].
a) Azetidin-3-one
Die Azetidin-3-one sind im Gegensatz zu ihren Verwandten, den Azetidin-2-onen
oder β-Lactamen, weit weniger bekannt und bisher noch nicht in der Natur entdeckt
worden. Azetidin-3-on kommt als Vorstufe von trans-Polyoxinsäure (12) vor, die als
Strukturelement in der Syntheseroute von Hanessian[39, 40] und Emmer[41] zur
Totalsynthese von Polyoxin A. Polyoxinsäure ist ein Bestandteil in mehreren
Polyoxinen, die als Fungizide und Antibiotika wirken.
NH
CO2HN
NH2 O NH
O N
O
OH
OH
NH2
OO
OH OH
NH
O O
OH
CO2H
Polyoxin A 12
Neben anderen Methoden[42] hat sich die Zyklisierung von α-Diazoketonen zur
Synthese von Azetidin-3-onen bewährt. Sie wurde bereits 1959 von Moore und
Medeiros[43] entdeckt. Damals wurde das α-Diazoketon photochemisch zersetzt,
später setzte man auf metallinduzierte Diazozersetzung. So wurden einige Analoga
zur Carbapenemsäure mit Rh-Katalysatoren dargestellt[44]. Azetidin-3-one als
Derivate von α-Aminosäuren wurden von Podlech und Seebach[17] hergestellt. Dabei
wurden die α-Aminosäuren in α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen umgewandelt
und anschließend mit Rh2(OAc)4 zu Azetidin-3-onen umgesetzt (Schema 8).
Einleitung
15
NH2
R
CO2HNH
PG O
N2
R Rh2OAc4
N
O
PG
R
- N2
Schema 8: Synthese von aminosäurebasierenden Azetidin-3-onen.
1.2.1.3 Cyclopropanierung
Die inter- oder intramolekulare Addition eines Carbens, überwiegend
metallkatalysiert, an eine CC-Doppelbindung, ist eine typische Reaktion von
Diazoverbindungen. Wahrscheinlich ist sie auch eine der wichtigsten Methoden zur
Gewinnung von Cyclopropanen[45]. Cyclopropane sind wichtige Bausteine in der
organischen Synthese, da sie eine spezielle Reaktivität aufweisen. Natürlich
vorkommende Cyclopropan-Derivate sind Pyrethinsäure und Chrysanthemumsäure.
Ester dieser Säuren sind natürliche Insektizide, die als Leitstruktur zur Entwicklung
der Pyrethoid-Insektizide gedient haben. Ein weiteres natürliches Vorkommen stellt
die 1-Amino-cyclopropancarbonsäure dar, die in Früchten als Zwischenprodukt zur
Bildung des Phytohormons Ethen vorkommt.
Auch mit α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen wurden schon intramolekulare
Cyclopropanierungen durchgeführt. So untersuchten Hon und Chang[46] an einem
von Glycin abgeleiteten α’-(N-Allyl-N-carboxybenzyl)amino-α-diazoketon, mit Cu-,
Rh- und Pd-Katalysatoren die Chemoselektivität bzgl. intramolekularer
Cyclopropanierung und CH-Insertion. Das Resultat war, dass sich ausschließlich
Cyclopropane bilden und Pd(OAc)2 die beste Ausbeute liefert (Schema 9).
CbzN
O
N2
R1
R2
N
O
Cbz
H
R1
H
R2
Kat.
R1 = CH3,HR2 = H,Ph
Schema 9: Intramolekulare Cyclopropanierung eines α’-(N-Allyl-N-carboxybenzyl)amino-α-
diazoketons.
Einleitung
16
1.2.1.4 Ylid-Bildung
Der Begriff „Ylide“ wurde in den 1920er Jahren von Staudinger[47] und danach in den
1950er Jahren vor allem von Wittig[48, 49] geprägt. Er steht für eine
Verbindungsklasse, die einer XC-Bindung sowohl kovalente als auch ionische Anteile
zuschreibt (Abbildung 9).
X+
C
R
R
R R
R XR
R
R
R
RC D
Abbildung 9: Grenzstrukturen von Ylid-Verbindungen.
Die kovalente Grenzstruktur D wird als Ylen-Struktur bezeichnet und lässt sich als
eine XC-Doppelbindung formulieren. Das Heteroatom X kann dabei P, S, N und As
sein (als die bekanntesten Vertreter). Dagegen steht die mesomere ionische
Grenzstruktur C als Ylid-Struktur. Bei dieser Struktur ist das positiv geladene
Heteroatom (Oniumion) mit dem negativ geladenen Kohlenstoffatom durch eine X-
C-Einfachbindung verbunden. Moderne physikalische Techniken und theoretische
Rechnungen haben gezeigt, dass die Ylid-Strukur die vorherrschende Struktur im
Grundzustand ist[50].
Es gibt zwei Synthesemethoden für die Darstellung von Yliden, erstens die α-
Deprotonierung von Onium-Salzen mit Hilfe einer Base und zweitens die carbenoide
Ylid-Bildung, bei der sich ein Carben an die freien Elektronenpaare eines
Heteroatoms anlagert. Dabei sind Diazoverbindungen als Vorstufen von Carbenen
besonders geeignet.
Im Hinblick auf die Zielsetzung dieser Dissertation sollen hier Schwefel- und
Carbonylylide näher beschrieben werden.
a) Schwefelylide
Neue ab-Initio- und DFT-Rechnungen (am einfachsten S-Ylid H2S+-C-H2) zeigen,
dass im Grundzustand bei S-Yliden die Ylid-Grenzstruktur um den Faktor 2
gegenüber der Ylen-Grenzstruktur überwiegt[51]. Die erste Bildung eines stabilen
Einleitung
17
Schwefelylids aus einer Diazoverbindung beschrieb Diekmann[52] im Jahre 1965,
indem er Bis(phenylsulfonyl)diazomethan photolytisch mit Dibutylsulfid umsetzte.
Heute wird dies überwiegend mit Metall-Katalysatoren, oft mit chiralen Liganden,
durchgeführt[53]. Die Reaktion ist inter- und intramolekular möglich. Dabei ist die
Folgereaktion von der Art des Substituenten am Sulfoniumion abhänging (Abbildung
10).
S+
CR4R2
R1 R3
O
R5
R6
R2 S R4R3
Ph
R2 S R4
H
R3
R2 S R4R3 O
R6
R5 R3
R4
CH2 CH2
R1 = Allyl
[1,2]-Umlagerung ß-Eliminierung [2,3]-sigmatrope Epoxidbildung Umlagerung
+
R1 = CH2Ph
R1 = Et
Abbildung 10: Reaktionswege eines S-Ylids.
Vor allem die Epoxidbildung ist in den letzten Jahren von Aggarwal und
Mitarbeitern[54] zur Gewinnung von chiralen Epoxiden aus Diazoverbindungen und
Aldehyden ausführlich untersucht worden.
Auch α-Aminosäure-Derivate wurden schon in S-Ylide umgewandelt. So wurde von
Crich und Mitarbeitern[55] intermolekular ein Carben auf ein Cystein-Derivat
übertragen, wobei als Folgereaktion eine sigmatrope [2,3]-Umlagerung stattfand
(Schema 10).
Einleitung
18
NH
S
R
CO2Etboc
N2
R'
NH
S
CO2Etboc
R
R'
+Rh2(OAc)4
BocBoc
Schema 10: S-Ylid-Bildung-[2,3]-Umlagerung an einem Cystein-Derivat.
Der Vollständigkeit wegen ist zu erwähnen, dass es auch natürliche auf Aminosäuren
basierende Vorstufen von S-Yliden gibt, wie z.B. das S-Adenosylmethionin (SAM
oder AdoMet) (13). Das SAM wird auch als aktives Methionin bezeichnet und dient
im Stoffwechsel als Methylgruppen-Donor. Dabei wird enzymatisch an der
Methylgruppe ein Proton abstrahiert und das S-Ylid gebildet[56]. Außerdem wirkt es
auch als Wirkstoff antirheumatisch[57].
N
N
OS
+-OOC
NH2
N
N
OH OH
NH2
13
b) Carbonylylide
Anders als Sulfoniumylide gibt es unter Laborbedingungen keine stabilen
Carbonylylide, d.h. Carbonylylide treten nur als Zwischenstufen in Reaktionen auf.
Arduengo und Mitarbeitern[58, 59] gelang jedoch eine Kristallstrukturanalyse eines
„push-pull“-substituierten Carbonylylids. Theoretische Rechnungen konnten zeigen,
daß CO-Ylide sowohl einen zwitterionischen (62%) als auch einen biradikalen (38%)
Charakter besitzen[60]. Den einfachsten Zugang zu Carbonylyliden bietet die
Anlagerung eines Carbens an den Carbonylsauerstoff. Carbonylylide bilden sich
Einleitung
19
inter- oder intramolekular mit Aldehyden, Ketonen, Estern, Imiden, Carbamaten,
Amiden und Anhydriden. Der auf S.15 erwähnte zweite Syntheseweg, die α-
Deprotonierung von Onium-Salzen ist hier nicht möglich, dafür gibt es eine Reihe
anderer Möglichkeiten (Abbildung 11)[61, 62].
O+
C
O ClCl Mn/PbCl2 O ClMe3SiCsF
O
O
OO
EWG
N N
O
- N2 - CO2
O
N2
OSiMe3
I
Mn/PbCl2
O
∆ ∆∆ oder hν
+
Kat.PtCl2
Abbildung 11: Synthesewege zu Carbonylyliden.
Das entstehende Carbonylylid kann dann in vielen Fällen mit einem Dipolarophil in
einer 1,3-dipolaren Cycloaddition abgefangen werden. Wird dem entstehenden
Carbonylylid kein Dipolarophil zur Verfügung gestellt, kann es in einer [3+3]-
Cycloaddition dimerisieren[63-65]. Außerdem können Carbonylylide im Gleichgewicht
mit Epoxiden stehen (Abbildung 12)[66].
Einleitung
20
O+
C
O
O
O
A BA B
O
[3+3]
[3+2]
Abbildung 12: Mögliche Abfangreaktionen für Carbonylylide.
Vor allem Padwa und Mitarbeiter[67-71] untersuchten die [3+2]-Cycloaddition
ausführlich und haben dabei auch aminosäurebasierende α-
Diazocarbonylverbindungen verwendet. So fingen sie das Glycin-Derivat 14 mit N-
Phenylmaleimid (15) ab (Schema 11).
N
O
N2
O
O
OON OO
O
NO
O
ONO
O
O- N2
+Rh2(OAc)4
14 15 16 Schema 11: Abfangreaktion eines Carbonylylids nach Padwa[67].
Einleitung
21
1.2.2 Weitere Reaktionen von αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen
1.2.2.1 Synthese zyklischer Urethane (1,3-Oxazinan- 2,5-dione)
Zyklische Urethane und entsprechende Oxazinanone sind wichtige Verbindungen in
der pharmazeutischen, agrochemischen und Polymerchemie. Sie haben
antibakterielle, antiepileptische und enzymhemmende Eigenschaften. Es gibt
verschiedene Möglichkeiten, diese Verbindungsklasse darzustellen[72]. 2001
berichteten Hanessian und Mitarbeiter[40] bei der intramolekularen, Rh-katalysierten
Zersetzung des Serin-Derivats 17, dass neben dem hauptsächlich gebildeten
Azetidin-3-on-Derivat 18, welches über eine intramolekulare NH-Insertion entsteht,
zwei Nebenprodukte entstehen. Struktur 19 geht aus einer intramolekularen OH-
Insertion hervor und Verbindung 20 aus einem Oxoniumylid (Abbildung 13). Hierbei
wird jedoch nicht der Carbonylsauerstoff angegriffen, sondern der Sauerstoff, der die
tert-Butylgruppe trägt, die dabei abgespalten wird.
OH
NH
O
O
O
N2
N
O
OTBDPS
O
O
O
ONH
boc
O NH
O
O
OTBDPS
19
18
17
20
Boc
Abbildung 13: Rhodium-katalysierte Reaktion des Serin-Derivats 17 nach Hanessian[40].
Einleitung
22
Basierend auf der Arbeit von Pansare und Mitarbeitern[73], die herausfanden, dass
Sc(OTf)3 hervorragend die intramolekulare CO-Ylidbildung katalysiert, untersuchten
Avery und Jung[72] verschiedene Metalltriflate und fanden dabei, dass In(OTf)3 der
beste Katalysator ist.
1.2.2.2 Synthese von αααα-Halogenketonen
Setzt man α-Diazocarbonylverbindungen mit starken Brönsted-Säuren um, so bilden
sich α-Halogenketone. Nimmt man für diese Reaktion aminosäurebasierende α-
Diazocarbonylverbindungen, verläuft die Reaktion unter Erhalt des Stereozentrums.
Die entstehenden aminosäurebasierenden α-Halogenketone sind bioaktive
Substanzen. Sie besitzen wie ihre Vorstufe, die aminosäurebasierenden α-
Diazocarbonylverbindungen, eine Antitumor-Wirkung[74]. Außerdem sind α-
Halogenketone wichtige Zwischenstufen für die Synthese von Aminoepoxiden,
welche wenn sie auf Aminosäuren basieren, wiederum wichtige Zwischenstufen auf
dem Weg zu Hydroxyethylen-Dipeptiden sind[75] (Schema 12).
NH
O
R
PG
N2
NH
O
R
PGBr
NH
O
R
PGCl N
HOH
R
PGCl
NH
R
PG
O
HCl
HBr
Schema 12: Synthese von aminosäurebasierenden Aminoepoxiden.
Diese Syntheseroute ist auch ein wichtiger Schritt auf dem Weg zum HIV-Protease-
Inhibitor Nelfinavir (21)[76, 77]. Ausgehend von der Aminosäure L-Cystein (22) wird
dabei über mehrere Stufen erst die Diazoverbindung 23, dann der Halogenalkohol 24
hergestellt, was letztlich ein Synthesebaustein zum Nelfinavir (21) ist (Schema 13).
Einleitung
23
NH2 CO2H
SH
NH
SPh
Cbz
O
N2
NH
SPh
Cbz
OH
Cl
NH
SPh
OH
N
O
OH
H
H
O NHtBu22 23
24 21 Schema 13: Synthese von Nelfinavir (21) aus L-Cystein.
1.2.2.3 Synthese von Aminoglyoxalen
Lässt man α-Diazocarbonylverbindungen mit Dimethyldioxiran (25) reagieren, so
entstehen Glyoxale 26. In Gegenwart von Wasser stehen diese im Gleichgewicht mit
den entsprechenden Glyoxalhydraten 27. Auch dieser Reaktionstyp wurde schon mit
aminosäurebasierenden α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen (Schema 14) unter
Erhalt des Stereozentrums beschrieben[78].
NH
O
R
N2
PG
O O
NH
O
R
H
PG
O
NH
O
R
OH
PG
OH+ H2O
- H2O
25
26 27 Schema 14: Synthese von Glyoxalen aus α-Diazoketonen.
Glyoxale können in verschiedenen Reaktionen verwendet werden, z.B. zum Aufbau
von Doppelbindungen (Wittig-Reaktion), zu Iminen oder Dihydropyrazinen und auch
zum Aufbau von Ketomethylen-Amino-Pseudopeptiden[79].
Einleitung
24
1.2.2.4 [3+2]-Cycloadditionen
Diazoverbindungen gehen als 1,3-Dipole leicht [3+2]-Cycloadditionen ein. Kartsev
und Mitarbeiter[80] verwendeten hierzu aminosäurebasierende α’-Amino-α-
diazocarbonylverbindungen und führten die Reaktion intermolekular mit
verschiedenen Dipolarophien durch (Schema 15).
N OO
O
N2
O
O
O
O
NH
N
CO2CH3
CO2CH3
O
N OO
+[3+2]
Schema 15: [3+2]-Cycloaddition nach Kartsev[80].
1.2.3 Eigene Vorarbeiten
Während meiner Diplomarbeit hatte ich die Aufgabe, eine Synthese für eine auf L-
Methionin basierende α’-Amino-α-diazocarbonylverbindung zu entwickeln. Diese
Verbindung sollte dann mit Rhodium- und Kupferkatalysatoren zersetzt und die
Katalyseprodukte isoliert und aufgeklärt werden. Dabei sollte gezielt untersucht
werden, ob es zur Bildung von Schwefelyliden oder zur CH-Insertion kommt. Um
eine NH-Insertion zu verhindern, wurde die Aminogruppe vollständig geschützt. Die
Synthese wurde analog zu der von Lakeev und Mitarbeiter[81] entwickelten Synthese
für N-Phthaloyl-L-methionyldiazomethan (28) durchgeführt (Schema 16).
Lakeev hat die Diazoverbindung 28 dann mittels Bromwasserstoffsäure in das
Sulfoniumbromid 29 überführt und das S-Ylid 30 dann mit wäss. NaOH-Lsg.
freigesetzt (Schema 17).
Einleitung
25
S
NH2
OH
O
O
O
O
S
N
OH
O
OO
S
N
Cl
O
OO
S
N
O
OO
N2
+ ∆
SOCl2CH2Cl2
CH2N2
Et2O
97%
~100% 66%
28 Schema 16: Synthese von Phthalimido-L-methionyldiazomethan (28).
S
O
N OO
N2
N
O
O
S+
O
Br
N
O
OO
C
S+
HHBr- HBr
28 29 30 Schema 17: Reaktion von Phthalimido-L-methionyldiazomethan mit HBr nach Lakeev[81].
In meinem Fall wurde die Diazoverbindung 28 in siedendem Dichlormethan mittels
Rh2(OAc)4 und CuOTf zersetzt. Es konnten jedoch keine Produkte isoliert werden.
Um eine höhere Selektivität zu erreichen, wurde das α-Proton an der Diazofunktion
durch ein Estergruppe ersetzt. Dafür wurden zwei verschiedene Synthesewege
entwickelt (Schema 18).
Einleitung
26
R
N
O
PG PG
O
N2
OEtR
NH2
OH
OR
N
OH
O
PG PG
R
N
Cl
O
PG PG
R
N
O
PG PG
O
OEtWeg A
Weg B
R = CH2CH2SCH3
Schema 18: Syntheseweg zu einem α-Diazo-β-keto-γ-aminoester.
Umgekehrt führte dies aber auch zu einer höheren Stabilität, weshalb für die
Zersetzung die Temperatur (40 °C, siedendes Dichlor methan) nicht mehr ausreichte.
Da Diazozersetzungen in der Literatur sehr oft in siedendem Benzol durchgeführt
wurden, war dies auch in meinem Fall das Lösemittel der Wahl. Bei der katalytischen
Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-N-phthaloyl-3-oxo-hexansäureethylester
(31) mittels Rh2(OAc)4 wurden zwei verschiedene Produkte identifiziert; die erhofften
S-Ylide 32a/b und eine weitere Verbindung, der zunächst die Struktur des
tetrazyklischen Epoxids 33 zugeordnet wurde (Schema 19). Im Zuge dieser
Doktorarbeit musste der Strukturvorschlag aber revidiert werden.
S
N
O
N2
O
O
OO
CN
O
O
OCOOEt
S+
CN
O
O
OCOOEt
S+
O
N
O OCOOEt
S
Rh2(OAc)4
Benzol, 80 °C32a
+
+
+ weitere Produkte
32b
33
31
1
1a
2
33a
4
Schema 19: Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 31.
Aufgabenstellung
27
2 Aufgabenstellung
Das grundlegende Thema dieser Arbeit ist die Verwendung von natürlich
vorkommenden α-Aminosäuren, um diese in einer kurzen und einfachen Synthese
zur entsprechenden γ-Amino-β-keto-α-diazoestern umzusetzen (Schema 20).
NH2
ROH
O
N
R
O
PG PG
O
O
R'
N2
Schema 20: Synthese von γ-Amino-β-keto-α-diazoestern ausgehend von einer α-Aminosäure.
Diese aminosäurebasierende γ-Amino-β-keto-α-diazoester sollen dann mit
Komplexen von Übergangsmetallen wie Rhodium und Ruthenium katalytisch zersetzt
werden, wobei intramolekulare carbenoide Folgereaktionen zu neuartig
funktionalisierten Carbo- und Heterozyklen führen können. Das entstehende
Carbenoid kann sowohl mit der Amino-Gruppe als auch an der Hauptkette der
Aminosäure reagieren (Schema 21).
Aufgabenstellung
28
R1
O
NR
3R4
O O
R2
- N2
R1
O
NR
3R4
O O
R2
N2
MLn
MLn
...
Schema 21: Katalytische Zersetzung von aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-α-diazoestern.
Aufbauend auf den Arbeiten meiner Diplomarbeit[82] wurden nun folgende Aufgaben
gestellt:
• Die Aminogruppe soll in der Form –N(PG1,PG2) geschützt werden, d.h. es ist
keine NH-Bindung mehr vorhanden. Gleichzeitig soll die eingeführte
Schutzgruppe aber nicht einem intramolekularen carbenoiden Angriff
zugänglich sein. Der Reaktionspfad soll also ausschließlich über die
Hauptkette verlaufen (Schema 22).
R1
O
NR
3R4
O O
R2
O
O
O
RPG2N
MLn
R3 und R4 = PG X = S, (CH2)n
(X)
Schema 22: Ein carbenoider Angriff soll nicht an der geschützten Amino-Gruppe erfolgen.
• Die beiden entwickelten Syntheserouten (β-Ketoester- und Säurechlorid-Weg)
sollen auf weitere schwefelhaltige und schwefelfreie α-Aminosäuren
angewendet werden. Damit wird untersucht, ob diese Synthesen generell zur
Darstellung von aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-α-diazoestern
verwendet werden können.
• Beide Synthesewege müssen hinsichtlich ihrer Stereochemie untersucht
werden: Verläuft der Reaktionspfad stereospezifisch (unter Erhalt der L-Form)
Aufgabenstellung
29
oder kommt es zu einer teilweisen oder gar vollständigen Racemisierung
(Schema 23)?
NH2
ROH
O
N
R
O
PG PG
O
O
R'
N2N
R
O
PG PG
O
O
R'
N2
* *
Schema 23: Stereochemischer Verlauf der Synthese.
• Die neuen aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-α-diazoester sollen
katalytisch zersetzt und ihre Folgechemie aufgeklärt werden.
• Für die katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-
α-diazoester sollen Ruthenium-Katalysatoren verwendet werden.
• Reagieren die entstehende Carbenoide mit der Phthaloylschutzgruppe, so
bilden sich Carbonylylide. Diese sollen mit ausgewählten Dipolarophilen in
[3+2]-Cycloadditionen abgefangen werden.
Ergebnisse
30
3 Ergebnisse
3.1 Synthese der aminosäurebasierenden αααα-Amino- αααα’-
diazocarbonylverbindungen
3.1.1 Allgemeines Syntheseschema
Für die Darstellung der α-Diazocarbonylverbindungen 38 wurden zwei
Synthesewege entwickelt (Schema 24). In beiden Wegen wird im ersten Schritt die
Aminosäure 34 an der Amino-Funktion geschützt. Im Weg A wird dann die
geschützte Aminosäure 35 mit N,N’-Carbonyldiimidazol aktiviert und mit einem
Magnesium-Halbester-Komplex zum β-Keto-ester 36 umgesetzt. Anschließend folgt
eine Diazogruppenübertragung.
Bei Weg B wird die geschützte Aminosäure 35 mit Thionylchlorid zum Säurechlorid
37 aktiviert und dann mit Diazoessigsäureethylester in die α-
Diazocarbonylverbindung 38 überführt.
Ergebnisse
31
R
N
O
PG PG
O
N2
OEtR
NH2
OH
OR
N
OH
O
PG PG
R
N
Cl
O
PG PG
R
N
O
PG PG
O
OEtWeg A
Weg B34 35
36
37
38
Schema 24: Allgemeines Syntheseschema.
3.1.2 Auswahl und Einführung der Schutzgruppe
3.1.2.1 Allgemeines
Da Aminosäuren bifunktionelle Moleküle sind, ist es unablässig, dass man entweder
die Amino-Gruppe bzw. den N-Terminus oder die Säuregruppe bzw. C-Terminus
schützt. Für beide Gruppen gibt es eine größere Zahl verschiedener
Schutzgruppen[83]. Die Abschirmung erfolgt meistens in einer Deaktivierung der zu
schützenden Gruppe durch Herabsetzung der Reaktivität. Jede Schutzgruppe hat
aber Vor- und Nachteile. Durch das Einführen einer Schutzgruppe wird jede
Synthese um zwei zusätzliche Schritte erweitert, die Einführung und Abspaltung.
Beide Schritte sollten so erfolgen, dass es nicht zu Reaktionen mit anderen
funktionellen Gruppen im Molekül kommt. Die Auswahl der Schutzgruppe wird durch
die Art der Reaktion und durch die Reaktionsbedingungen bestimmt; so ist z.B. die
Boc-Schutzgruppe basenstabil und säurelabil. Ein weiteres Problem ist, dass das
Einführen einer Schutzgruppe die Racemisierung einer Aminosäure begünstigt.
In dieser Arbeit wird im Rahmen der Synthese lediglich die α-Amino-Gruppe
geschützt.
Ergebnisse
32
3.1.2.2 Schützung der Amino-Gruppe
Zum Schützen der Amino-Gruppe gibt es vielfältige Möglichkeiten. Viele dieser
Schutzgruppen finden Anwendung in der Peptid- und Protein-Synthese[84]. Es gibt
zwei große Gruppen geschützter Amino-Gruppen, die Carbamate und die Amide.
Werden die Carbamate vorwiegend aus Chlorformiaten aufgebaut, bilden sich die
Amide über Säurechloride oder Säureanhydride[84].
Beim Ausarbeiten meiner Synthese wurde schnell klar, dass es nicht reicht, nur ein
Amin-Proton zu ersetzen, sondern beide Protonen durch Schutzgruppen
auszutauschen (Schema 25).
R
N
O
O
H H
H R
N
O
O
PG PG
H
Schema 25: Schützen der Aminofunktion.
Wie in der Einleitung bereits erwähnt, interessierten sich Seebach und Podlech[17] für
die Bildung von Azetidin-3-onen. Dabei zersetzen sie aminosäurebasierende α-
Diazocarbonylverbindungen, bei denen nur ein Amin-Proton durch eine
Schutzgruppe ersetzt wurde. Somit muss die Amino-Gruppe doppelt geschützt
werden, um diese Reaktion zu verhindern. Auch Sengupta und Das[32] konnten
zeigen, dass die Wahl der Schutzgruppe die Chemoselektivität bestimmt (S.10).
Die Anforderungen an die Schutzgruppe waren:
- Leichte Einführbarkeit, nach Möglichkeit direkt auf der Stufe der freien
Säuregruppe und somit ohne den Umweg über vorherige Veresterung.
- Die Möglichkeit einer chromatographischen Aufreinigung mit herkömmlichen
stationären Phasen, wie saures Kieselgel und basisches Aluminiumoxid,
musste gegeben sein, da die Diazoverbindungen in vielen Fällen als
hockviskose Öle anfallen und somit andere Aufreinigungsmethoden wie
Destillation und Umkristallisation versagen.
Ergebnisse
33
- Auch sollte die Toleranz gegenüber Substanzen wie Säurechloriden und
Basen (z.B. Triethylamin), die üblicherweise bei Diazogruppenübertragungen
nötig sind, hoch sein.
Die Literaturrecherche ergab mehrere mögliche Schutzgruppen (Abbildung 14).
Untersucht wurden die Schutzgruppen hinsichtlich ihrer Einführung und ob es trotz
Schützung möglich ist, das Säurechlorid bzw. den β-Ketoester zu bekommen.
Bei den Schutzgruppen A-F[85-89] und H[90] war die Einführung nur durch vorherige
Veresterung möglich. In dieser „Ester“-Gruppe gelang es auch nur mit Schutzgruppe
B und D, Produkte zu erhalten, bei den anderen war die Einführung nicht möglich.
Bei der Esterhydrolyse von B und D, im basischen Milieu, wurde aber nicht nur der
Ester sondern auch die Schutzgruppe abgespalten.
Bei Schutzgruppe G[91] gelang eine erfolgreiche Einführung, aber leider war es
unmöglich, den entsprechenden β-Ketoester oder das Säurechlorid darzustellen.
Die Schutzgruppen I[92] und J [93] sind keine wirklichen Schutzgruppen, da eine
Entfernung nicht mehr möglich ist. Sie wurden getestet, um zu erfahren, ob die
Amino-Gruppe vollständig ausgeschaltet und so eine chemoselektive Reaktion zur S-
Ylidbildung oder CH-Insertion realisiert werden kann. Ein Produkt wurde aber nur bei
Schutzgruppe J erhalten, aber wieder war eine Umsetzung zum β-Ketoester bzw.
Säurechlorid nicht möglich.
Ergebnisse
34
R
N
ClCl
R
N
ON
O
R
NN
N
O RN
N
N
O R
Ph
Ph
N R
NO R
O2N
O2NSi
NSi
R
N
N
N R
N
RN
H
R
Ph
Ph
PhN OO
R
SO
ON
R
H
RN3
NR
H
O
O
NR
H
O
O
SO
O
R'R =
R' = H oder CH3
A B C D
E F G H
I J K L
M N O P
~
Abbildung 14: Übersicht über die getesteten Schutzgruppen.
Ergebnisse
35
Bei Schutzgruppe K[94] sollte über den sterischen Anspruch der drei Phenylringe die
NH-Bindung so abgeschirmt werden, dass eine NH-Insertion nicht mehr möglich ist.
Die Einführung der Trityl-Schutzgruppe gelang, aber nur in sehr schlechten
Ausbeuten, aber auch die Umsetzung zum Säurechlorid oder ß-Keto-ester war nicht
möglich.
Die Methionin-Derivate mit den Schutzgruppen M, O und P sind käuflich zur
erwerben; O und P wurden über den β-Ketoester-Weg bis zur Diazoverbindung
umgesetzt.
Auch die mit den Schutzgruppen L[95] und N[96] versehenen Methionin-Derivate
wurden bis zur Diazoverbindung umgesetzt: L auf beiden Wegen und N nur über den
β-Ketoester-Weg.
Aufgrund der Ergebnisse werden die Schutzgruppen L, N, O und P für die weiteren
Untersuchungen beibehalten.
3.1.2.3 Racemisierung der αααα-Aminosäuren
Die Racemisierung von α-Aminosäuren ist schon lange bekannt. Sie wird durch
Hitze, metallkatalysiert, sowie durch Säuren und Basen (Schema 26) verursacht.
R
NH2
OH
OH
NH2
OH
O
ROH
O
R
NH2
R
NH2
OH
OH
+ B- -- HB+ B-
Schema 26: Baseninduzierte Racemisierung von α-Aminosäuren.
Die Deprotonierung in α-Position wird durch die Einführung einer Schutzgruppe
erleichtert, da diese meist Elektronen ziehend wirken, und daher die Abspaltung des
α-Protons begünstigen und gleichzeitig das entstehende Anion stabilisieren[97]. Bei
schwefelhaltigen Aminosäure ist der Racemisierungsgrad höher als bei
schwefelfreien Aminosäuren. Vor allem bei Cystein-Derivaten ist der
Racemisierungsgrad besonders hoch[98]. Der Grund liegt hier in der Stabilisierung
des Enolats (Abbildung 15). Als Grund hierführ wurden die Überlappung der
Schwefel-d-Orbitale mit den Sauerstoff-p-Orbitalen des Enolats 39a/b angesehen[99].
Ergebnisse
36
Die Racemisierung findet zudem bei der Aktivierung an Carbonsäure-Funktion von
Aminosäuren statt, da hier das Enolat durch den Elektronenzug noch zusätzlich
stabilisiert wird.
OS
R
NPG
PG OR'
O
S
OR'NPGPG
39a 39b Abbildung 15: Stabilisierung des Esterenolats einer Aminosäure durch den schwefelhaltigen Rest.
3.1.2.4 Die Phthalimido-Schutzgruppe
Diese Schutzgruppe hat sich bereits während meiner Diplomarbeit bewährt. Sie lässt
sich entweder über das Phthalsäureanhydrid (40), über N-(Ethoxycarbonyl)-
Phthalimid (41) oder nach einer neueren Entwicklung über Methyl-2-
[(succinimidoxyl)carbonyl]benzoat (MSB) (42) einführen (Schema 27). Abspalten
lässt sie sich mit Natriumborhydrid[100], Methylamin[101] oder mit Hydrazin[102].
Ergebnisse
37
NH2
O
OHR
O
O
O
N
O
OHR
OON
O
O
O
O
O
O
O N
O
O
OMe
+
40
41
42 Schema 27: Möglichkeiten zur Einführung der Phthalimido-Schutzgruppe.
Die Schützung mit Phthalsäureanhydrid (40) ist sicherlich die billigste und einfachste
Möglichkeit. Zur Einführung werden jedoch hohe Temperaturen (bei Methionin 185
°C) und katalytische Mengen an Base (in der Regel Triethylamin) benötigt, was
wiederum die Racemisierung begünstigt. Daher entwickelten Nefkens und
Mitarbeiter[103] die Einführung mit N-(Ethoxycarbonyl)phthalimid (41), was schon bei
Raumtemperatur möglich ist. Dieses Reagenz kann aber nicht bei allen Aminosäuren
angewendet werden; so sind die Ausbeuten bei Aminoalkoholen und sterisch
gehinderten Aminosäuren sehr schlecht. Aus diesem Grund entwickelten Casimir
und Mitarbeiter[104] MSB (42). Hiermit gelingt die Einführung auch bei
Raumtemperatur, außerdem liefert MSB auch bei Aminoalkoholen und sterisch
gehinderten Aminosäuren gute Ausbeuten.
Da bei der Umsetzung zum β-Ketoester eine Racemisieurng unvermeidlich ist, habe
ich mich für die Phthalsäureanhydrid-Methode entschieden. Dabei wird bei L-Alanin,
L-Phenylalanin, L-Leucin, L-Isoleucin und L-Norleucin ein Äquivalent Aminosäure mit
einem Äquivalent Phthalsäureanhydrid in Toluol mit 10 mol% Triethylamin im
Wasserabscheider umgesetzt. Bei Glycin, S-Allyl-L-cystein und S-Benzyl-L-cystein
wurde die Phthalsäuregruppe ähnlich eingeführt, aber mit einem Unterschuß an
Ergebnisse
38
Phthalsäureanhydrid, da hier das erhaltene Produkt oft nicht sauber war und die
Abtrennung der restlichen Aminosäure einfacher war. Bei L-Methionin wurde ohne
Lösemittel und Basenzusatz gearbeitet. Dazu wurden die Edukte lediglich vereinigt
und erhitzt.
Die aud diese Weise hergestellten N-Phthaloyl-Aminosäuren sind in Tabelle 1
zusammengefasst.
R
NH2
OH
O O OOR
N
OH
O
O O+
Tabelle 1: Übersicht über die mit der Phthaloyl-Gruppe geschützten Aminosäuren.
Aminosäure Rest R Produkt Ausbeute [%]
L-Methionin CH2CH2SCH3 43 97
L-Alanin CH3 44 94
L-Phenylalanin CH2C6H5 45 98
L-Leucin CH2CH(CH3)2 46 88
L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 47 84
L-Norleucin CH2CH2CH2CH3 48 76
S-Allyl-L-cystein CH2SCH2CH=CH2 49 93
S-Benzyl-L-cystein CH2SCH2C6H5 50 94
Glycin H 51 92
Methioninsulfoxid[105] CH2CH2SOCH3 52 83
DL-Methionin CH2CH2SCH3 53 82
DL-Alanin CH3 54 92
Bei L-Isoleucin (55) war es relativ einfach möglich den Racemisierungsgrad 1H-NMR
spektroskopisch zu bestimmen, da sich Diastereomere bilden, das (2S,3S)-N-
Phthaloyl-isoleucin (47a) und das (2R,3S)-N-Phthaloyl-isoleucin (47b) (Schema 28).
Ergebnisse
39
OH
NH2
O
O
O
O - H2O
OH
N
O
OO
OH
N
O
OO+10mol% NEt3
Toluol, ∆+
55 40 47a 47b Schema 28: Synthese von N-Phthaloyl-Isoleucin.
Ohne Racemisierung würde sich nur das (2S,3S)-Derivat (47a) bilden. Das α-Proton
lässt sich sehr gut zur Unterscheidung der beiden Diastereomeren verwenden, da es
sich in beiden Isomeren sowohl in der chemischen Verschiebung als auch in der
Kopplungskonstante unterscheidet[106] (Tabelle 2 und Abbildung 16). Die Integration
der 1H-Signale ergab ein Verhältnis 47a:47b = 97:3.
Tabelle 2: 1H-NMR-spektroskopische Unterscheidung der Diastereomere 47a,b.
Isomer δδδδ (ppm) für NC H |3J(H,H)| (Hz)
47a 4.70, d 8,4
47b 4.76, d 7,6
Ergebnisse
40
Abbildung 16: Auschnitt aus dem1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) von N-Phthaloyl-isoleucin
47 im bereich des α-Protons (NCH).
3.1.2.5 Die Azid-Schutzgruppe
Seit 1909[107] kennt man α-Azidoaminosäuren, doch wurden sie noch bis in die
1990er Jahre eher selten verwendet. Früher wurden Azide in der organischen
Synthese nur zum Einführen einer Aminogruppe verwendet (Abbildung 17).
R XNaN3
R N3R NH2
PR3
NucleophileSubstitution
- NaX
StaudingerReaktion
X = Halogen Abbildung 17: Einführung einer Amino-Gruppe über den Azid-Weg.
Ergebnisse
41
Untersuchungen von Huisgen[108, 109], Azide in [3+2]-Cycloadditionen als 1,3-Dipole
zu verwenden, und vor allem die „Click“-Chemie von Sharpless[110, 111] und Meldal[112]
machen Azide wieder zum „Hot Topic“.
Wurden die α-Azidoaminosäuren anfangs noch mit der in Abbildung 17
beschriebenen Synthese eingeführt, d.h. in Form eines nucleophilen
Austausches[107], so entdeckten Cavender und Shiner[113], dass es möglich ist,
Alkylazide aus Alkyaminen mit Hilfe von Trifluormethylsulfonylazid unter Kupfer(II)-
Katalyse, darzustellen. Das Arbeiten mit Trifluormethylsulfonylazid ist sehr gefährlich.
weil es sehr instabil ist und sich leicht zersetzt. Es bildet sich
Stickstoffwasserstoffsäure (HN3), welche wiederum toxisch und explosiv ist. Deshalb
entwickelten Wong und Mitarbeiter[114] eine Möglichkeit, dieses Azid in situ
darzustellen. Diese Methode verwendeten Lundquist und Pelletier[96] um 28
verschiedene α-Azidoaminosäuren darzustellen. Sie beschrieben auch, dass die
Racemisierung zwar stattfindet, aber vernachlässigbar ist. 2007 entwickelten
Goddard-Borger und Stick[115] das Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) (Schema
29).
NaN3 S
O
O
NN3
N
1. SO2Cl2, MeCN2. Imidazol3. HCl in EtOH
* HCl56
Schema 29: Synthese von Imidazol-1-sulfonylazid- hydrochlorid (56)[115].
Dieses Reagenz basiert auf der Imidazolyl-sulfonyl-Gruppe, was ähnlich wie Tosylat
eine gute Austrittsgruppe darstellt[116]. Das entsprechende Azid reagiert wie Tosylazid
und ist ein farbloses Öl. Das entsprechende Hydrochlorid hingegen ist eine farblose,
kristalline Verbindung, die bis 150 °C stabil ist, aber dieselbe Reaktivität wie das freie
Azid besitzt. Es ist also ein ausgezeichnetes Reagenz zum Übertragen der
Diazogruppe auf methylenaktive Verbindungen und der Azidgruppe auf primäre
Amine, wohingegen andere bekannte Diazogruppenüberträger wie Tosylazid oder
Mesylazid nicht ausreichend aktiv sind, um Azidgruppen zu übertragen. Im Rahmen
meiner Arbeit wurde nur L-Methionin (S-Ylid-Bildung) und L-Leucin (CH-Insertion) mit
einer Azid-Schutzgruppe versehen (Schema 30).
Ergebnisse
42
NH2
ROH
O
NNS
O
O
N3 ROH
O
N3
+
* HCl
K2CO3, CuSO4*5 H2O
MeOH
57 R = CH2CH2SCH3 (45%)58 R = CH2CH(CH3)2 (80%)
56
Schema 30: Synthese von 2-Azido-L-methionin (57) und 2-Azido-L-leucin (58).
Das Problem bei dieser Reaktion ist, dass neben der gewünschten Carbonsäure
auch der Methylester entsteht. Dieser gibt sich im 1H-NMR-Spektrums des 2-Azido-L-
leucins (58) durch ein Singulett bei δ = 3.92 ppm zu erkennen. Daher wurde das
Gemisch im Anschluß an die Reaktion in CH2Cl2 gelöst, mit 2M NaOH-Lösung
versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Azid-Schutzgruppe lässt sich sehr leicht wieder in eine Amin-Gruppe überführen.
Die Staudinger-Reaktion[117] ist hier die Standardmethode, da die Reaktion unter sehr
milden und neutralen Bedingungen abläuft. Dabei wird das Azid meist mit
Triphenylphosphin umgesetzt, wobei sich ein Phosphazid bildet, welches dann mit
Wasser zum Amin hydrolysiert werden kann. Neben der Staudinger-Reaktion gibt es
auch viele Methoden, mit denen das Azid zum Amin reduziert werden kann[118].
Natürlich ist es auch möglich die Azid-Schutzgruppe in einer „Click“-Reaktion zu
verwenden.
3.1.3 Synthese von ββββ-Ketoestern des Typ 60
3.1.3.1 Allgemeines
β-Ketoester stellen eine wichtige Verbindungsklasse in der organischen Chemie dar.
Es sind sowohl elektrophile Reaktionen am Carbonylkohlenstoff der Keto-Gruppe,
wie auch nukleophile Reaktionen am Methylenkohlenstoff möglich. Es gibt viele
Wege um β-Ketoester herzustellen[119]. Einige ausgewählte Möglichkeiten sind in
Schema 31 aufgelistet.
Ergebnisse
43
RCl
O
OR
O
R
O
OR
O
OR
O
ROH
O
RCl
O
O
OO
O
+
BuLi oder LDA, - 78°C
2
1. NaOEt2. H+
1. CDI2. MgCl2/NEt3 HO2CCH2CO2R
+
1.Pyridin2. ∆
Schema 31: Ausgewählte Beispiele zur Synthese von β-Ketoestern.
3.1.3.2 Aminosäurebasierende ββββ-Ketoester
Schon während der Diplomarbeit habe ich mehrere Möglichkeiten zur Synthese der
aminosäurebasierenden β-Ketoester 60 ausprobiert und dabei festgestellt, dass die
beste Syntheseroute die Aktivierung mit N,N’-Carbonyldiimidazol (59) und
anschließende Umsetzung mit einem Magnesium-Ethylmalonat-Komplex ist
(Schema 32).
Ergebnisse
44
R
NPG PG
OH
O O
NN N N
R
NPG PG
O
N N
O
OH OEt
O
R
NPG PG
O
OEt
O
N
N
H
CO2
R
NPG PG
O
N N N
N
H
CO2
+THF (abs.)
MgCl2/NEt3
+ +
Aktivierung
in situ-Umsetzung zum β-Ketoester
59
0 °C, THF (abs.)++
60 Schema 32: Syntheseroute zu β-Ketoestern 60.
Mansour[120] hat für diese Reaktion einen Mechanismis formuliert. Dabei bildet sich
ein Magnesium-malonat-Chelatkomplex 61, in dem die beiden Reaktionspartner, die
aktivierte Aminosäure und der Malonsäurehalbester, in eine räumliche Nähe
gebracht werden. Im zweiten Schritt 62 greift der Malonat-Ligand nucleophil an der
Carbonyl-Funktion der aktivierten Aminosäure an. Im letzten Schritt erfolgt eine
decarboxylierende Hydrolyse, die das Produkt 60 sowie Imidazol und CO2
freisetzt(Abbildung 18). Magnesium ist hier kein Katalysator, da es stöchiometrisch
oder halb-stöchiometrisch eingesetzt wird. Es wirkt eher als Substanz, welche die
Reaktionspartner in räumliche Nähe bringt. In Beim N-Phthaloyl-methioninsulfoxid
war es nicht möglich, einen β-Ketoester zu erhalten.
R
N
OH
PGPG
O
R
NPGPG
O
OEt
O
Tabelle 3 sind die in dieser Arbeit durchgeführten Synthesen von N-geschützten γ-
Amino-β-Ketoestern zusammengestellt.
Ergebnisse
45
O
N
N
R
NPG2
O
O
OEt
O
O
O
O
EtO
H
Mg
O
O
O
OEt
O
O
EtO Mg
H
CO2-
R NPG2
N
N
61 62 Abbildung 18: Postulierter Mechanismus nach Mansour[120].
R
N
OH
PGPG
O
R
NPGPG
O
OEt
O
Tabelle 3: N-geschützte γ-Amino-β-ketoester.
Phthalylgeschützte
Aminosäure
Rest R Produkt Ausbeute (%)
L-Methionin 43 CH2CH2SCH3 63 20
L-Alanin 44 CH3 64 50
L-Phenylalanin 45 CH2C6H5 65 51
L-Leucin 46 CH2CH(CH3)2 66 54
L-Isoleucin 47 CH(CH3)CH2CH3 67 14
L-Norleucin 48 CH2CH2CH2CH3 68 37
S-Allyl-L-cystein 49 CH2SCH2CH=CH2 69 19
S-Benzyl-L-cystein 50 CH2SCH2C6H5 70 60
Glycin 51 H 71 23
DL-Methionin 53 CH2CH2SCH3 72 30
DL-Alanin 54 CH3 73 15
Ergebnisse
46
Boc-geschützte
Aminosäure
Rest R Produkt Ausbeute (%)
L-Methionin CH2CH2SCH3 74 58
Fmoc-geschützte
Aminosäure
Rest R Produkt Ausbeute (%)
L-Methionin CH2CH2SCH3 75 40
Azid-geschützte
Aminosäure
Rest R Produkt Ausbeute (%)
L-Methionin 57 CH2CH2SCH3 76 10
L-Leucin 58 CH2CH(CH3)2 77 15
3.1.3.3 Racemisierung von αααα-Aminosäuren
Der Schritt der Aktivierung der Carboxyl-Gruppe von α-Aminosäuren ist eine kritische
Stufe, da vor allem dort die Racemisierung eintritt. Diese ist oft schneller als die
Kupplungsreaktion[121].
Bei der Phthaloyl- und Azid-Schutzgruppe, die beide elektronenziehende Gruppen
sind, ist die α-Deprotonierung der Grund für die Racemisierung. Da im
Kupplungsschritt oft Hilfsbasen eingesetzt werden, kann man hier den in Schema 26
skizzierten Racemisierungsmechanismus annehmen. Hier wird auch klar, warum die
Aktivierung die Racemisierung begünstigt. Da eine Aktivierung immer durch eine
elektronenziehende Gruppe geschieht, wird das angenommene Enolat zusätzlich
stabilisiert. Auch die Deprotonierung am α-Proton wird dadurch begünstigt.
Bei vorliegen von Carboxyl- und Carbamat-Schutzgruppe hingegen wird ein anderer
Racemisierungsmechanismus angenommen, der sogenannte Oxazolon-
Mechanismus[122]. Hier reagiert die Carbonylgruppe der Schutzgruppe mit der
aktivierten Carboxylgruppe der Aminosäure (Schema 33). Oft werden während des
Kupplungsschritts Hilfsbasen verwendet, die die Racemisierung sogar noch
zusätzlich fördern.
Ergebnisse
47
X
O
R
NH
R'
O
X
O
R
NH
R'
OHN
OR
O
R'
H
N
OR
O
R'N
OR
O
R'
H
N
OR
O
R'
H
N
OR
O
R'
H
- X -
- + H+
+ Base
Schema 33: Oxazolonmechanismus.
Auch eine zu starke Carboxyl-Aktivierung, z.B. in Form von Säurechloriden, verstärkt
die Racemisierung. Dies führte zur Entwicklung von besonders „sanften“
Aktivierungsreagenzien wie HOBT 78 oder HB(A)TU 79.
NN
N
OHX N
NN
O
N
NPF6-+
X = C (N)
78 79
3.1.3.4 Racemisierung von aminosäurebasierenden ββββ-Ketoestern
Neben den bereits unter 3.1.2.3 beschriebenen Möglichkeiten der Racemisierung
kommen bei aminosäurebasierenden β-Ketoestern noch eine weitere hinzu. Die
Fähigkeit der β-Ketoester eine Keto-Enol-Tautomerie einzugehen, ist allgemein
bekannt, da es möglich ist, über eine Wasserstoffbrücke die Enol-Form 80 in einem
6-gliedrigen Zyklus stabilisieren. Führt man diesen Gedankengang weiter, so ist
neben der „normalen“ Enol-Form 80 auch noch eine zweite Enol-Form 81 möglich.
Ergebnisse
48
O
O
OH
R
NPG2
R'
O
O
O
R
NPG2
R'O
O
O
R
NPG2
R'
H O
O
O
R
NPG2
R'
81
80 Schema 34: Mögliche Keto-Enol-Gleichgewichte bei aminosäurebasierenden β-Ketoester.
In Schema 35 sieht man, dass die Enol-Form 81 auch durch Wasserstoffbrücken
stabilisiert werden kann. Die Stabilität dieser Form hängt auch vom
elektronenziehenden Effekt der Substituenten R und N(PG)2 ab. So konnte
Duthaler[123] bei 4-Nitro-3-oxo-butansäuremethylester (82) beide Enol-Formen 82a
und 82b im 1H-NMR-Spektrum nachweisen (Schema 35). Dabei stellte er ein
Verhältnis von 63:31:6 (82:82b:82a) fest. Es lässt sich also durchaus sagen, je
elektronenziehender die Substituenten sind ,desto stabiler ist Enol-Form.
O
O
O
NO2
O
O
O
NO2
HO
O
O
NO2
H
82a 82 82b Schema 35: Keto-Enol-Gleichgewichte von 4-Nitro-3-oxo-butansäuremethylester[123].
Diese zweite Enol-Form 81 ist auch ein weiterer Grund für die Racemisierung, was
man sehr schön am Beispiel des phthaloylgeschützten β-Ketoester-Derivats von L-
Isoleucin sehen kann (Schema 36). Wie bereits auf S. 35 gezeigt, hat es bereit bei
der Einführung der Schutzgruppe eine teilweise Racemisierung (97:3) gegeben.
Nach der Aufarbeitung von Produkt 70 sieht man im 1H-NMR-Spektrum (Abbildung
Ergebnisse
49
19) eine nahezu vollständige Racemisierung (56:44). Neben der Ketoform (70a/70b),
sieht man auch die beiden „normalen“ Enol-Formen (70c/70d).
NPht
O O
OEt
NPht
O O
OEt
NPht
O O
OEt
H
NPht
O O
OEt
H
70a 70b
70c 70d Schema 36: Mögliche Tautomere von Isoleucin 70 abgeleiteten β-Ketoester.
Abbildung 19: 1H-NMR-Spektrums des β-Ketoesters von Isoleucin 70.
Ergebnisse
50
3.1.4 Synthese der aminosäurebasierenden αααα'-Amino- αααα-
Diazocarbonylverbindungen durch Diazogruppenübertragung
Nach der Synthese der methylenaktiven β-Ketoester muß die Diazogruppe mittels
Diazogruppenübertragung eingeführt werden. Die Reaktion wurde von Regitz und
Mitarbeitern[4, 5, 124] entwickelt und ist eine der Standardmethoden zur Einführung der
Diazogruppe. Hierzu braucht man eine methylenaktive Verbindung, einen
Diazogruppenüberträger und eine Hilfsbase. Als Diazogruppenüberträger werden in
der Regel Sulfonylazid-Derivate (Abbildung 20) verwendet. Sulfonylazide sind sehr
leicht durch die Umsetzung des entsprechend Sulfonylchlorids mit Natriumazid zu
erhalten. Aufgrund der Fähigkeit, leicht molekularen Stickstoff abzuspalten, sind alle
Diazogruppenüberträger thermisch instabil.
S
O
O
N3 S
O
O
N3 NH
S
O
O
N3
ON S
O
O
N3
N
* HCl83 84 85 56
Abbildung 20: Ausgewählte Beispiele für Diazogruppenüberträger.
Im Rahmen der Arbeit wurden Tosylazid (84) und Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid (56) als Diazogruppen-Überträger verwendet. War anfangs noch
Tosylazid (84) (Schema 37) das Reagenz der Wahl, wurde es mit Entwicklung von
Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) verdrängt. Das Problem bei der
Verwendung von Tosylazid (84) war die Abtrennung des Folgeprodukts Tosylamid
(86). Es ließ sich sehr schlecht abtrennen und erforderte oft eine zweifache
chromatographische Aufreinigung.
SO
ON3
R
O O
NPG2
OEtR
O O
N2NPG2
OEtS
O
ONH2
+R.T., CH3CN
2 eq. Et3N
+
84 86 Schema 37: Diazogruppenübertragung mit Tosylazid (84).
Ergebnisse
51
Die Aufreinigung bei der Verwendung von Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56)
fällt dagegen sehr einfach aus. Es genügt oftmals eine saure (1M HCl-Lsg.),
wässrige Extraktion mit anschließender „Flash“-Säulenchromatographie um ein
reines Produkt zu erhalten[115]. Allerdings benötigt man zur Umsetzung fünf
Äquivalente an Hilfsbase und 40 °C Reaktionstempera tur. Erst wurde die Reaktion in
trockenem Acetonitril durchgeführt, doch auf Grund der Verknappung und des sehr
hohen Preisanstiegs wurde dann ohne Nachteile auf trockenes Dichlormethan
gewechselt (Schema 38).
NS
O
ON3
NR
O
O
O
NPG2
R
O
O
O
N2NPG2
+40 °C, CH 3CNoder CH2Cl2
5 eq. Et3N
* HCl
56 Schema 38: Diazogruppenübertragung mit Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56).
Die durchgeführten Diazogruppenübertragungsreaktionen sind in Tabelle 4
zusammengestellt.
Tabelle 4: Synthese von γ-Amino-α-diazo-β-ketoester durch Diazogruppenübertragung.
Aminosäure Rest R Produkt Schutzgruppe Hilfsbase Ausbeute
(%)
Mit Tosylazid (84)
L-Methionin CH2CH2SCH3 87 Pht NEt3 61
L-Methionin CH2CH2SCH3 88 Boc NEt3 45
L-Methionin CH2CH2SCH3 89 Fmoc NiPr2Et 51
L-Alanin CH3 90 Pht NEt3 81
L-Leucin CH2CH(CH3)2 91 Pht NEt3 67
S-Benzyl-L-
cystein
CH2SCH2C6H5 92 Pht NEt3 99
Ergebnisse
52
Aminosäure Rest R Produkt Schutzgruppe Hilfsbase Ausbeute
[%]
mit Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (44)
L-Alanin CH3 90 Pht NEt3 83
L-
Phenylalanin
CH2C6H5 93 Pht NEt3 15
L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 94 Pht NEt3 90
L-Norleucin CH2CH2CH2CH3 95 Pht NEt3 88
S-Allyl-L-
cystein
CH2SCH2CH=CH2 96 Pht NEt3 88
S-Benzyl-L-
cystein
CH2SCH2C6H5 92 Pht NEt3 99
Glycin H 14 Pht NEt3 54
DL-Methionin CH2CH2SCH3 97 Pht NEt3 78
L-Methionin CH2CH2SCH3 98 N3 NEt3 26
L-Leucin CH2CH(CH3)2 99 N3 NEt3 46
3.1.4.1 Racemisierung der γγγγ-Amino- αααα-Diazo-ββββ-Ketoester
Auch im Zuge der Diazogruppenübertragung ist eine Racemisierung denkbar. So ist
es auch möglich, hier eine Enolform 100 zu formulieren (Schema 39); wieder sind es
Wasserstoffbrücken, die stabilisierend wirken.
O O
R
NPG2
OEt
N2
O O
R
NPG2
OEt
H
N2
O O
R
NPG2
OEt
N2
100 Schema 39: Mögliche Racemisierung auf der Stufe der Diazoverbindung.
In der Literatur gibt es mehrere Beispiele für Verbindungen, die mit 100
konstitutionsverwandt sind. Rowlands und Barnes[125] nehmen eine Stabilisierung von
101 durch die gezeigte intramolekulare Wasserstoffbrückenbindung an. Man findet
Ergebnisse
53
auch mehrere Beispiele von Silylenolethern 102[126], in denen die Enolform durch die
Silyl-Gruppe stabilisiert wird.
O O
OR
N2
R3Si
R
O O
OR
N2
NR H
101 102
Dass die Racemisierung nicht nur bei Vorliegen der Phthaloyl-Schutzgruppe
stattfindet, sieht man auch bei der Boc-Schutzgruppe. Das Chromatogramm von 88
nach passieren einer chiralen HPLC-Säule zeigt zwei Peaks(Abbildung 21). Eine
vollständige Basislinien-Trennung war nicht möglich, aber das Verhältnis ist etwa 4:1.
Eine Überprüfung des Verhältnisses mittels eines NMR-Shift-Reagenzes gelang
nicht.
Ergebnisse
54
Abbildung 21: HPLC-Chromatogramm von 4-tert-Butoxycarbonylamino-2-diazo-6-methylsulfanyl-3-
oxo-hexansäureethylester (88) nach einer chiralen Säule.
3.1.5 Synthese der aminosäurebasierenden αααα’-Amino- αααα-diazocarbonyl-
verbindungen aus Säurechloriden und Ethyldiazoacetat
3.1.5.1 Synthese der aminosäurebasierenden Säurechloride
Säurechloride sind neben den Anhydriden die wichtigsten Beispiele für aktivierte
Carbonsäuren. Sie sind sehr leicht darzustellen, indem man ein chlorierendes
Reagenz wie z.B. PCl5, SOCl2 oder auch POCl3 mit der Carbonsäure umsetzt.
Aminosäurebasierende Säurechloride wurden schon von Fischer[127] für die
Peptidsynthese verwendet. Auch hier kann es zur Oxazolonbildung kommen und
somit ist eine Racemisierung möglich.
c = 10 mg/mL
Laufmittel:
Wasser/MeOH 40:60
Stationäre Phase:
Pirkle-Füllung (Whelk-O 1)
Ergebnisse
55
In dieser Arbeit wurden mehrere Säurechloride durch Umsetzung einer geschützte
Aminosäure mit Thionylchlorid hersgestellt (Schema 40). So wurden die folgenden
Produkte 103-106 erhaltenen (Tabelle 5).
R
NPG2
OH
O
R
NPG2
Cl
O10 eq. SOCl2
∆, CH2Cl2
Schema 40: Darstellung von aminosäurebasierden Säurechloriden.
Tabelle 5: Darstellung der aminosäure basierenden Säurechloride 103-106.
Aminosäure Rest R Produkt Schutzgruppe Ausbeute (%)
L-Methionin CH2CH2SCH3 103 Pht quatitativ
L-Methionin CH2CH2SCH3 104 Fmoc quatitativ
Glycin H 105 Pht 80
L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 106 Pht 82
Versucht wurde diese Methode außerdem bei DNPY-L-Methionin und N-Trityl-L-
methionin. Dabei wurde aber kein Produkt erhalten.
3.1.5.2 Synthese der αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen
Die erhaltenen Säurechloride wurden dann mit Ethyldiazoacetat (EDA) (107)
umgesetzt. Dabei ließ man zwei Äquivalente EDA mit einem Äquivalent Säurechlorid
reagieren (Schema 41). Der entstehende Chlorwasserstoff reagiert mit dem zweiten
Äqivalent EDA zur Chloressigsäureester (108).
R
NPG2
Cl
O
OEt
O
N2
R
NPG2
O
N2
OEt
O
OEt
O
Cl+ +
107 108 Schema 41: Synthese der Diazoverbindung über Säurechloride und EDA.
Ergebnisse
56
Die Reaktion führte nur bei zwei Produkten zum Erfolg(Tabelle 6):
Zugrunde
liegende
Aminosäure
Rest R Produkt Schutzgruppe Bedingungen Ausbeute
(%)
L-Methionin CH2CH2SCH3 109 Pht Ohne LM, R.T.,
4 d
27
L-Glycin H 110 Pht CH2Cl2, ∆, 12 h 30
Tabelle 6: Darstellung von N-geschützten γ-Amino-α-diazo-β-Ketoestern über Säurechloride und EDA.
Die unterschiedlichen Bedingungen kommen daher, dass das Säurechlorid des
Glycins fest ist. Bei den Derivaten von L-Isoleucin(106) und N-Fmoc-L-methionin-
(104) wurde kein Produkt erhalten. Auch bei dieser Reaktion konnte mittels chiraler
HPLC eine Racemisierung nachgewiesen werden (Abbildung 22).
Ergebnisse
57
Abbildung 22: HPLC-Chromatogramm von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester 87/109 nach einer chiralen Säule.
Rot : Über das Säurechlorid
hergestellter 2-Diazo-6-
methylsulfanyl-4-phthalimido-3-
oxo-hexansäureethylester (109)
Verhältnis 17:83
Blau : Über den β-Keto-Ester
hergestellter 2-Diazo-6-
methylsulfanyl-4-phthalimido-3-
oxo-hexansäureethylester (87)
Verhältnis 23:77
c = 0.5 mg/mL
Laufmittel Wasser/Methanol 55:45
Stationäre Phase: β-Cyclodextrin
Beim DL-Methionin-Derivat 94 ist
das Verhältnis 1:1 !
Ergebnisse
58
3.1.6 Synthese von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3 -oxo-
hexansäureethylester (111)
Da die Versuche zur Darstellung von 2-Diazo-6-methansulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (111) auf den zwei beschriebenen Wegen erfolglos blieben,
wurde 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87) mit
Hilfe von meta-Chlorperbenzoesäure am Schwefel-Atom oxidiert (Schema 42).
S
O
O
O
N2NO O
S
O
O
O
NO O
O
N2m-CPBA
- 10°C, CH 2Cl2
87 111 Schema 42: Oxidation von 87 zum S-Oxid.
Die Reaktion verläuft relativ schnell, und die benötigten Reaktionszeit sollte auch
nicht überschritten werden, da eine zu lange Reaktionszeit zum Sulfon führt. Bei
dieser Reaktion entsteht ein Racemat, da das S-Oxid ein Stereozentrum[128] besitzt
(Abbildung 23). Würde man die Reaktion z.B. mit einem chiralen Jacobsen-
Katalysator[129] oder enzymatisch durchführen, könnte die Oxidation stereoselektiv
verlaufen.
R1 S
R 2
OS
+ OR 2
R 1
S+ OR 1
R 2
= oder(R) (S)
Abbildung 23: Chiralität des S-Oxid; Priorität R1 > R2.
Ergebnisse
59
3.1.7 Synthese der αααα-Diazo-ββββ-Ketoester 120-123
Aminosäurebasierende α-Diazocarbonylverbindungen können in der katalytischen
Zersetzung, sowohl mit der Amino-Gruppe als auch mit der Hauptkette reagieren.
Dadurch kann ein komplexes Produktgemisch entstehen, was eine Auftrennung und
Identifizierung schwierig gestaltet. Aus diesem Grund wurden jeweils die
entsprechenden Analoga, ohne die Amino-Gruppe in γ-Position, zu den
aminosäurebasierenden α-Diazocarbonylverbindungen synthetisiert, um deren
carbenoide Folgechemie zu erfahren. Die Synthese dieser Analoga läuft nach dem
gleichen Weg wie die der aminosäurebasierenden α-Diazocarbonylverbindungen.
Eine Carbonsäure wird mit CDI 59 aktiviert und mit Magnesium-malonat-
Chelatkomplex zum β-Ketoester umgesetzt. Anschließend wird eine
Diazogruppenübertragung mit Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) oder
Tosylazid (84) als Überträger durchgeführt (Schema 43).
R OH
OOH
O O
OEt
R
O O
OEtR
O O
OEt
N2
RSO2N3
1. CDI2. MgCl2, NEt3
112-115 116-119 120-123 Schema 43: Aus den Säuren 112-115 hergestellten Verbindungen 116-123.
Ausgehend von Säure R = β−β−β−β−Ketoester
(Ausbeute%)
αααα-Diazo-ββββ-
Ketoester
(Ausbeute%)
S-Methyl-4-butansäure 112[130] CH3-S-CH2-CH2-
CH2
116 (27) 120 (55)
S-Benzyl-3-
Mercaptopropionsäure 113[131]
Ph-CH2-S-CH2-CH2 117 (53) 121 (82)
S-Allyl-3-
Mercaptopropionsäure114[132]
CH2=CH-CH2-S-
CH2-CH2
118 (60) 122 (89)
4-Methylpentansäure 115 (CH3)2CH-CH2-CH2 119 (36) 123 (67)
Ergebnisse
60
3.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierend en, N-
Phthaloyl-geschützten αααα’-Amino- αααα-Diazocarbonyl-
verbindungen
3.2.1 Grundlagen
Das grundlegende Thema dieser Arbeit ist der Vergleich der Chemoselektivität bei
der metallkatalysierten Zersetzung der Diazoverbindungen, die in γ-Positon eine
Amino-Gruppe besitzen und auf α-Aminosäuren basieren, und analoge
Diazoverbindungen die keine Amino-Gruppe besitzen.
Für die schwefelhaltigen Aminosäuren dienten zwei Literaturquellen als Grundlage.
Moody und Taylor[133, 134] synthetisierten schwefelhaltige α-Diazo-β-ketoester 124 mit
unterschiedlichen Substituenten am Schwefelatom und zersetzten diese mit
Rhodium-Katalysatoren (Schema 44).
O
N2
O
OEt
SR
S+
C
O O
OEt
RS
O O
OEt
R[Rh], Benzol, ∆ ∆
124 125 126 Schema 44: Zersetzung von schwefelhaltigen α-Diazo-β-ketoester 124 nach Moody und Taylor[133, 134];
R = PhCH2, CH2=CHCH2, CH3CH2.
Sie fanden dabei, dass sich wie erwartet zyklische S-Ylide bilden. Im Falle von
Benzyl- und Ethyl-Substituenten am Schwefelatom konnte das S-Ylid isoliert werden.
Bei Allyl-Substituenten reagierte das entstehende Ylid direkt in einer sigmatropen
[2,3]-Umlagerung zum Dihydrothiapyran-3-on-Derivat weiter und konnte nicht isoliert
werden. Wenn man jedoch das Benzyl-substitutierte S-Ylid in siedendem Xylol
erhitzt, reagiert es in einer [1,2]- oder Stevens-Umlagerung zum Dihydrothiapyran-3-
on-Derivat. Im Ethyl-Fall gibt es bei gleicher Behandlung eine β-Eliminierung und es
entsteht ebenfalls das entsprechende Dihydrothiapyran-3-on-Derivat und Ethen.
Ergebnisse
61
Die zweite wichtige Arbeit ist von Davies und Crisco[135], die den Einfluß der Reaktion
auf die Ringgröße untersuchten. Dabei synthetisierten sie schwefelhaltige α-Diazo-β-
ketoester 127 mit unterschiedlich langen Ketten und zersetzten diese mit Rhodium-
Katalysatoren. Am Ende einer Kette sitzt ein Schwefelatom mit einem Phenyl-
Substituenten (Schema 45).
S+
CO
O
OEt
PhS
Ph
O
N2
O
OEt
( )n
[Rh], Benzol, ∆
( )n
127 128 Schema 45: Zersetzung von schwefelhaltigen α-Diazo-β-ketoestern 127 nach Davies und Crisco[135].
Das Ergebnis war, dass sich maximal siebengliedrige S-Ylide bilden können, d.h. bis
zu einer Ringgröße von 6 (n = 1) bilden sich ausschließlich S-Ylide, bei 7 Gliedern (n
= 2) kommt es zur S-Ylid-Bildung und zur CH-Insertion (meist Cyclopentanon-
Derivate). Im Falle von n ≥ 3 gibt es ausschließlich CH-Insertionen in Form von
Cyclopentanon-Derivaten.
Ergebnisse
62
3.2.2 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-pht halimido-3-oxo-hexan-
säureethylester (87) mittels Dirhodium-tetraacetat
Die Zersetzung von Diazoester 87 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 87 in Benzol
(abs.) während 1 h mit einer Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2140 cm-1 verfolgt. Tatsächlich
zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach vier Stunden das vollständige
Verschwinden von 87 an (Schema 46).
S
N
O
N2
O
O
OO
CN
O
O
O
S+
CO2Et CN
O
O
O
S+
CO2Et
N
O
O
O
CO2Et
N
O
O
O
EtO2C
S
S
Rh2(OAc)4
Benzol, 80 °C
+
+ weitere Produkte
+
87
129a 129b
130 Schema 46: Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 87.
Zur Aufarbeitung wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand in
Essigsäureethylester aufgenommen. Dabei ging ein Teil in Lösung, der Rest wurde
abfiltriert. Der unlösliche Rückstand wurde als Ylid 129 charakterisiert. Die
Summenformel wurde durch Massenspektrometrie erhärtet. Dabei legen die 1H- und 13C-NMR-Spektren das Vorliegen zweier Diastereomere im Verhältnis 4:1 nahe. Der
Ylid-Charakter wird durch eine Tieffeldverschiebung der SCH3-Resonanz (δ = 2.80
ppm für 129a und δ = 2.83 ppm für 129b) um ~ 0.6 ppm gegenüber dem Edukt 87,
Ergebnisse
63
sowie die charakteristische Signallage des ylidischen Kohlenstoffatoms (δC = 73.63
ppm) angezeigt. Die beobachteten Werte entsprechen denen, die bei ähnlichen
zyklischen Sulfoniumyliden schon gefunden wurden[133, 134].
Das Vorliegen von zwei Diastereomeren kann auf die pyramidale Konfiguration am
ylidischen Sulfoniumatom zurückgeführt werden (Abbildung 24).
S+ O
N
H
O
O
EtO2C
S+ O
N
H
O
O
EtO2C
- -
Abbildung 24: Konfiguration der Diastereomeren von 129.
Eine endgültige Konfigurations-Zuordnung erlaubten die selektiven NOESY-NMR-
Daten (Abbildung 25). Es ist aber plausibel, dass in beiden Diastereomeren die
Phthalimidogruppe eine äquatoriale Position am sesselförmigen Thian-Ring einnimmt
und die S-Methyl-Gruppe im dominierenden Isomer ebenfalls äquatorial steht. Diese
wurde an mehreren cyclischen Alkoxycarbonyl-substituierten Sulfoniumyliden bereits
durch Röntgenstrukturanalysen belegt[136, 137]. Dies beweist, dass es sich um eine
Reaktion mit asymmetrischer Induktion handelt, da die Diazoverbindung sowohl ein
Stereozentrum als auch prochirale Methylengruppen aufweist.
S+
O
CO2Et
NPht
H
H
H
HS
+
O
CO2Et
NPht
H
H
H
H- -
2,84
2,793,20
3,813,30
3,58
3,17
NOE-Signale
129a 129b
Abbildung 25: Konfigurationszuordnung mittels NOESY-Experiment.
Der in Essigester lösliche Anteil der Rhodium-katalysierten Zersetzungsreaktion von
Diazoverbindung 87 wurde zunächst durch Flash-Chromatographie vom Katalysator
befreit. Im 1H-NMR-Spektrum zeigte sich eine Hauptkomponente, die als gelber
Ergebnisse
64
Feststoff erhalten wurde, der weder durch chromatographische Methoden noch
durch Umkristallisation gereinigt werden konnte. Die 1H- und 13C-NMR-Spektren
legten die Konstitution eines Dimeren 130 nahe, dessen Ausbeute NMR-
spektroskopisch nach Beendigung der Reaktion (mit p-Chlornitrobenzol als interne
Vergleichsubstanz) zu 43% bestimmt wurde. Bei der Zersetzung des Alanin-
Derivates 90 wurde ein analoges Dimer 160 erhalten, dessen Struktur durch
Kristallstrukturanalyse zweifelsfrei aufgeklärt werden konnte (siehe Kapitel 3.2.6).
Der Vergleich der NMR-Spektren von 130 und 160 stützt die Annahme, dass es sich
bei 130 ebenfalls um ein Carbonylylid-Dimer handelt. Im Massenspektrum von 130
zeigt sich allerdings auch bei schonender Ionisation (CI mit Ethylen) der Molekülion-
Peak nicht (erwartet m/z = 696; gefunden m/z = 348 [M/2+H]+ (Monomer) und 300
[M/2+H-SCH3]+ (Monomer ohne S-Me).
Somit muss der in meiner Diplomarbeit gemachte Strukturvorschlag eines Epoxids
131 zugunsten des Carbonylylid-Dimeren 130 korrigiert werden (Abbildung 26).
O
N
O O
S
CO2Et
N
O
O
O
CO2Et
N
O
O
O
EtO2C
S
S
1
1a
2
33a
43
3'
130 131 Abbildung 26: Dimer 130 vs. Epoxid 131. Das Proton an Position 3 wird zukünftig im als α-Proton
bezeichnet.
Das Dimer 130 besitzt eine C2-Topologie, weshalb es nur einen halben Signalsatz in
den NMR-Spektren zeigt. Dadurch war die Unterscheidung zwischen Epoxid und
Dimer schwierig.
Das sich nur das C2-topologe Isomer bildet (gut sichtbar am Proton in Position 3 oder
3’, welches nur ein Dublett vom Dublett bildet) ist unerwartet. Denn wie bereits
beschrieben, ist der Diazoester 87 nicht enantiomerenrein sondern partiell
Ergebnisse
65
(Enantiomerenverhältnis 77:23 (Weg A) bzw. 83:17 (Weg B)) racemisiert, und es
könnte sich eigendlich auch das zentrosymmetrische Isomer bilden.
Hinweise auf die Identität von 130 ergaben sich aus dem 1H-NMR-Spektrum. Sowohl
die Ethylester- wie auch die CH2CH2SCH3- Struktureinheit waren noch vorhanden. Im
Aromatenbereich zeigte sich, dass aus dem symmetrischen AA’BB’-Spektrentyp des
Edukts 87 ein unsymmetrisches ABCD-Spinsystem geworden war. Das Vorliegen
eines Dioxolan-Rings wird duch 13C-Signale bei δ = 86.80 und 94.13 ppm angezeigt,
die im HMBC-Spektrum mit dem Proton 3-H (Nummerierung siehe Abbildung 26)
koppeln. Das 13C-NMR-Spektrum bestätigt die chemische und magnetische
Nichtäquivalenz aller sechs Kohlenstoffatome des annelierten Benzolrings und zeigt
das Vorhandensein von drei Carbonylsignalen bei δ = 161.57 (COOEt), 166.33 (N-
C=O) und 195.66 ppm (C=O) an. Im Massenspektrum findet man die Masse m/z =
348 [M/2+H]+ (Monomer) und 300 [M/2+H-SCH3]+ (Monomer ohne S-Me).
Mechanistisch kann die Bildung des Dimeren 130 mit einer carbenoiden Bildung des
Carbonylylids 132 gefolgt von einer [3+3]-Cycloaddition (Schema 47) erklärt werden.
R
O O
NO ON2
OEtO
O
R
N O+
C
O
OEt
R
O O
N OO
OEt
O
O
R
N O+
C
O
OEt
O
O
R
NO+
C
O
EtO
N
O
O
R
O
CO2Et
N
O
O
R
O
EtO2C
Rh2(OAc)4
- N2
RhLn
[3+3]
132
Schema 47: Möglicher Weg zur Bildung des Carbonylylid-Dimeren 130.
Ergebnisse
66
Diese Reaktion ist schon seit 1964 bekannt, Zimmerman und Simkin[63] führten eine
Photolyse von Epoxid 133 durch. Dabei bildete sich erst das Carbonylylid 134, das
dann zum Dimer 135 weiter reagiert (Schema 48).
O
OPh
C
O+
O
Ph
O
O
Ph
Ph
O
O
hν
133 134 135 Schema 48: Photoinduzierte Bildung des Dimer 135.
Undheim und Nilsen[138] generierten ähnliche 2-Benzopyrylium-4-olate 136, bekamen
dabei jedoch syn- und anti-Dimere 137a,b (Schema 49).
Ergebnisse
67
O
OAc
O+
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
1. TBQ oder DDQ2. TFA
-
+
-+
-
-+
+
136
137a 137b Schema 49: Entstehung der Dimeren 137 nach Undheim und Nilsen[138].
Ibata und Mitarbeiter[65] generierten das Carbonylylid 139, indem sie die
Diazoverbindung 138 mittels Kupfer-Katalyse zersetzten (Schema 50). Auch hier
kommt es zu einer Dimerisierung. Erst nahmen sie an, dass Dimer 140 entstanden
ist[64], doch letztlich brachte die Kristallstruktur mit 141 ein anderes Ergebnis.
Ergebnisse
68
O
O
O
N2- N2 C
O+
O
O
H
O
O
O
O
O
O
H
H
O OCO2Me
OMe
O
Cu(acac)2
138 139 140
141
X
Schema 50: Bildung des Dimers 141.����
Ullman und Milks[139] publizierten schon 1962 eine ganz ähnliche Struktur. Sie fanden
heraus, das bestimmte Epoxide mit Carbonylyliden in einem valenztautomeren
Gleichgewicht stehen (Schema 51).
O
O
Ph
Ph
C
O+
Ph
Ph
O
O+
Ph
Ph
O
∆
142 143 144 Schema 51: Valenztautomerie zwischen Carbonylylid und Epoxid.
Erhitzt man eine Lösung von Epoxid 142 auf 80-100 °C, bekommt sie eine rote
Farbe, beim Abkühlen verblasst diese wieder. Es konnte auch das Dimer 145 aus
Carbonylylid 143 und Epoxid 144 isoliert werden. Die beiden Edukte dimerisieren in
einer [3+2]-Cycloaddition, wobei das Carbonylylid der 1,3-Dipol und die
Carbonylgruppe des Epoxids das Dipolarophil darstellt (Schema 52).
Ergebnisse
69
O
O
Ph PhC
O+
Ph
Ph
O O Ph
O
Ph
Ph
O
O
Ph
+[3+2]
143 144 145 Schema 52: Dimerbildung aus Epoxid 144 und Carbonylylid 143.
3.2.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-pht halimido-3-oxo-
pentansäureethylester (92) mittels Dirhodiumtetraac etat
Die Zersetzung von Diazoester 92 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 92 in Benzol
(abs.) über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol
gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2143 cm-1 verfolgt. Tatsächlich
zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach 30 Minuten das vollständige
Verschwinden von 92 an (Schema 53).
O O
N2NO O
S
OEt
Ph
Rh2(OAc)4
O
O
O
N
OEtO2C
NO
O
CO2Et
S
SPh
Ph
S+C
O O
PhtNOEt
Ph
Benzol, 80 °C +
92 146 147 Schema 53: Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester
(92).
Mögliche Produkte sind hier das Dimer 146 und die Diasteromere des S-Ylids 147.
Schon im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz kann man die Signale der beide
Produkte im Verhältnis 1:1.45 (Dimer/S-Ylid) erkennen.
Ergebnisse
70
Zur Aufarbeitung wurde die Rohsubstanz in Essigester verrührt. Im Gegensatz zum
den Methionin-Derivaten fallen beide Produkte aus. Daher wird der in Essigester
unlösliche Rückstand mit Methanol verrührt. Dabei gehen das S-Ylid 147 in Lösung
wobei das Dimer 146 unlöslich bleibt.
Beim Dimer 146 sieht man im 1H-NMR-Spektrum die Hochfeldverschiebung der
Methylgruppe (δ = 0.60 ppm) und die diastereotope Aufspaltung der Methylen-
Protonen (δ = 3.23-3.31 und 3.50-3.58 ppm) des Ethylesters. Auch das etwas
breitere Singulett der Benzylprotonen (δ = 3.55 ppm) und die ABX-Aufspaltung, das
α-Protons (δ = 4.57 ppm) und die diastereotopen Protonen (δ = 2.75 und 3.45 ppm)
zwischen α-Position und dem Schwefelatom, sind sehr schön zu erkennen. Im 13C-
NMR-Spektrum sieht man die beiden quartären Kohlenstoffatome (δ = 86.75 ppm
und δ= 94.04 ppm). Die Masse von m/z = 819 (M+H+) ist auch ein deutliches Indiz für
das Dimer.
Für das S-Ylid 147 (Diasteromerenverhältnis betägt 3:1) spricht die Tatsache, dass
sich bei dem Diastereomer 147a, welches in geringeren Mengen anfällt, die Signale
der beiden benzylischen Protonen (zwei Dubletts bei δ= 4.64 (Hb 147a) und 4.95 (Ha
147a) ppm) unterscheiden und ins tiefere Feld verschoben sind. Diesen Effekt haben
schon Moody und Taylor[133, 134] bei den von ihnen hergestellten S-Yliden
beschrieben. Beim Diastereomer 147b, welche im Überschuß anfällt, fallen diese
Signale mit der Methylen-Gruppe des Ethylesters zusammen (Abbildung 27). Auch
die ABX-Aufspaltung von beiden Diastereomeren ist zu erkennen (α-Protonen: δ =
4.13 (147a) und 5.15 (147b) ppm; diasterotope Protonen: δ = 3.59 (147a) und 3.76
(147b) ppm sowie das Mulitplett (147a und b) (δ = 3.30-3.36 ppm)). Im
Aromatenbereich kann das charakteristische AA’BB’-Spinsytem der intakten
Phthaloylschutzgruppe ausgemacht werden. Auch hier ist die Massenspektrometrie
mit einem Peak von m/z = 432.0885 [M+Na] (ber. m/z = 432.0882 [M+Na]) eine
deutliches Indiz für das S-Ylid 147.
Ergebnisse
71
Abbildung 27: Auschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) von S-Ylid 147.
3.2.4 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido- 3-oxo-
pentansäureethylester (97) mittels Dirhodiumtetraac etat
Die Zersetzung von Diazoester 97 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 97 in Benzol
(abs.) über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung des Katalysators Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2150 cm-1 verfolgt. Tatsächlich
zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach 30 Minuten das vollständige
Verschwinden von 97 an (Schema 54).
Ergebnisse
72
S
O O
N OON2
OEt
Rh2(OAc)4
S
O O
N
O
O
OEt
O
N
O
O
OEt
O
S
Benzol, 80 °C +
97 149 148 Schema 54: Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (97).
Nach Auswertung des 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes, in dem zwei Produkte
im Verhältnis 53:47 zu erkennen waren, wurde eine chromatographische
Aufreinigung durchgeführt und die beiden Produkte isoliert.
Im Gegensatz zum Benzyl-substituierten Cystein-Derivat 92 bildet sich hier der
Tetrahydrothiophen-Carbonester 149a,b im Diastereomerenverhältnis 3:2. Diese
Erkenntnis deckt sich mit den Ergebnissen von Moody und Taylor[133, 134], West[140]
und eigenen Erkenntnissen (s. Kapitel 3.3.3). Dabei bildet sich im ersten Schritt das
S-Ylid 150a,b, welches sich unter diesen Bedingungen nicht isolieren lässt. Es
reagiert sofort in einer sigmatropen [2,3]-Umlagerung zu 149a,b (Schema 55).
S
O O
N2N OO
OEt
S+C
O O
OEtPhtN
S
O O
OEtPhtN
Rh2(OAc)4
97 150 149 Schema 55: Reaktion zur Bildung des Dihydro-thiophen-3-on-Derivat 149.
Der Mechanismus der sigmatropen [2,3]-Umlagerung ist gut untersucht. Sie verläuft
über einen sechs-gliedrigen Übergangszustand 151 (Schema 56).
Ergebnisse
73
S+C
O O
PhtNOEt
S+C
O
PhtN CO2Et
S
O O
PhtNOEt
150 151 149 Schema 56: Mechanismus für die [2,3]-Umlagerung des S-Ylids 151.
Überraschenderweise bildet sich als zweites Produkt (welches im leichten
Überschuss entsteht), nicht das erwartete Carbonylylid-Dimer, sondern der
Polyzyklus 148. Dabei reagiert das zunächst gebildete Carbonylylid 152
intramolekular mit der Doppelbindung des Allyrests in einer [3+2]-Cycloaddition
(Schema 57).
S
O O
N2N OO
OEt
O
N
CO+
OOEt
O
S
O
N
O
O
OEt
O
SRh2(OAc)4
97 152 148 Schema 57: Intramolekulare Cycloaddition zu Cycloaddukt 148.
Auch hier entsteht nur ein Isomer, wie man aus den 1H-NMR-Spektrum ableiten kann
(nur ein Signal das Proton in α-Position zur Carbonylgruppe). Theoretisch sind zwei
Regioisomere möglich (Abbildung 28).
Ergebnisse
74
O
N
O
O
OEt
O
S
O
N
O
O
OEt
O
S
148 153 Abbildung 28: Die beiden möglichen Regioisomere der intramolekularen Cycloaddition.
Die vollständige Konstitutionsaufklärung gelang mit Hilfe der 2D-NMR-Spetroskopie.
So zeigte das ortho-Proton des Aromaten ein NOE-Signal zu einer Methylen-Gruppe
des Trizyklus (Abbildung 29).
O
N
O
O
O
O
S
NOE-SignalHMBC-Signale
Abbildung 29: Strukturermittlung für das Cycloaddukt 148 durch 2D-NMR-Experimente.
Intramolekulare [3+2]-Cycloadditionen mit Carbonylyliden sind schon länger
bekannt[139] und werden auch in der Naturstoffsynthese verwendet. So verwendeten
Boger und Mitarbeiter[141] eine Tandemreaktion, bei der erst eine [4+2]-Cycloaddition
und dann eine [3+2]-Cycloaddition stattfindet, um das Strukturgerüst eines Vinca-
Alkaloids 157 aufzubauen (Schema 58). Bei der zweiten Cycloaddition reagiert ein
CO-Ylid intramolekular mit einem Derivat des Indols. Dabei wird aus einer achiralen
Verbindung in einem Schritt ein hoch komplexes Molekül mit vier Stereozentren.
Ergebnisse
75
O N
NN
N
O
CO2Me
N
NN
NO
CO2Me
O
N
N
C
CO2Me
O
O+
N
O
NO
CO2Me
- N2
N
N
CO2Me
H
[4+2] [3+2] Minovin 157
Schema 58: Ausschnitt aus einer Synthese von Minovin nach Boger[141].
3.2.5 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-pht halimido-3-oxo-
hexansäureethylester (111) mittels Dirhodiumtetraac etat
Die Zersetzung von Diazoester 111 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 111 in Benzol
(abs.) über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol
gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2155 cm-1 verfolgt. Tatsächlich
zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach 30 Minuten das vollständige
Verschwinden von 111 an (Schema 59).
Ergebnisse
76
S
O
O
O
N2N OO
O Rh2(OAc)4 S+
C
O
O
O
N
O
OO
O
O
N
O
O
S O
O
SO
N
O
EtO2C CO2Et
Benzol, 80 °C
+158
111
159 Schema 59: Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester
(111).
Analog zur Zersetzung von Diazoverbindung 87 sollten das Oxosulfoniumylid 158
und das Dimer 159 entstehen. Schon im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz konnte
keines der Produkte zweifelsfrei erkannt werden. Ein Aufreinigung schlug fehl, es
konnten kein Produkte isoliert werden.
3.2.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pe ntansäureethylester
(90) mittels Dirhodiumtetraacetat
Die Zersetzung von Diazoester 90 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 90 in Benzol
(abs.) während 1 h mit einer Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2160 cm-1 verfolgt. Tatsächlich
zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach zwei Stunden das vollständige
Verschwinden von 90 an (Schema 60).
Ergebnisse
77
O
O
O
N2NO O
N
O
O
O
CO2Et
N
O
O
O
EtO2C
PhtN
O CO2EtRh2(OAc)4
Benzol, 80 °C+
90 160 161 Schema 60: Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90).
Es wurden auch hier zwei Produkte erwartet, das Dimer 160 und das Diastereomere
des CH-Insertionsprodukts 161. Da die Reaktivität der Methylgruppe jedoch nur
gering ist (siehe Kapitel 1.2.1.2.1), ist das CH-Insertionsprodukt eher als
Nebenprodukt zu erwarten.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes ist das Dimer 160 als Hauptprodukt
zu erkennen. Deutlich zu sehen sind die diastereotopen Protonen der
Methylengruppe des Ethylesters. Die Ester-Methylprotonen sind von δ = 1.29 ppm im
Edukt 90 auf δ = 0.73 ppm im Dimer 160 deutlich zu höherem Feld verschoben.
Aufschluß darüber findet man in der Kristallstruktur (Abbildung 30).
Ergebnisse
78
Abbildung 30: Kristallstruktur des Carbonylylid-Dimers 160.
Die Methylgruppe des Esters liegt oberhalb des aromatischen Systems der
Phthaloyl-Gruppe und damit im magnetischen Anisotropiekegel, was die
Hochfeldverschiebung im 1H-NMR-Spektrum erklärt. Im aromatischen Bereich kann
man das typische ABCD-Spinsystem des 1,2-unsymmetrisch-substituierten
Aromaten ausmachen. Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die beiden Signale der
quartären Kohlenstoffatome bei δ = 94.19 und 86.50 ppm. Im Massenspektrum (CI)
wird der Molekülion-Peak bei m/z = 575 (M+H+) gefunden.
Mittels GC/MS wurde versucht, weitere Produkte zu identifizieren, vor allem das CH-
Insertionsprodukt 161 zu finden, aber auch diese Methode brachte keinen Erfolg.
Letztendlich konnte nur das Dimer bestättigt werden, es konnte aber nicht
analysenrein isoliert werden. Mit einer kleinen Menge Rohprodukt gelang es, einen
röntgenfähigen Kristall zu erhalten.
3.2.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl -3-oxo-pentansäure-
ethylester (93) mittels Dirhodiumtetraacetat
Die Zersetzung von Diazoester 93 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 93 in Benzol
(abs.) während 1 h mit einer Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2147 cm-1 verfolgt. Die IR-
Ergebnisse
79
spektroskopische Kontrolle zeigte nach vier Stunden das vollständige Verschwinden
von 93 an (Schema 61).
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4
O
O
O
N
OEtO2C
NO
O
CO2Et
OO
O
N
O
O
OCO2Et
N
O
O
O O
O
N
O
O
N
O
OO
O
O
Benzol, 80 °C
+
+
+
93
163
164a
164b
165
166
Schema 61: Mögliche Produkte der Zersetzung von Diazoester 93.
Ergebnisse
80
Als mögliche Produkte wurden hier das Carbonylylid-Dimer 163, die zwei Produkte
164a,b aus der Buchner-Reaktion, das Produkt 165 der carbenoiden aromatischen
CH-Insertion und das Produkt 166 der CH-Insertion in die benzylische Methylen-
Gruppe erwartet.
Wie schon beim Alanin- und Methionin-Derivat ist auch hier das Carbonylylid-Dimer
163 das Hauptprodukt. Schon im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz erkennt man
die Signale dieses Produkts eindeutig, während die anderen möglichen Produkte
nicht zu erkennen sind. Für 163 war eine säulenchromatographische Aufreinigung
möglich. Im 1H-NMR-Spektrum konnte man die folgenden charakteristischen Signale
sehen: die beiden Signale des Ethylesters, die diastereotopen Methylenprotonen (δ =
3.67-3.59 und 3.46-3.38 ppm) und die Methylengruppe (δ = 0.64 ppm). Die
Besonderheit bei der Methylgruppe ist die deutliche Verschiebung in höhere Feld von
0.7 ppm im Vergleich zum Edukt. Eine Erklärung hierfür ist wie schon im Alanin-
Dimer 160, die Lage der Gruppe im Anisotropiekegel des Phenylrings der
Phthaloylgruppe, sie wird dadurch abgeschirmt. Weitere charakteristische Signale
sind dem α-Proton des Aminosäurerests (δ = 4.6 ppm) und den beiden benzylischen
Protonen (δ = 4.15 und 2.67 ppm) zuzuordnen. Die relativ große Aufspaltung (fast
1.5 ppm) der Benzylprotonen und die mit 1.5 ppm deutliche Hochfeld-Verschiebung
des α-Protons im Vergleich zum Edukt sind bemerkenswert. Im aromatischen
Bereich erkennt man ein ABCD-Spinsystem, welches charakteristisch für einen 1,2-
unsymmetrisch-substituierten Aromaten ist. Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die
beiden Signale der quartären Kohlenstoffatome des 1,4-Dioxanrings bei δ = 94.02
und 86.75 ppm. Zur Absicherung des Strukturvorschlags wurden 2D-NMR-
Experimente durchgeführt (Schema 62). Es konnte die Struktur bestättigt werden.
Ergebnisse
81
N
O
O
O
OO
~~
HMBC-Kopplungen Schema 62: Strukturaufklärung durch 2D-HMBC-NMR Experimente an 163.
3.2.8 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl -3-oxo-heptansäure-
ethylester (91) mittels Dirhodiumtetraacetat
Die Zersetzung von Diazoester 91 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 91 in Benzol
(abs.) während 1 h mit einer Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2139 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach vier Stunden das vollständige Verschwinden
von 91 an (Schema 63).
Ergebnisse
82
O O
N2NO O
OEt
Rh2(OAc)4 O
N
O
OO
OEtO
O
O
N
EtO2C
NO
O
CO2EtOBenzol, ∆ +
91 167 168 Schema 63: Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester 91.
Mögliche Produkte sind hier das Dimer 167 und das Diastereomere des CH-
Insertionsprodukts 168. Die Reaktivität der Methin-Gruppe ist jedoch im Vergleich zur
Methyl-Gruppe des Alanin-Derivats 90 stark erhöht. Man erwartet daher einen
signifikanten Anteil von 168 im Produktbild. Tatsächlich sieht man schon im 1H-NMR-
Spektrum der Rohsubstanz die beiden Produkte im Verhältnis von etwa 1:1
(Dimer/CH-Insertionsprodukt). Es war nicht möglich, die beiden Produkte zu
isolieren.
Beim Carbonylylid-Dimer 167 sieht man die gleichen Merkmale wie bei den anderen
Dimeren: Die Hochfeldverschiebung der Methylgruppe (δ = 0.73 ppm) und die
Diastereotopie der Methylen-Protonen (δ = 3.32-3.40 und 3.62-3.70 ppm) des
Ethylesters. Auch das Multiplett des Methin-Protons (δ = 1.08-1.17 ppm), die Signale
der beiden Methylgruppen (etwa δ = 0.7 und 1.0 ppm) und das ABX-Spinsystem der
N-CH-CH2-Gruppierung (δ = 4.53, 2.35-2.42 und 1.45-1.52 ppm) sind sehr schön zu
erkennen. Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die beiden quartären Kohlenstoffe des
1,4-Dioxanrings bei δ = 86.66 ppm und δ = 94.22 ppm.
Für das CH-Insertionsprodukt 168 sieht man ein ABX-System bei δ = 4.97, 2.02-2.08
und 2.76-2.82 ppm, das Signal des isolierten Methin-Protons(CO-CH-CO2Et), ein
etwas verbreitertes Singulett (δ = 3.14 ppm) und das der Ethylester-Gruppe (δ = 4.26
und ≈ 1.3 ppm). Die Lage und das Aufspaltungsmuster der Ethylester-Gruppe sind
ähnlich denen des Edukts. Die Signale der beiden Methylgruppen am quartären
Kohlenstoffatom liegen unter dem für die Ester-Methylgruppe.
Im 13C-NMR-Spektrum tritt das Signale des quartäre Kohlenstoffatoms (δ = 36.32
ppm) und diejenigen der beiden Methylgruppen bei δ = 25.50 und 30.52 ppm auf.
Ergebnisse
83
Die Konstitutionsermittlung wurde durch das Auftreten einer Keto-Enol-Tautomerie
(Signal im 1H-NMR-Spektrum bei etwa δ = 10.2 ppm) zusätzlich erschwert (Schema
64).
O
O
O
N
O
O
O
O
O
N
O
O
HO
O
O
N
O
O
H
Schema 64: Keto-Enol-Tautomerie bei CH-Insertionsprodukt 168.
Um den Konstitutionsvorschlag endgültig zu bestätigen, wurden 2D-NMR-
Experimente durchgeführt (Abbildung 31).
O
O
O
N
O
O
HMBC-Signale
Abbildung 31: 2D-NMR-Korrelationen für das CH-Insertionsprodukt 168.
Ergebnisse
84
3.3 Katalytische Zersetzung der αααα-Diazo-ββββ-carbonyl-
verbindungen 120
3.3.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo -hexansäureethylester
(120) mittels Rhodium- und Ruthenium-Katalysatoren
Die Zersetzung von Diazoester 120 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde der Katalysator in Benzol (abs.)
suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 120 in Benzol (abs.)
über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 gegeben. Der
Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen
Diazovalenzschwingung bei ca. 2144 cm-1 verfolgt. Tatsächlich zeigte die IR-
spektroskopische Kontrolle schon nach 2 h das vollständige Verschwinden von 120
an (Schema 65).
S
O O
OEt
N2S
+C
O O
OEtKat.
Benzol, ∆
120 169 Schema 65: Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (120).
Zur Aufarbeitung wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand in
Essigsäureethylester aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und
als 1-Methyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1λ4-thiopyran-2-carbonsäureethylester (169)
charakterisiert, in einer Ausbeute von 98%. Die Summenformel wurde durch
Massenspektrometrie erhärtet. Der Ylid-Charakter wird wie schon bei Ylid 129 durch
die Tieffeldverschiebung der S-Methyl-Resonanz (δ = 2.62 ppm) um 0.51 ppm
gegenüber dem Edukt 120 (δ = 2.09 ppm) und die charakteristische Signallage des
ylidischen Kohlenstoffatoms (δ = 73.52 ppm) angezeigt.
Da im Institut zur Zersetzung von Diazoverbindungen verschiedene Ruthenium-
Katalysatoren zur Verfügung stehen, sollten diese hinsichtlich ihrer Fähigkeiten zur
Ylid-Bildung im Vergleich zum Standard-Katalysator Dirhodiumtetraacetat untersucht
werden. Dabei wurden folgende Katalysatoren verwendet: Ruthenium-sacharinat-
Ergebnisse
85
Komplex 172[142], oligomeres Ruthenium(I)-acetat 170[143] und Triruthenium-
dodecacarbonyl 171 (Abbildung 32).
O2S N O
Ru Ru
COCO
COCO
O2SN O
OCSO2
NO
RuRu
CO CO
OC OC
SO2NOCO
CO
Ru
COCO CO
Ru
COCO
COOC Ru
OC CO
COOC
Ru
O O
Ru
O O
OO O O
170 171 172 Abbildung 32: Ru-Katalysatoren im Überblick.
Es wurden folgende Ausbeuten erhalten:
Katalysator Ausbeute [%]
Rh2(OAc)4 98
172 74
171 49
170 69
(Alle Ausbeuten wurden durch 1H-NMR-spektroskopische Signalintegration
bestimmt!)
Die Ergebnisse machen deutlich, dass Rh2(OAc)4 den Ruthenium-Katalysatoren
überlegen ist. Bedenkt man jedoch den Preisunterschied von Rhodium (2455
US$/oz.; Stand: 28.12.2009) zu Ruthenium (160 US$/oz.), ist das Ergebnis nicht
schlecht.
Ergebnisse
86
3.3.1.1 Umlagerung von 1-Methyl-3-oxo-3,4,5,6-tetra hydro-1 λλλλ4-thiopyran-2-
carbonsäureethylester (169)
Die Umlagerung von Ylid 169 wurde auf zwei verschiedene Arten versucht. Erstens
wurde nach der Methode von Moody und Taylor[133, 134] das Ylid 169 zwei Stunden in
siedendem Xylol erhitzt. Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts konnte ein
komplexes Produktgemisch ausgemacht werden, weshalb auf eine Aufarbeitung
verzichtet wurde.
Bei der zweiten Methode wurde das Ylid 169 im Ölpumpenvakuum in der
Kugelrohdestillationsapparatur zwei Stunden auf 170 °C erhitzt. Hier wurde ebenfalls
auf eine Aufreinigung verzichtet, da wie schon zuvor im 1H-NMR-Spektrum des
Rohprodukts ein komplexes Produktgemisch festgestellt wurde und auch die DC-
Kontrolle dieses Ergebnis brachte.
3.3.2 Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo -
pentansäureethylester (121) mittels Dirhodiumtetraa cetat
Die Zersetzung von Diazoester 121 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 121 in Benzol
(abs.) über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol
gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2136 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte schon nach 30 Minuten das vollständige
Verschwinden von 121 an (Schema 66).
S
O O
N2
OEt
Rh2(OAc)4 S+C
O O
OEt OH
SO
Ph
OEtBenzol, ∆
+
121 170 171 Schema 66: Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester (121).
Ergebnisse
87
Zur Aufarbeitung wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand in
Essigsäureethylester aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und
als 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-thiophen-2-carbonsäureethylester (170)
identifiziert, in einer Ausbeute von 78%. Die Summenformel wurde durch
Massenspektrometrie erhärtet. Der Ylid-Charakter wird wie schon bei Ylid 129 durch
die Tieffeldverschiebung (0.3 ppm) und Aufspaltung (aus einem Singulett werden
zwei Dubletts) der Benzyl-Protonen (δ = 4.04 und 4.18 ppm) gegenüber dem Edukt
121 (δ = 3.75 ppm) angezeigt.
Die Entstehung diese Produkts 170 deckt sich mit den Erkenntnissen von Moody und
Taylor[133, 134], die das entsprechende zyklische Homologe(6-Ring) isolieren konnten.
Bei dem zweiten Produkt 171 (etwa 4%) handelt es sich um einen Benzylsulfanyl-3-
hydroxy-penta-2,4-dien-säureethylester. Dieses azyklische Produkt resultiert aus
einer intramolekulare β-Eliminierung (Schema 67) auf der Stufe des Ylids 170. Die
Bildung wurde bereits von Ando und Mitarbeiter[133, 134, 144] für azyklische Systeme
und von Davies und Crisco[135] für zyklische Systeme beschrieben.
S+C
O O
OEtH
Ph
S
O O
OEtH
Ph
S
O O
OEt
Ph
H
∆
170 171 Schema 67: β-Eliminierung im Ylid 170.
Ergebnisse
88
3.3.2.1 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3 H-1λλλλ4-thiophen-2-
carbonsäureethylester (170)
Das Ylid 170 wurde wie zuvor das Ylid 169 nach der Methode von Moody und
Taylor[133, 134] zwei Stunden in siedendem Xylol erhitzt (Schema 68). Schon beim
Abkühlen konnte man eine Veränderung der Löslichkeit feststellen. Löste sich das
Ylid 170 gar nicht in Xylol, so war das Folgeprodukt vollständig gelöst.
S+C
O O
OEt
S
O O
OEt
Xylol, ∆
170 172 Schema 68: [1,2]-Umlagerung von Ylid 170.
Nach Entfernung des Lösemittels brachte die Auswertung des 1H-NMR-Spektrums
erste Hinweise auf die Entstehung des Umlagerungsprodukt 172. Die Signale der
benzylischen Protonen wurden von δ = 4.04 und 4.18 ppm im Edukt 170 auf δ = 3.28
und 3.44 ppm verschoben. Die Massenspektrometrie war in diesem Fall keine Hilfe,
da Edukt und Produkt dieselbe Masse haben. Dieses Ergebnis deckt sich mit den
von Moody und Taylor[133, 134] für das entsprechende Homologe (6-Ring) gemachten
Beobachtungen. Auch West und Mitarbeiter[140] versuchten die entsprechende
Reaktion mit dem Methylester, konnten jedoch nur die ylidische Stufe im NMR der
Rohsubstanz nachweisen.
Das Edukt 170 reagiert hier in einer [1,2]-Stevens-Umlagerung zum entsprechenden
Produkt 172. Bei der Stevens-Umlagerung ist der Mechanismus immer noch nicht
genau bekannt. Es werden zwei Mechanismen diskutiert, ein Radikalmechanismus
und ein Ionenpaarmechanismus (Schema 69).
Ergebnisse
89
R
R1 C
S+
R 1
R 1
R1 C
S
R 1
R 1
R
R1
S+
R 1
R 1
R
R
1 CS
+
R 1
R 1
R
R1
S
R 1
RR 1
Ionenpaarmechanismus
Radikalmechanismus Schema 69: Mechanismen der Stevens-Umlagerung.
In beiden Fällen wird angenommen, dass der wandernde Substituent mit dem
restlichen Molekül in einem Lösemittelkäfig zusammengehalten wird. Beim
Radikalmechanismus[145, 146] wird die Bindung zum Substituenten homolytisch
gespalten und damit die Umlagerung eingeleitet. Wenn die wandernde Gruppe ein
Benzylsubstituent ist, gibt es eine gemeinsame Zwischenstufe 173 mit der
Sommelet-Hauser-Umlagerung, einer [2,3]-Umlagerung (Schema 70). Aus dieser
Zwischenstufe 173 wird im nächsten Schritt das Radikalpaar 174 gebildet. Ein
möglicher Beweis ist, das mit zunehmeder Basenstärke der Anteil an [2,3]-Produkt
(Sommelet-Hauser-Uml.) steigt.
Ergebnisse
90
S+R1
R2
S+R1
CR
2H
S
R2
R1
H
C S
R2
R1
CH2
SR1
R2
H+
S
R2
R1
Base
C.
.
Base, ~
173
174
Sommelet-Hauser-Uml.
Stevens-Uml. Schema 70: Stevens vs. Sommelet-Hauser-Umlagerung.
Die Wanderungstendenzen sind Propargyl > Allyl > Benzyl > Alkyl. Für diesen
Mechanismus spricht, dass man die Rekombinationsverbindungen als
Nebenprodukte[146, 147] findet, dass man einen CIDNP-Effekt[144] beobachtet und
radikalstabilisierende Substituenten am Phenylring die Reaktion beschleunigen.
Beim Ionenpaarmechanismus bildet sich ein anionischer Substituent und ein
kationisches Restmolekül. Hinweise auf diesen Mechanismus gibt der kleine
Lösungmitteleinfluss, sowie der hoch stereoselektive und streng intramolekulare
Reaktionsverlauf. Wang und Mitarbeiter[148] stellte noch einen alternativen
Reaktionsweg vor. Sie beschrieben eine intermolekulare Rh-katalysierten S-Ylid-
Bildung. Das entstehende S-Ylid unterliegt einem Protonentransfer, dem sich eine
Thia-Sommelet-Hauser-Umlagerung anschließt (Schema 71).
Ergebnisse
91
CO2Me
N2PhS E
Rh-Kat.
CCO2Me
S+
EPh
H
CO2Me
S+C
EPh
H
CO2Me
SPhE
CO2Me
SPhE
E = elektronenziehende Gruppe
~H+
[2,3] sigmatropeUmlagerung
[1,3]-H-Shift
Schema 71: Thia-Sommelet-Hauser-Umlagerung nach Wang[148].
3.3.3 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-2-diazo-3-oxo- pentansäureethylester
(122) mittels Dirhodiumtetraacetat
Die Zersetzung von Diazoester 122 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80°C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 122 in Benzol
(abs.) über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol
gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2115 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 30 Minuten das vollständige Verschwinden
von 122 an (Schema 72).
Ergebnisse
92
S
O O
N2
OEt
Rh2(OAc)4 S+C
O O
OEt
S
O O
OEt
Benzol, ∆
122 175 176 Schema 72: Zersetzung von Diazoester 122.
Nach Entfernung des Lösemittels und chromatographischer Aufreinigung, konnte das
Umlagerungsprodukt 2-Allyl-3-oxo-tetrahydro-thiophen-2-carbonsäureethylester
(176) in einer Ausbeute von 75% isoliert werden. Dieses Ergebnis ist nicht
überraschend, da auch hier Moody und Taylor[133, 134], die das entsprechende
zyklische Homologe hergestellt haben, sowie West und Mitarbeitern[140], die den
entsprechenden Methylester synthetisiert haben, bereits analoge Beobachtungen
gemacht haben. Die [2,3]-Umlagerung verläuft wie bereits in Kapitel 3.2.4
beschrieben.
3.3.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptans äureethylester (124)
mittels Dirhodiumtetraacetat
Die Zersetzung von Diazoester 124 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) und in
siedendem Dichlormethan (abs.) (40 °C) als Reaktion smedium durchgeführt. Dazu
wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol bzw. CH2Cl2 suspendiert. Danach wurde
die Lösung der Diazoverbindung 124 in Benzol bzw. CH2Cl2 über einen Tropftrichter
zur siedenden Suspension von Rh2(OAc)4 in Benzol bzw. CH2Cl2 gegeben. Der
Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen
Diazovalenzschwingung bei ca. 2134 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische
Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 124 an (Schema 73).
Ergebnisse
93
O
O
O
N2
Rh2(OAc)4
O
O
O
Benzol, ∆oderCH2Cl2, ∆
+
124 177
Weitere Produkte
Schema 73: Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (124).
Die Zersetzung des entsprechenden Methylesters wurde schon von Taber[28] und
Millar[149] untersucht, bei beiden war das Lösemittel Dichlormethan. Taber stellte
dabei fest, dass vor allem Fünfringe bevorzugt gebildet werden.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes konnte 2,2-Dimethyl-5-oxo-
cyclopentan-carbonsäureethylester 177 identifiziert werden. Allerdings wurde noch
ein zweites Produkt, im Verhältnis 9:1, gebildet. Bei der Verwendung von Benzol als
Lösemittel entsteht mehr Nebenprodukt. Unglücklicherweise war es nicht möglich,
die Produkte zu trennen. Die Interpretation des 1H-NMR-Spektrums des rohen
Produktgemisches wird noch dadurch erschwert, dass 177 im Keto-Enol-
Gleichgewicht vorliegt.
3.4 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierend en αααα-
Diazocarbonylverbindungen – Abfangen von
Carbonylyliden mit Dipolarophilen
3.4.1 Allgemeines
Cycloadditionen gehören zur großen Gruppe der perizyklischen Reaktionen und sind
in der organischen Chemie weit verbreitet. Perizyklische Reaktionen sind
konzertierte Reaktionen, die über einen zyklischen Übergangszustand ohne die
Ausbildung von Zwischenstufen verlaufen, die Bindungsspaltung/-knüpfung muss
aber nicht unbedingt synchron erfolgen. Es gibt drei Theorien zur Beschreibung von
perizyklischen Reaktionen[150], die Erhaltung der Orbitalsymmetrie von Woodward
und Hoffmann, die Grenzorbital-Methode von Fukui und Hoffmann und das
Aromatizitätskriterium von Dewar und Zimmerman.
Ergebnisse
94
Für die Theorie der Cycloadditionen ist vor allem die Grenzorbital-Methode
besonders anschaulich. Dabei wird das HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital)
und das LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) betrachtet. Cycloadditionen
erfolgen besonders leicht, wenn die Differenz der HOMO- und LUMO-Energien der
beiden Reaktanden klein sind. So reagieren in Diels-Alder-Reaktionen Diene
bevorzugt mit elektronenarmen Dienophilen bzw. elektronenarme Diene mit
elektronenreichen Dienophilen.
Die [3+2]-Cycloadditionen oder 1,3-dipolare Cycloaddition ist eine wichtige Kategorie
der Cycloadditionen. Sustmann[151] entwickelte eine nach ihm benannte Einteilung für
Diels-Alder-Reaktionen und 1,3-dipolare Cycloadditionen (Tabelle 7).
Tabelle 7: Einteilung der 1,3-dipolaren Cycloadditionen nach Sustmann.
Typ I Typ II Typ III
Definition Normal Neutral Invers
Dipol (DP) elektronenreich „elektronen-neutral“ elektronenarm
Dipolarophil (DPP) elektronenarm „elektronen-neutral“ elektronenreich
dominierende
Grenzorbital-
wechselwirkung
HOMODP/ LUMODPP beide HOMO/
LUMO -
Beziehungen
HOMODPP/ LUMODP
Die [3+2]-Cycloaddition ist eng mit dem Namen von Rolf Huisgen[108, 109] verbunden,
der diesen Reaktionstyp ausführlich untersucht hat. Daher wird sie heute auch als
Huisgen-Reaktion bezeichnet.
Da Carbonylylide hervorragende 1,3-Dipole darstellen (Abbildung 33), wurden diese
schon in vielen [3+2]-Cycloadditionen verwendet. Hier sticht besonders die
Arbeitsgruppe von Padwa hervor[69]. Carbonylylide, die durch carbenoide Addittion an
ein Carbonyl-Sauerstoffatom entstehen, werden deshalb auch als Padwa-
Carbonylylide bezeichnet[152].
O+
C
R
R
R
RC
+ OC
R
R
R
R
Abbildung 33: 1,3-Dipolcharakter eines Carbonylylids.
Ergebnisse
95
Pawda und Mitarbeiter[153] untersuchten an einer Modellreaktion die Regioselektivität
von [3+2]-Cycloadditionen von Carbonylyliden mit verschiedenen unsymmetrischen
Alkinen (Schema 74) und Alkenen (Schema 75) .
R1
O
O
N2
Rh2(OAc)4
C
O+
O
R1
R2
O
O
R1
R2
O
O
R1
R- N2
+
R1 = CH3
R1 = Ph
A B
Schema 74: Cycloaddition von Carbonylyliden an Alkine nach Padwa[153].
Tabelle 8: Ergebnis der Modellreaktion für Alkine nach Padwa[153] (siehe Schema 74).
Alkine Cycloaddukt A Cycloaddukt B Verhältnis
O
OMe
R1 = CH3; 62%
R1 = Ph; 89%
R1 = CH3; 16%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 4:1
R1 = Ph; Nur A
O
R1 = CH3; 64%
R1 = Ph; 95%
R1 = CH3; 16%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 4:1
R1 = Ph; Nur A
Cl
R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 60%
R1 = Ph; 85%
R1 = CH3; Nur B
R1 = Ph; Nur B
OMe
R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 80%
R1 = Ph; 85%
R1 = CH3; Nur B
R1 = Ph; Nur B
Tabelle 8) war, daß bei elektronenarmen Alkinen als Dipolarophilen vor allem die
Wechselwirkung HOMODipol-LUMODipolarophil (Sustmann Typ I) überwiegt. Bei
elektronenreichen Alkinen tritt der umgekehrte Fall ein. Bei den Alkenen (Tabelle 9)
ist der Fall leider nicht so klar. Aber man kann Tendenzen erkennen, Methylacrylat
reagiert überwiegend zum Cycloaddukt Aexo, was laut Padwa auf HOMODipol-
LUMODipolarophil-Wechselwirkungen (Sustmann Typ I) schließen lässt.
Methylvinylketon reagiert aber im Gegensatz dazu zum Cycloaddukt Bexo. Padwa
begründet dies mit einem stärkeren Einfluß einer HOMODipolarophil-LUMODipol-
Wechselwirkung (Sustmann Typ III). Bei den elektronenreicheren Alkenen
Ergebnisse
96
Vinylacetat und Ethylvinylether deutet alles auf einen Typ III hin, da exklusiv nur das
Cycloaddukt Bendo entsteht. Die Ergebnisse wurden auch durch theoretische
Rechnungen gestützt. Grundsätzlich lässt sich jedoch sagen, das Padwa-
Carbonylylide sowohl mit elektronenarmen als auch mit elektronenreichen
Dipolarophilen reagieren. Diese Tatsachen ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen,
dass sie die kleinste HOMO-LUMO-Energiedifferenz aller Dipole besitzen[66].
R1
O
O
N2
Rh2(OAc)4
C
O+
O
R1
R2
O
O
R1
R2
O
O
R1
R- N2
+
R1 = CH3
R1 = Ph
A(exo/endo) B(exo/endo)
Schema 75: Cycloadditionen von Carbonylyliden an Alkenen nach Padwa[153].
Tabelle 9: Ergebnis der Modellreaktion für Alkene nach Padwa[153] (siehe Scheme 75).
Alkene Cycloaddukt A Cycloaddukt B
exo endo exo endo
OMe
O
R1 = CH3; 68%
R1 = Ph; 42%
R1 = CH3; 7%
R1 = Ph; 15%
R1 = CH3; 14%
R1 = Ph; 21%
R1 = CH3; 6%
R1 = Ph; 12%
O
R1 = CH3; 24%
R1 = Ph; 19%
R1 = CH3; 9%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 53%
R1 = Ph; 60%
R1 = CH3; 4%
R1 = Ph; 11%
O
O
R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 70%
R1 = Ph; 40%
O R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 0%
R1 = Ph; 0%
R1 = CH3; 28%
R1 = Ph; 24%
Styrol R1 = CH3; 27% R1 = CH3; 10% R1 = CH3; 43% R1 = CH3; 10%
Regio- und Enantioselektivität lassen sich auch über den Katalysator steuern. So
entwickelten Hodgson[154] und Hashimoto[155] unabhängig voneinander hoch-selektive
Synthesen. Dabei bleibt der chirale Katalysator im Übergangszustand mit dem
Carbonylylid verbunden. Es findet sozusagen eine externe chirale Induktion statt.
Ergebnisse
97
Einen anderen Ansatz entwickelten Suga und Mitarbeiter[156, 157]. Sie erzeugten ein
Padwa-Carbonylylid mit einem achiralen Katalysator und setzten bei der
Cycloaddition eine chirale Lewissäure zu, um so die Enantioselektivität zu
beeinflussen.
3.4.2 Literaturbeispiele
Wie bereits zuvor bei den Schwefelyliden gibt es auch in diesem Gebiet zwei
Arbeiten aus der Literatur, die als Grundlage dienen.
Die erste kommt aus der Arbeitgruppe von Padwa[158]. Dort wurde eine Rh-
katalysierte Diazozersetzung an einem Glycin-Derivat 14 durchgeführt, unter Zugabe
von N-Phenylmaleimid (15). Dabei bildet sich zunächst ein Carbonylylid 178, welches
dann als 1,3-Dipol mit dem Dipolarophil N-Phenylmaleimid (15) in einer [3+2]-
Cycloaddition zum Cycloaddukt 16 reagiert (Schema 76). Die Dimerisierung des
Carbonylylids durch [3+3]-Cycloaddition findet unter diesen Bedingungen nicht statt.
N
O
N2
O
OO
OEt N OO
O
NO
ONO
O
O
OEtN O
+C
O O
OEt
O
Rh2(OAc)4
14 178 16
15
Schema 76: Abfangreaktion von Carbonylylid 178 nach Padwa[158].
Padwa erwähnt jedoch nur ein Diastereomer, was ein wenig verwundert. Da das
Carbonylylid 178 ein planares Molekül ist, kann sich das Dipolarophil in zwei
Orientierungen annähern, die zur Bildung der diastereomeren Produkte endo-16 und
exo-16 führen (Abbildung 34). Es müsste also ein doppelter Signalsatz im 1H-NMR-
Spektrum zu sehen sein.
Ergebnisse
98
O+N CO
OOOEt
NOOPh
NO
PhO
O+N CO
OOOEt
O
NO
ONO
O
O
OEt
Ph
O
NO
ONO
O
OOEt
Ph
endo-179 endo-16
exo-179 exo-16 Abbildung 34: Entstehung der Produkte mit Übergangszuständen.
Die zweite Literaturquelle kommt von Rodina und Schulze[159], die eine Rh-
katalysierte Diazozersetzung an dem Glycin-Derivat 181 unter Zugabe von
Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) (183) durchführten. Diese Reaktion läuft nach
dem selben Prinzip ab: Bildung des Carbonylylids mit anschließender [3+2]-
Cycloaddition (Schema 77). Das Glycin-Derivat 181 ist ähnlich dem bei der Padwa-
Gruppe, aber eine Carbonylgruppe in der Phthalimidoschutzgruppe wurde durch eine
Sulfonylgruppe ausgetauscht. Das Carbenoid reagiert exklusiv mit der
Carbonylgruppe und bildet das Carbonylylid 182, bei Sulfonylgruppen wurde das
noch nie beobachtet. Da hier als Dipolarophil nicht Phenylmaleimid sondern DMAD
verwendet wird, gibt es zwei Annäherungsgeometrien (von oben und unten), die
aber, da das Carbonylylid planar ist, spiegelbildlich zueinander sind. Damit gibt es
keine Diastereomere von 184.
Ergebnisse
99
O O
OEt
NS
N2O
O
O O+
C
NS
O
O
O
OEt
O
SN
OO
O O
O O OMe
MeO CO2EtRh2OAc4
O
OMe
O
OMe
181 182 184
183
Schema 77: Abfangreaktion des Carbonylylid 182 nach Rodina und Schulze[159].
3.4.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-bu tansäureethylester
(14) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von N-Phenyl-
maleimid (15)
Um das beschriebene Problem bei der Abfangreaktion nach Padwa[158] (s.S. 97) zu
untersuchen, wurde die Zersetzung von Diazoester 14 in siedendem Benzol (abs.)
(80 °C) als Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat
und N-Phenylmaleimid (PMI) 15 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die
Lösung der Diazoverbindung 14 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur
siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde
IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca.
2161 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das
vollständige Verschwinden von 14 an (Schema 78).
N
O
O
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4
O
N
O O
N
O
O
CO2Et+Benzol, ∆
14 15 16
HA
HB
Schema 78: Abfangreaktion mit N-Phenylmaleimid 15 bei der katalytischen Zersetzung von
Diazoester 14.
Ergebnisse
100
Nach Entfernung des Lösemittels wurde ein 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz
aufgenommen. Es konnte jedoch kein Produkt identifiziert werden, außerdem löste
sich das Produkt entgegen der Literatur sehr schlecht in CDCl3. Auch die
Aufarbeitung nach Padwa - Umkristallisieren aus einem Dichlormethan-Hexan-
Gemisch - brachte keinen Erfolg. Es wurde beobachtet, das sich im NMR-Röhrchen
nach kurzer Zeit ein weißer Feststoff aus CDCl3 abschied. Nach Lösen in [D6]-DMSO
konnte das Cycloaddukt 16 1H-NMR-spektroskopisch als Produkt identifiziert werden.
Aufgrund dieser Erkenntnis wurde das restliche Rohprodukt durch Ausrühren in
CDCl3 (funktioniert ausschließlich mit deuteriertem Chloroform. Wahrscheinlich aus
Gründen der Reinheit (CDCl3: ≥99,8%, CHCl3: tech.), Wassergehalt (CDCl3: <
0,01%, CHCl3: unbekannt) oder Stabilisator (CDCl3: ohne Stab., CHCl3: 2-Methyl-2-
Buten)) gereinigt.
Wie bei Padwa, so wurde auch in unserem Fall nur ein Datensatz im 1H-NMR-
Spektrum gefunden, d.h. es entsteht tatsächlich nur ein Diastereomer.
Die beiden Protonen (Schema 78) (HA und HB) der Methylengruppe sind chemisch
und magnetisch nicht äquivalent. Das Produkt wurde mittels 2D-NMR-Spektren
genauer untersucht und dabei die 1H- und 13C-Signale zugeordnet. Im HSQC-
Spektrum lassen sich die beiden Protonen zuordnen, da sie am gleichen
Kohlenstoffatom sitzen (Abbildung 35, roter Kasten). Das Signal eines der Protonen
erscheint in einem Mulitplett zusammen mit den beiden Protonen der
Methylengruppe des Ethylesters und den Brückenkopfprotonen zwischen δ = 4.08
und 4.21 ppm, während das andere um 0.77 ppm hochfeldverschoben ist (Dublett
bei δ = 3.37 ppm (│2JH,H│= 14 Hz). Diese starke Hochfeldverschiebung ist
ungewöhnlich, könnte aber damit erklärt werden, dass es im Anisotropiekegel des N-
Phenylrings liegt (Abbildung 36) und es somit magnetisch abgeschirmt wird.
Diese Molekülgeometrie kann aber nur realisiert werden, wenn die Cycloaddition 14
und 15 über den Übergangszustand endo-179 verläuft. Abbildung 36 zeigt das
Ergebnis einer mit semiempirischen Methoden (MOPAC, Chem3D Ultra 8.0[160])
vorgenommenen Strukturoptimierung von endo-16 .
Ergebnisse
101
3.03.13.23.33.43.53.63.73.83.94.04.14.24.34.44.54.6f2 (ppm)
42
44
46
48
50
52
54
56
58
60
62
64
66
68
70
72
74
f1 (ppm)
Abbildung 35: Ausschnitt aus dem HSQC-Spektrum(CDCl3, 400.13 MHz) des Cycloaddukts 16.
Abbildung 36: Berechnete 3D-Struktur für Cycloaddukt 16.
Ergebnisse
102
3.4.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-bu tansäureethylester
(14) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von
Dimethylacetylendicarboxylat (183)
Die Zersetzung von Diazoester 14 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und
Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) (183) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach
wurde die Lösung der Diazoverbindung 14 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe
zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt
wurde IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung
bei ca. 2161 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das
vollständige Verschwinden von 14 an (Schema 79).
O O
N2NO O
OEtRh2(OAc)4
O
N
OO
CO2Et
CO2Me
MeO2C
O
O
O
O+Benzol, ∆
14 183 185 Schema 79: Abfangreaktion mit DMAD bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 14.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes konnte das Produkt 185 identifiziert
werden. So sieht man die beiden Singuletts der beiden Ester-Methylgruppen (δ =
3.59 und 3.92 ppm). Man erkennt auch die Diastereotopie der Methylengruppe (N-
CH2-CO). Ein Proton (δ = 4.29 ppm) fällt mit der CH2-Gruppe des Ethylesters
zusammen, das zweite Proton (δ = 4.84 ppm) ist um fast 0.5 ppm ins tiefere Feld
verschoben (Abbildung 37). Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die beiden quartären
Kohlenstoffatome (δ = 92.47 und 97.83 ppm) der Sauerstoffbrücke.
Ergebnisse
103
Abbildung 37: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) der Rohsubstanz von
DMAD-Cycloaddukt 185.
Eine Aufreinigung gestalte sich als sehr schwierig. Eine chromatographische
Aufreinigung scheiterte, da sich das Cycloaddukt am Trägermaterial (Kiesegel)
zersetzte. Auch eine Umkristallisation führte zu keinem Erfolg.
Schon Padwa[67] versuchte sich an dieser Reaktion, hat sie auch in einem
Reaktionsschema beschrieben, aber es finden sich keinerlei Angaben zum Produkt.
Ergebnisse
104
3.4.5 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pe ntansäureethylester
(90) mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-
maleimid (15)
Die Zersetzung von Diazoester 90 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und PMI
(15) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 90
in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2160 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 90 an
(Schema 80).
N
O
O
O O
N2NO O
OEtRh2(OAc)4
O
N
OO
N
O
O
CO2Et+Benzol, ∆
90 15 186
*
Schema 80: Abfangreaktion mit N-Phenylmaleimid (15) bei der katalytischen Zersetzung von
Diazoester 90.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes (Abbildung 38) konnte das Produkt
186 identifiziert werden. Im Gegensatz zum Glycin-Derivat 16 sieht man beim Alanin-
Derivat 186 jeweils den doppelten Signalsatz. Der Grund hierfür liegt im zusätzlichen
Stereozentrum in der α-Position des Aminosäure-Fragments. Charakteristische
Signale, bei denen man diesen doppelten Signalsatz sehr schön sehen kann,
ergeben das Proton an der α-Position des Aminosäure-Fragments (zwei Quartetts
bei δ = 4.69 und 4.80 ppm), die Brückenkopf-Protonen (vier Dubletts bei δ = 3.83,
4.00, 4.06 und 4.12 ppm) und die Methylgruppe an der α-Position des Aminosäure-
Fragments (zwei Dubletts bei δ = 1.73 und 1.80 ppm) (Abbildung 39). Das
Massenspektrum bestätigt mit dem Molekülion-Peak bei m/z = 461 [M+H+] die
Konstitution.
Ergebnisse
105
O
N
OO
CH3
N
O
O
CO2EtH
H
H*α-Position
Abbildung 38: Charakteristische 1H-NMR-Signale für 186.
Abbildung 39: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) der Rohsubstanz von
Cycloaddukt 186.
Man sieht im NMR-Spektrum, dass das Verhältnis der Diastereomeren 1:1 beträgt
(sichtbar an den zwei Quartetts der α-Protonen). Das Carbonylylid des Alanins ist im
Gegensatz zu dem des Glycins ein chirales Molekül. Im Gegensatz zum Glycin-
Cycloaddukt 16, können hier theoretisch vier Diastereomere, jeweils als
Enatiomerenpaare, entstehen. Vergleicht man die vier möglichen
Ergebnisse
106
Annäherungsgeometrien (Abbildung 40) so stellt man fest, das Geometrie 189 sehr
ungünstig ist, da die Methylgruppe die Annäherung behindert. Bei
Annäherungsgeometrie 187 ragt das α-Proton in den Anisotropiekegel des
Phenylrings, sein 1H-NMR-Signal müsste also ähnlich dem des Glycin-Cycloaddukts
16 ins Hochfeld verschoben sein. Ist es aber nicht, somit kommen nur die
Annäherungsgeometrie 188 und 190 in Frage. Bedenkt man diese beiden
Feststellungen, kann man sich die zwei Signalsätze erklären.
Eine Aufreinigung wie im Falle des Glycin-Derivats 16 war nicht möglich.
O+N CO
OOOEt
NOOPh
NO
PhO
O+N CO
OOOEt
NOOPh
O+N CO
OOOEt
O+N CO
OOOEt
NO
PhO
189 190
187 188
Abbildung 40: Mögliche Annäherungsgeometrien zur Bildung von Cycloaddukt 186.
3.4.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pe ntansäureethylester
(90) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von
Dimethylacetylendicarboxylat (183)
Die Zersetzung von Diazoester 90 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und DMAD
183 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 90
in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2160 cm-1 verfolgt. Die IR-
Ergebnisse
107
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 90 an
(Schema 81).
O O
N2NO O
OEtRh2(OAc)4
O
N
OO
CO2Et
CO2Me
MeO2C
O
O
O
O+Benzol, ∆
90 183 191 Schema 81: Abfangreaktion mit DMAD 183 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 90.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes (Abbildung 41) konnte das Produkt
191 identifiziert werden. Auch hier findet man wieder einen doppelten Signalsatz, im
Verhältnis 2:1. Ähnlich dem Alanin-Cycloaddukt 186 findet man auch hier 1H-NMR-
Signale die sich klar zuordnen lassen. Man findet wieder die Signale der Protonen in
α-Position (zwei Quartetts bei δ = 4.82 und 4.93 ppm), der Ester-Methylgruppen (vier
Singuletts bei δ = 3.53, 3.61, 3.93 und 3.95 ppm) und der Methylgruppe in α-Position
(zwei Dubletts bei δ = 1.66 und 1.96 ppm).
Auch im 13C-NMR-Spektrum wurde ein doppelter Datensatz gefunden, außerdem
sieht man die Signale der beiden quartären Kohlenstoffatome an der
Sauerstoffbrücke (δ = 92.37 und 97.69 ppm).
Wie bereits bei den vorherigen Cycloaddukten ist eine Aufreinigung hier nicht
möglich, das DMAD lässt sich nicht vollständig abtrennen.
Ergebnisse
108
Abbildung 41: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) der Rohsubstanz von
Cycloaddukt 191.
Durch Lösen einer kleinen Menge an Rohsubstanz in CH2Cl2 und dem langsamen
Eindiffundieren von Pentan gelang es jedoch, einen röntgenfähigen Kristall zu
erhalten und die Struktur durch eine Kristallstrukturanalyse zu bestätigen (Abbildung
42).
Ergebnisse
109
Abbildung 42: Struktur des Cycloaddukts 191 im Kristall.
3.4.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pe ntansäureethylester
(90) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von
Maleinsäureanhydrid (192)
Die Zersetzung von Diazoester 90 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat und
Maleinsäureanhydrid (MSA) (192) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die
Lösung der Diazoverbindung 90 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur
siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde
IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca.
2160 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das
vollständige Verschwinden von 90 an (Schema 82).
Ergebnisse
110
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4
O
N
OO
CO2EtO
O
O
OO O+Benzol, ∆
90 192 193 Schema 82: Abfangreaktion mit MSA (192) bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 90.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes (Abbildung 43) konnte das Produkt
193 identifiziert werden. Auch hier findet man wieder einen doppelten Signalsatz, im
Verhältnis 1:1. Ähnlich wie bei dem Alanin-Derivat, PMI-Cycloaddukt 186, gibt es
charakteristische Signale, bei denen man diesen doppelten Signalsatz sehr schön
sehen kann. Es sind die Signale des Protons an der α-Position des Aminosäure-
Fragments (zwei Quartetts bei δ = 4.67 und 4.77 ppm), der Brückenkopf-Protonen
(vier Dupletts bei δ = 3.93, 4.08, 4.26 und 4.30 ppm) und der Methylgruppe an der α-
Position des Aminosäure-Fragments (zwei Dubletts bei δ = 1.70 und 1.76 ppm). Im 13C-NMR-Spektrum sieht man zwei Datensätze von quartären Kohlenstoffatomen (δ
= 96.47, 95.59, 90.67 und 89.63 ppm). Eine weitere Aufreinigung von 193 war wieder
nicht möglich.
Ergebnisse
111
Abbildung 43: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) der Rohsubstanz von
Cycloaddukt 193.
3.4.8 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pe ntansäureethylester
(90) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Iminiumsalz 194.
Da im Institut sehr viel mit Iminiumsalzen gearbeitet wird und es bekannt ist[161], dass
Iminiumsalze elektronarme Dipolarophile darstellen und hervorragend in [3+2]-
Cycloadditionen reagieren, wurde dies hier versucht.
Die Zersetzung von Diazoester 90 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und
Iminiumsalz 194 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der
Diazoverbindung 90 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung
von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-
spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2160
cm-1 verfolgt. Nach 2 h war 90 vollständig verschwunden (Schema 83).
Ergebnisse
112
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4N
+
O
N
OO
CO2EtN
+
Ph+Benzol, ∆
90 194 195
-OTf
-OTf
Schema 83: Abfangreaktion mit Iminiumsalz 194 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 90.
Wie schon zuvor bei den anderen Cycloaddukten, sieht man auch hier das Produkt
195 im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz, und es ist relativ sauber. Aufgrund der
Grün-Färbung müssen noch Katalysator-Reste enthalten sein. Auch unverbrauchtes
Iminiumsalz 194 ist noch vorhanden, was man an den beiden Methylgruppen an der
Iminiumfunktion (Singuletts bei δ = 3.72 und 3.99 ppm) sieht.
Auffällig ist, dass man auch hier nur zwei Diastereomere sieht, erkennbar am
doppelten Signalsatz im Verhältnis 3:1. Hier können sich theoretisch vier Isomere
bilden, davon sind 196 und 198 Regioisomere bezüglich der [3+2]-Cycloaddition, die
um die jeweiligen NCH-Epimere 197 und 199 ergänzt werden.
Ergebnisse
113
O
N
OO
CO2EtN
+
Ph
-OTf O
N
OO
CO2Et
PhN+
-OTf
O
N
OO
CO2Et
PhN+
-OTfO
N
OO
CO2EtN
+
Ph
-OTf
196 197
198 199 Abbildung 44: Mögliche Isomere bei der Cycloaddition des von Diazoester 90 abgeleiteten
Carbonylylids mit Iminiumsalz 194.
Die Summenformel des Cycloaddukts 195 wird durch ein HRMS-ESI-Spektrum
bestätigt. Der gefundene Massenpeak weicht nur um 0,0007 g/mol (7 ppm) von der
theoretischen Masse des Kations ab (Abbildung 45).
Abbildung 45: HRMS-ESI-Spektrum von Cycloaddukt 195.
Auch das 1H-NMR-Spektrum ist sehr aussagekräftig. Man sieht sehr schön die
Singuletts für die zwei Methylgruppen an der Iminiumfunktion (δ = 3.73, 3.74, 4.14
und 4.18 ppm), das Quartett des Protons an der α-Position (δ = 4.50 und 4.72 ppm)
Ergebnisse
114
und das Dublett für die Methylgruppe in α-Position (δ = 1.67 und 1.76 ppm)
(Abbildung 46).
Abbildung 46: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum von Cycloaddukt 195.
Da es nicht möglich war, die vollständige Struktur (vor allem die Regioisomerie)
mittels 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie zu bestimmen und da keine Kristallstruktur
des Cycloaddukts 195 zu bekommen war, wurde die 2D-NMR-Spektroskopie
herangezogen. Dabei wurde folgendes gefunden:
• Aus der Kombination von 1H- und H,H-COSY-NMR-Experimenten konnten die
einzelnen Protonen der Aromaten den zwei jeweiligen Phenylringen
zugeordnet werden (Tabelle 10).
Ergebnisse
115
Tabelle 10: Zuordnung der aromatischen Protonen in 195 durch H,H-COSY-NMR-Spektren.
Proton Verschiebung Integral Multiplizität Zuordnung
1 6.70 – 6.77 ppm 2 m Phenyl
2 7.17 – 7.22 ppm 2 m Phenyl
3 und 3’ 7.42 – 7.48 ppm 2 m Phenyl, Phthaloyl
4 7.57 – 7.62 ppm 1 m Phthaloyl
5 7.76 – 7.78 ppm 1 d Phthaloyl
6 7.88 – 7.95 ppm 1 m Phthaloyl
• Aus Tabelle 10 und den 13C- und HSQC-NMR-Spektren folgt dann die
Zuordnung von 1H- und 13C-Signalen (Tabelle 11)
Tabelle 11: Zuordnung der protonengebundenen Kohlenstoffe in 195.
Proton Kohlenstoff
1 128.21 ppm
2 128.95 ppm
3 123.79 ppm
3’ 133.89 ppm
4 132.28 ppm
5 124.33 ppm
6 135.19 ppm
• Zur vollständigen Aufklärung der Regioisomerie wurden HMBC- und NOESY-
NMR-Experimente durchgeführt. Dabei zeigte sich im NOESY-NMR-
Spektrum, dass die Methylgruppe (δ = 4.17 ppm) an der Iminiumfunktion zu
einem aromatischen Proton (δ = 7.76 ppm) koppelt. Dieses Proton gehört
zweifelsfrei zu dem 1,2-disubstituierten Benzolring. Somit kann nur das in
Abbildung 47 gezeigte Regioisomer vorliegen.
Ergebnisse
116
O
N
OO
CO2EtN
+
-OTf
NOE-Kopplung Abbildung 47: NOESY-Signal für Cycloaddukt 195.
3.4.9 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pe ntansäureethylester
(90) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Fulleren C60
(200)
Auch von Fullerenen ist bekannt, das sie mit Carbonylyliden in einer [3+2]-
Cycloaddition reagieren[162]. Die Zersetzung von Diazoester 90 wurden in siedendem
Benzol (abs.) (80 °C) als Reaktionsmedium durchgef ührt. Dazu wurden dimeres
Rhodium(II)-acetat und 2 Äquivalente Fulleren C60 (200) (um Mehrfach-Additionen zu
verhindern!) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der
Diazoverbindung 90 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung
von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-
spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2160
cm-1 verfolgt. Nach 2 h war 90 vollständig verschwunden (Schema 84).
Ergebnisse
117
O O
N2NO O
OEt
O
NO
OEtO2C
n
Rh2(OAc)4+
C60 C60
n = 1-4
90 200 201
Benzol, 80 °C
Schema 84: Abfangreaktion mit Fulleren C60 (200) bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester
90.
Die NMR-Spektroskopie brachte keine Klarheit, daher wurde die
Massenspektrometrie eingesetzt. Das unten gezeigte Massenspektrum (Abbildung
48) verdeutlicht, dass das entstehende Carbonylylid nicht nur einmal cycloaddiert,
sondern bis zu viermal, obwohl die doppelte Menge an Fulleren C60 zu Verfügung
stand. Diese Tatsache steht im Widerspruch zur Literatur[162]. Dort wird eine
äquimolare Menge an Fulleren verwendet, und es entsteht nur das
Monoadditionsprodukt. Eine weiter Reinigung oder Isolierung der einzelnen
Cycloaddukte war nicht möglich.
Ergebnisse
118
Abbildung 48: MALDI-TOF-Spektrum von Cycloaddukt 201.
3.4.10 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraace tat in Gegenwart
von N-Phenyl-maleimid (15)
Die Zersetzung von Diazoester 87 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat und PMI
15 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 87
in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2140 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 87 an
(Schema 85).
1 CO-Ylid + C60
2 CO-Ylid + C60
3 CO-Ylid + C60
4 CO-Ylid + C60
Ergebnisse
119
N
O
O
S
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4
O
N
OO
N
O
O
S
CO2Et+Benzol, ∆
87 15 202
Schema 85: Abfangreaktion mit PMI (15) bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 87.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes konnte das Produkt 202 identifiziert
werden. Im Gegensatz zum Alanin-Derivat 186 sieht man beim Methionin-Derivat
202 nur einen Signalsatz. Dies ist verwunderlich, da somit nur eine einzige
Annäherungsgeometrie günstig ist.
Hier war eine Aufarbeitung möglich, dazu wurde die Rohsubstanz in
Essigester/Cyclohexan (1:1) verrührt und das unlösliche Produkt 202, ein rötlicher
Feststoff, abfiltriert. Nach Auswertung des 1H-NMR-Spektrums konnten wieder
mehrere wichtige Signale identifiziert werden (Abbildung 49). Man sieht das Signal
des α-Protons (δ = 4.60-4.61 ppm), hier jedoch als Multiplett. Auffällig ist die
deutliche Hochfeldverschiebung im Vergleichung zum Edukt 87 (δ = 5.71 ppm). Auch
die beiden Dubletts (δ = 3.82 und 4.04 ppm) der Brückenkopf-Protonen sind schön
zu sehen. Eines der beiden diastereotopen Protonen (δ = 3.26-3.33 ppm) neben dem
α-Proton wird im Vergleich mit dem Edukt 87 (δ = 2.72-2.82 ppm) fast 0.6 ppm ins
Tieffeld verschoben. Die letzte Auffälligkeit ist die Methylgruppe am Schwefelatom.
Im Edukt 87 ergibt sie ein scharfes Singulett (δ = 2.11 ppm) und im Cycloaddukt 202
ist sie ein breites Singulett (δ = 1.90 ppm). Bei erhöhter Temperatur (330 K) wird es
wieder schärfer, dies ist ein Hinweis auf einen dynamischen Vorgang im Molekül.
Im 13C-NMR-Spektrum kann man gut die beiden quartären Kohlenstoffe (δ = 90.06
und 95.86 ppm) an der Etherbrücke erkennen. Zur endgültigen Klärung der Struktur
wurden wieder 2D-NMR-Spektren ausgewertet. Dabei wurden im HMBC-NMR-
Spektrum die in Abbildung 50 gezeigten Kopplungen entdeckt.
Ergebnisse
120
Zur Klärung der Regioisomerie wurden NOESY-NMR-Experimente durchgeführt,
dabei konnten jeweils Kopplungen zwischen den Brückenkopf-Protonen und dem α-
Proton festgestellt werden (Abbildung 51). Aus diesem Grund muß eine exo-ständige
Stellung des Dipolarophils zur Etherbrücke angenommen werden (Schema 86).
Neben den NMR-Spektren bestätigt auch die Massenspektrometrie mit einem
Massenpeak bei m/z = 521 [M+H+] und 437 [M-SCH3] die Zusammensetzung des
Cycloaddukts 202.
Abbildung 49: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) von Cycloaddukt 202.
Ergebnisse
121
O
N
O
S
O
NO
OO
O
O
N
O
S
O
NO
OO
O
HMBC-Signale Abbildung 50: HMBC-Signalkorrelation für Cycloaddukt 202.
N
O O
N
O
O
HH
H
Ph
O
N
O
S
O
NO
OO
O
Ph
=
NOE-Signale
Abbildung 51: NOESY-Signale für Cycloaddukt 202.
Ergebnisse
122
N
O
O
Ph
S
O O
N2NO O
OEt
O
N
OO
N
O
O
S
CO2Et
Ph
NO
PhO
O+N CO
OOOEt
S
+
Schema 86: Reaktionsmechanismus zur Bildung von Cycloaddukt 202.
3.4.11 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraace tat in Gegenwart
von Dimethylacetylendicarboxylat (183)
Die Zersetzung von Diazoester 87 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und DMAD
183 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 87
in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2140 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 90 an
(Schema 87).
O O
N2NO O
OEtS
Rh2(OAc)4
O
N
OO
CO2Et
CO2Me
MeO2C
S
O
O
O
O+Benzol, ∆
87 183 203 Schema 87: Abfangreaktion mit DMAD 183 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 87.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes (Abbildung 52) konnte das Produkt
203 identifiziert werden. Auch hier findet man wieder einen doppelten Signalsatz, im
Ergebnisse
123
Verhältnis von etwa 2:1. Ähnlich dem Alanin-Cycloaddukt 191 findet man auch hier
NMR-Signale die sich klar zuordnen lassen. Man erkennt Signale der Protonen in α-
Position (zwei Dubletts von Dubletts bei δ = 4.88 und 5.03 ppm) und der Ester-
Methylgruppen (vier Singuletts bei δ = 3.52, 3.63, 3.92 und 3.96 ppm). Ähnlich wie
bei dem Methionin-PMI-Cycloaddukt 202 treten auch hier die S-Methylsignale als
breite Singuletts auf.
Abbildung 52: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 Mhz) von Cycloaddukt 202.
Wie bereits bei den vorherigen Cycloaddukten war eine Aufreinigung hier nicht
möglich.
Ergebnisse
124
3.4.12 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-o ctansäureethylester
(95) mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-
maleimid (15)
Die Zersetzung von Diazoester 95 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat und PMI
15 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 95
in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in
Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2141 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 95 an
(Schema 88).
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4
O
N
OO
CO2EtN
O
O
N
O
O
+Benzol, ∆
95 15 204
Schema 88: Abfangreaktion mit PMI 15 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 95.
Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes (Abbildung 53) konnte das Produkt
204 identifiziert werden. Anders als beim Methionin-Derivat 202 entsteht zwar ein
Hauptisomer, aber es entsteht mindestens ein Nebenisomer. Das Verhältnis beträgt
etwa 3:1. Für das Hauptisomer findet man wieder die typischen Signale für das α-
Proton (δ = 4.66 ppm, Dublett vom Dublett), die Brückenkopf-Protonen (δ = 3.78 und
4.03 ppm) und die beiden diastereotopen Protonen der N-CH-CH2-Methylengruppe
(δ = 2.13-2.22 und 2.43-2.52 ppm). Im 13C-NMR-Spektrum sieht man als wichtige
Signale die der beiden Kohlenstoffatome der Sauerstoffbrücke (δ = 90.55 und 96.09
ppm).
Ergebnisse
125
Abbildung 53: Auschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) der Rohsubstanz von
Cycloaddukt 204.
Ergebnisse
126
3.5 Katalytische Zersetzung der N-Boc-geschützten γγγγ-Amino- αααα-
Diazo-ββββ-Ketoester 88
Bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 88 können theoretisch drei
verschiedene Produkte entstehen: Produkt 205, ein Azetidin-3-on-Derivat[17], entsteht
durch die Insertion des Carbenoids in die NH-Bindung der Schutzgruppe. [1,3]-
Oxazinan-2,5-dion-Derivat 206[39, 40] entsteht durch die Addition des Carbenoids an
das Estersauerstoffatom der Schutzgruppe mit anschließender Abspaltung von
Isobuten. Das dritte Produkt 207 ist ein S-Ylid, es bildet sich durch Addition des
Carbenoids mit den freien Elektronenpaaren des Schwefelatoms in der Seitenkette.
SO
NH
O
O
O O
N2N
O
O
OO
O
S
Rh2(OAc)4
N O
S
O
O
O
O
H
S+
C
O O
OEtN
H
O
O
Benzol, ∆
+
205 206
207
88
Schema 89: Mögliche Produkte bei Zersetzung von Diazoester 88.
Die Zersetzung von Diazoester 88 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 88 in Benzol
(abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol
gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2140 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 88 an
(Schema 89).
Nach dem Standardverfahren wurde zuerst das Lösemittel entfernt und anschließend
ein 1H-NMR-Spektrum von der Rohsubstanz aufgenommen. Dies brachte keine
Ergebnisse
127
Klarheit. Im nächsten Schritt wurde die Rohsubstanz in Ethylacetat verrührt, um zu
sehen, ob sich Ylid 207 gebildet hat, da solche Ylide oft schwerlöslich sind. Da aber
die gesamte Rohsubstanz gelöst blieb, wurde eine chromatographische Aufreinigung
durchgeführt. Dabei konnte ein Produkt isoliert werden. Nach Auswertung der NMR-
Spektren zeigte sich sehr schnell, das sich das Azetidin-Derivat 205 gebildet hat.
Das wichtigste Argument für diese Feststellung war, dass die tert-Butylgruppe
deutlich zu erkennen war (1H-NMR: 1.40-1.43 ppm, 3 Singuletts, 9H; 13C-NMR: CH3
28.32 ppm, Cquartär (Me3C-O) 80.08 ppm), was klar gegen das Oxazinandion-Derivat
206 spricht.
Das Problem bei der Aufklärung der Struktur von 205 ist das Auftreten mehrerer
Isomere. Es können sich zunächst die beiden diastereomeren 2,4-cis- und 2,4-trans-
disubstituierten Azetidinone bilden. Zusätzliche Isomerie kann durch behinderte
Rotation in der Carbamat-Einheit ( (O=C)-N-Bindung) hervorgerufen werden.
Aufgrund der vielen Isomere und den daraus resultierenden Multipletts, konnte die
für Azetidin-3-one typische „W“-Kopplung[39, 40, 42] nicht zugeordnet werden. Auch die
Massenspektrometrie bestätigt die Summenformel. Im CI-Spektrum findet man einen
Molekülpeak von m/z = 346 [M+C2H5+] und im HRMS-ESI-Spektrum von m/z =
424,0322 [M+Ag+] (ber. m/z = 424, 0348). Zur genaueren Strukturaufklärung wurde
die 2D-NMR-Spektroskopie herangezogen (Abbildung 54)
N
O
O
O O
O
S
HBMC-Kopplungen Abbildung 54: HMBC-Korrelationen des Azetidin-3-on-Derivats 205.
Ergebnisse
128
3.6 Katalytische Zersetzung der γγγγ-Azido- αααα-Diazoester 98 und 99
3.6.1 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methyl-3-oxo -heptansäure-
ethylester (98) mittels Dirhodiumtetraacetat
Die Zersetzung von Diazoester 98 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 98 in Benzol
(abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol
gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2143 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 98 an
(Schema 90). Leider ist es nicht gelungen irgendein Produkt zu isolieren.
O O
N3 N2
OEtRh2(OAc)4
O O
N3OEt
O O
OEtN3Benzol, ∆
+
98 208 209 Schema 90: Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (98).
Durch eine intensive Literaturrecherche konnte jedoch neben dem erwarteten CH-
Insertionsprodukt 208, ein weiteres mögliches Produkt 209 postuliert werden. Padwa
und Sa[163, 164] untersuchten die carbenoide OH-Insertion genauer, in dem sie unter
anderem die Aminogruppe einer α-Amino-α’-diazocarbonylverbindung, einem Serin-
Derivat, in Form einer Azidfunktion schützten und anschließend eine intramolekulare
Rh-katalysierte OH-Insertion durchführten (Abbildung 55). Dabei bildete sich das
Furanon-Derivat 210, das über die Enol-Form 211 eine [3,3]-sigmatrope Umlagerung
zu 212 eingeht. Der Erhalt der Stereochemie deutet auf einen konzertieren Verlauf
der allylischen Azid-Umlagerung hin. Eine analoge Umlagerung von Allylaziden war
schon früher beschrieben worden[165].
Ergebnisse
129
R O
OH
N3
O
N2
O
O
ON3
CO2EtR O
OHN3
CO2EtR O
OH
CO2EtR
N3
O
O
R
CO2Et
N3
Rh2(OAc)4
210 211
212
Abbildung 55: Möglicher Mechanismus der Bildung eines 2-Azido-tetrahydrofuran-3-ons 212 nach
Padwa und Sa[163, 164].
Das aus 98 entstehende Carbenoid könnte auch mit der Azidfunktion reagieren. Es
gibt nur ein Beispiel in der Literatur von Wee und Mitarbeiter[166]. Dabei zersetzten sie
Indol-diazoacetamid-Derivate 213, die an der Diazogruppe entweder eine
Methylester- oder eine Phenylsulfonyl-Gruppe tragen, mit zwei verschiedenen Rh-
und einem Cu-Katalysator. Im Falle des Methylesters konnte das Produkt 214 isoliert
werden, bei der Phenylsulfonyl-Gruppe konnte davon nur ein 1H-NMR-Spektrum
aufgenommen werden (Schema 91).
N
N3
OR
N2N N
O R
R = CO2Me, SO2PhKat = [Rh] oder [Cu]
Kat.
CH2Cl2 oder C6H6, ∆
213 214
Schema 91: Carbenoide Reaktion mit eine Azidfunktion nach Wee[166].
In unserem Fall ist diese Reaktion eher unwahrscheinlich, da sich ein Vierring,
genauer ein 2H-Azet-3-on-Derivat, bilden müsste. Dies ist aufgrund der hohen
Ringspannung (Doppelbindung im Vierring) energetisch ungünstig.
Ergebnisse
130
3.6.2 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methylsulfan yl-3-oxo-
hexansäureethylester (99) mittels Dirhodiumtetraace tat
Die Zersetzung von Diazoester 99 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als
Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol
(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 99 in Benzol
(abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol
gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der
charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2129 cm-1 verfolgt. Die IR-
spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 99 an
(Schema 92). Auch hier konnte kein Produkt identifiziert werden.
S
N3
O O
N2
OEt
Rh2(OAc)4
S+
C
O O
OEtN3
Benzol, ∆
99 215 Schema 92: Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (99).
Zusammenfassung – Summary
131
4 Zusammenfassung – Summary
4.1 Zusammenfassung
In dieser Arbeit wurden γ-Amino-α-diazo-β-ketoester aus α-Aminosäuren
synthetisiert. In der Form der voll geschützten Aminofunktion wurden dann Rhodium-
bzw. Ruthenium-katalysierte-carbenoide Folgereaktionen durchgeführt.
4.1.1 Synthese von γγγγ-Amino- αααα-diazo- ββββ-ketoestern
Im Rahmen der Arbeit wurden zwei Synthesewege für die Darstellung von γ-Amino-
α-diazo-β-ketoestern entwickelt (Abbildung 56). Bei beiden schützt man im ersten
Schritt die Aminofunktion einer α-Aminosäure. Im Weg A wird anschließend die
Carbonsäuregruppe mit CDI aktiviert und dann mit dem Magnesiumkomplex des
Malonhalbesters umgesetzt. Im dritten Schritt findet eine Diazogruppenübertragung
mit Tosylazid (84) oder Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) statt.
Beim Weg B reagiert die N-geschützte Aminosäure mit Thionylchlorid zum
Säurechlorid 37. Dieses wird dann mit Diazoessigsäureethylester (107) zur
entsprechenden Diazocarbonylverbindung 38 umgesetzt. Dieser Weg ließ sich auf
die entsprechenden Derviate von Methionin und Glycin anwenden.
Tatsache ist, dass auf beiden Wegen je nach Aminosäure eine teilweise oder
vollständige Racemisierung stattfindet. Wobei die Racemisierung in allen drei
Syntheseschritten möglich ist. Sie ist auch unabhängig von der Schutzgruppe.
Zusammenfassung – Summary
132
R
N
O
R1
R2
O
N2
OEtR
NH2
OH
OR
N
OH
O
R1
R2
R
N
Cl
O
R1
R2
R
N
O
R1
R2
O
OEtWeg A
Weg B34 35
36
37
38
Abbildung 56: Allgemeines Syntheseschema.
Weg A
Aminosäure R R 1 oder R2 Produkt
L-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 87
L-Alanin CH3 NR1R2 = Pht 90
L-Phenylalanin CH2(C6H5) NR1R2 = Pht 93
L-Leucin CH2CH(CH3)2 NR1R2 = Pht 91
L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 NR1R2 = Pht 94
L-Norleucin CH2CH2CH3 NR1R2 = Pht 95
S-Allyl-L-cystein CH2SCH2CH=CH2 NR1R2 = Pht 96
S-Benzyl-L-cystein CH2SCH2(C6H5) NR1R2 = Pht 92
Glycin H NR1R2 = Pht 14
DL-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 97
L-Methionin CH2CH2SCH3 R1 = Boc; R2 = H 88
L-Methionin CH2CH2SCH3 R1 = Fmoc; R2 = H 89
L-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = N3 98
L-Leucin CH2CH(CH3)2 NR1R2 = N3 99
Weg B
Aminosäure R R 1 oder R2 Produkt
L-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 109
Glycin H NR1R2 = Pht 110
Zusammenfassung – Summary
133
Um eine hinsichtlich der geplanten carbenoiden Folgereaktionen eine
Vergleichsmöglichkeit zu haben, wurden ausgewählte α-Diazo-β-ketoester 120-123
synthetisiert. Dabei sollte der Einfluss der Aminogruppe untersucht werden. Dabei
wurde nach Weg A vorgegangen (Schema 93).
R OH
O
R
O O
OEtR
O O
OEt
N2 Schema 93: Synthese der Vergleichssubstanzen 120-123.
Säure R Produkt
4-Methylsulfanyl-butansäure CH2CH2CH2SCH3 120
S-Benzyl-3-Mercaptopropionsäure CH2CH2SCH2(C6H5) 121
S-Allyl-3-Mercaptopropionsäure CH2CH2SCH2CH=CH2 122
4-Methylpentansäure CH2CH2CH(CH3)2 123
4.1.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasiere nden, Phthalimido-
geschützten, αααα-Diazo-ββββ-ketoester
Die durch Rh2(OAc)4 katalysierte Stickstoffabspaltung aus Diazoester 87 ergab zwei
neuartig funktionalisierte Verbindungen, ein heptazyklisches Dimer 130 und das
zyklische Schwefelylid 129. Es finden also unter den gewählten Bedingungen zwei
intramolekulare Ylid-Reaktionen statt: Neben der Bildung des Sulfoniumylids 129
kommt es – als dominierende Reaktion – zur Bildung eines Carbonylylids, das eine
spontane Dimerisierung eingeht (Schema 94).
Zusammenfassung – Summary
134
S
N
O
N2
O
O
OO
CN
O
O
O
S+
CO2Et CN
O
O
O
S+
CO2Et
N
O
O
O
CO2Et
N
O
O
O
EtO2C
S
S
Rh2(OAc)4
Benzol, ∆
+
+ weitere Produkte
+
87
129a 129b
130 Schema 94: Katalytische Zersetzung von Diazoester 87.
Anhand der Rhodium-katalysierten Zersetzung der Diazoverbindung 120 aus 4-
Methylsulfanyl-buttersäure wurde gezeigt, dass in Abwesenheit der Aminofunktion
das S-Ylid 169 in praktisch quantitativer Ausbeute entsteht (Schema 95).
S
O
N2
OEt
ORh2(OAc)4
S+
C
O
OEt
O
Benzol, ∆
Schema 95: Katalytische Zersetzung von Diazoester 120.
Die Zersetzung von Diazoverbindung 120 wurde als Modellreaktion für das
Katalysatorscreening von verschieden Ruthenium-Katalysatoren verwendet
(Abbildung 57). Vergleicht man die Ru-Katalysatoren mit Rh2(OAc)4, so sind die
Ausbeuten schlechter. Unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten wird dies durch den
sehr viel niedrigeren Preis für Ruthenium kompensiert.
Zusammenfassung – Summary
135
O2S N O
Ru Ru
COCO
COCO
O2SN O
OCSO2
NO
RuRu
CO CO
OC OC
SO2NOCO
CO
Ru
COCO CO
Ru
COCO
COOC Ru
OC CO
COOC
Ru
O O
Ru
O O
OO O O
170 171 172 Abbildung 57: Ru-Katalysatoren im Überblick.
Die Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 92 brachte wie schon bei Diazoester
87 das Carbonylylid-Dimere 146 hervor, hier als Nebenprodukt (Schema 96). Als
Hauptprodukt treten zwei Diastereomere des zyklische Ylids 147 auf, im Verhältnis
Dimer/S-Ylid 1:1.45.
O O
N2NO O
S
OEt
Ph
Rh2(OAc)4
O
O
O
N
OEtO2C
NO
O
CO2Et
S
SPh
Ph
S+C
O O
PhtNOEt
Ph
Benzol, ∆ +
92 146 147 Schema 96: Katalytische Zersetzung von Diazoester (92).
Der Vergleich mit der Zersetzung des Diazoesters 121 zeigt jedoch, dass trotz
Abwesenheit der Aminogruppe kein quantitativer Umsatz zum S-Ylid 170 stattfindet,
sondern das entstehende Ylid teilweise zu einem Dien-Derivat 171 weiter reagiert.
Das S-Ylid 170 kann in siedendem p-Xylol in einer Stevens-Umlagerung zu einem 3-
Oxo-tetrahydrothiophen-Derivat 172 reagieren (Schema 97).
Zusammenfassung – Summary
136
S
O O
N2
OEt
Rh2(OAc)4 S+C
O O
OEt OH
SO
Ph
OEt
S
O O
OEt
Benzol, ∆+
Xylol, ∆
121
170 171
172 Schema 97: Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester (121).
Die Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 96 generierte zwei neue
Heterozyklen, ein 3-Oxo-tetrahydrothiophen-Derivat 149 und den Pentazyklus 148
(Schema 98).
S
O O
N OON2
OEt
Rh2(OAc)4
S
O O
N
O
O
OEt
O
N
O
O
OEt
O
S
Benzol, ∆ +
96 149 148 Schema 98: Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (96).
Bei dieser Reaktion bildet sich einerseits in situ ein S-Ylid, welches unter den
gewählten Bedingungen eine [2,3]-Umlagerung zum 3-Oxo-tetrahydrothiophen-
Derivat 149 eingeht. Das zweite Produkt entsteht durch in situ-Bildung eines
Carbonylylids, welches in einer intramolekularen [3+2]-Cycloaddition mit dem
Allylrest zum Pentazyklus 148 zyklisiert.
Zusammenfassung – Summary
137
In Abwesenheit der Aminogruppe reagiert Diazoester 122 ausschließlich über das S-
Ylid zu 3-Oxo-tetrahydrothiophen-Derivat 176 (Schema 99).
S
O O
N2
OEt
Rh2(OAc)4
S
O
OEt
O
Benzol, ∆
122 176 Schema 99: Katalytische Zersetzung von Diazoester 122.
Zersetzt man die Aminosäure-Derivate 90, 91 und 93, die nur Alkylsubstituenten
trage, so bildet sich ausgehend von 90 und 93 das Carbonylylid-Dimer 160 bzw. 163
in hoher Ausbeute, doch gelingt eine vollständige Reinigung meistens nicht (Schema
100). Bei Diazoester 91 bildet sich das Dimer 167 und das CH-Insertionsprodukt im
Verhältnis 1:1.
R
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4
O
O
O
NR
OEtO2C
NO
RO
CO2EtBenzol, ∆
90 R = CH3
91 R = CH2CH(CH3)2
93 R = CH2(C5H6)
160 R = CH3
167 R = CH2CH(CH3)2
163 R = CH2(C6H6) Schema 100: Zersetzung der Aminosäure-Derivate mit Alkylsubstituenten.
Zusammenfassung – Summary
138
4.1.3 Katalytische Zersetzung von aminosäurebasiere nden, Phthalimido-
geschützten γγγγ-Amino- αααα-diazo- ββββ-ketoestern – [3+2] Cycloaddition von
Carbonylyliden in Gegenwart von Dipolarophilen
Das bei der Zersetzung der Diazoester 14, 90, 87 und 95 intermediär gebildete
Carbonylylid lässt sich durch Zusatz geeigneter elektronenarmer Dipolarophile in
einer [3+2]-Cycloaddition abfangen. Aus den Diazoestern 14, 90, 87 und 95 und N-
Phenylmaleimid (15) bilden sich die jeweiligen Cycloaddukte 16, 186, 202 und 204
(Schema 101). Im Falle des Glycin-Derivats entsteht das endo-Cycloaddukt 16. Wird
das Alanin-Derivat 90 verwendet, bildet sich das exo-Cycloaddukt 186, welches in
Form der beiden NCH-Epimeren auftritt. Beim Methionin- (87) und Norleucin-Derivat
(95) bildet sich auch (fast) nur ein Diastereomer.
N
O
N2
O
OO
OEtR
O
NO
ONO
O
OOEt
R
N OO
Rh2(OAc)4
+Benzol, ∆
14 R = H90 R = CH3
87 R = CH2CH2SCH3
95 R = CH2CH2CH2CH3
15
16 R = H186 R = CH3
202 R = CH2CH2SCH3
204 R = CH2CH2CH2CH3 Schema 101: Katalytische Zersetzung der Diazoester 14, 87, 90 und 95 in Gegenwart von PMI 15.
Mit Dimethylacetylendicarboxylat (183) als Dipolarophil erhält man die Cycloaddukte
185, 191 und 203. Beim Alanin- (90) und Methionin-Derivat (87) bilden sich
Diastereomere im Verhältnis von etwa 2:1 (Schema 102).
Beim Alanin-Derivat wurden noch zwei ungewöhnliche Dipolarophile verwendet,
Fulleren C60 (200) und das Iminiumsalz 194. Dabei kommt es beim Fulleren zur
Mehrfach-Addition. Das entstehende Carbonylylid reagiert bis zu viermal mit dem
Fulleren. Beim Iminiumsalz bildet sich ausschließlich ein Regioisomer, das dann
wieder Diastereomere im Verhältnis 3:1 bildet (Schema 103).
Zusammenfassung – Summary
139
R
O O
N2NO O
OEtRh2(OAc)4
O
N
OO
R
CO2Et
CO2Me
MeO2C
O
O
O
O+Benzol, ∆
14 R = H90 R = CH3
87 R = CH2CH2SCH3
183
185 R = H191 R = CH3
203 R = CH2CH2SCH3 Schema 102: Katalytische Zersetzung der Diazoester 14, 87, 90 und 95 in Gegenwart von DMAD 183.
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4N
+
O
N
OO
CO2EtN
+
Ph
-OTf
-OTf
+Benzol, ∆
90 194 195 Schema 103: Katalytische Zersetzung von Diazoester 90 in Gegenwart von Iminiumsalz 194.
In dieser Arbeit wurden γ-Amino-α-diazo-β-ketoester und α-Diazo-β-ketoester auf
zwei verschiedenen Syntheserouten hergestellt. Ihre Rh- und Ru-katalytische
Zersetzung führte zu neuartig funktionalisierten Ali-, Hetero- und Polyzyklen.
4.2 Summary
In this thesis γ-amino-α-diazo-β-keto esters were synthesized from α-amino acids.
The derivatives with a fully protected amino function were decomposed by Rh- and
Ru-based catalysts. Products of the resulting carbenoid reaction pathways were
isolated and identified.
Zusammenfassung – Summary
140
4.2.1 Syntheses of γγγγ-amino- αααα-diazo- ββββ-keto esters
We developed two different routes to obtain these compounds. In both cases the
amino group of the α-amino acid had to be protected first (Figure 1). For route A the
carboxylic acid group was activated with CDI and the magnesium complex of mono
malonic ethyl ester was added to the activated N-protected amino acid. The final step
was a diazo group transfer reaction with tosyl azide (84) or the hydro- chloride of
imidazole-1-sulfonyl azide (56).
In route B the N-protected amino acid was converted to an acid chloride with thionyl
chloride. This acid chloride 37 was transformed with ethyl diazoacetate (107) to the
desired α-amino-α’-diazocarbonyl compound 38. Route B worked was applied to the
derivatives of glycine and methionine.
In the course of both reaction routes a full or partial racemisation took place. This
problem turned up in every step of the reaction sequence and did not depend on the
chosen protecting group.
R
N
O
R1
R 2
O
N2
OEtR
NH2
OH
OR
N
OH
O
R1
R 2
R
N
Cl
O
R1
R 2
R
N
O
R1
R 2
O
OEtroute A
route B34 35
36
37
38
Figure 1: The two routes to the γ-amino-α-diazo-β-keto esters.
Zusammenfassung – Summary
141
route A
Amino Acid R R 1 or R2 Product
L-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 87
L-Alanine CH3 NR1R2 = Pht 90
L-Phenylalanine CH2(C6H5) NR1R2 = Pht 93
L-Leucine CH2CH(CH3)2 NR1R2 = Pht 91
L-Isoleucine CH(CH3)CH2CH3 NR1R2 = Pht 94
L-Norleucine CH2CH2CH3 NR1R2 = Pht 95
S-Benzyl-L-cysteine CH2SCH2(C6H5) NR1R2 = Pht 92
S-Allyl-L-cysteine CH2SCH2CH=CH2 NR1R2 = Pht 96
Glycine H NR1R2 = Pht 14
DL-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 97
L-Methionine CH2CH2SCH3 R1 = Boc; R2 = H 88
L-Methionine CH2CH2SCH3 R1 = Fmoc; R2 = H 89
L-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = N3 98
L-Leucine NR1R2 = N3 99
route B
Amino Acid R R 1 or R2 Product
L-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 109
Glycine H NR1R2 = Pht 110
Selected α-diazo-β-keto-esters 120-123 lacking the amino functionality were
synthesised in order to compare the reactivity with the amino acid-based diazoesters.
In particular the influence of the protected amino group was to be investigated. The
synthesis was done according to route A (Scheme 1).
R OH
O
R
O O
OEtR
O O
OEt
N2 Scheme 1: Syntheses of α-diazo-β-keto esters 120-123.
Zusammenfassung – Summary
142
Acid R Product
4-Methylsulfanyl-butyric acid CH2CH2CH2SCH3 120
S-Benzyl-3-mercaptopropionic acid CH2CH2SCH2(C6H5) 121
S-Allyl-3-mercaptopropionic acid CH2CH2SCH2CH=CH2 122
4-Methylpentanoic acid CH2CH2CH(CH3)2 123
4.2.2 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γγγγ-amino- αααα-
diazo- ββββ-keto esters
The Rh2(OAc)4-catalysed release of molecular nitrogen from compound 87 produced
two novel functionalised compounds, a heptacyclic dimer 130 and the cyclic sulphur
ylide 129. Under the chosen reaction conditions, two different intramolecular
reactions were observed: Besides the formation of sulphur ylide 129 as a byproduct,
the main reaction was the formation of a carbonyl ylide, which reacted in a [3+3]-
cycloaddition to the dimer 130 (Scheme 2).
S
N
O
N2
O
O
OO
CN
O
O
O
S+
CO2Et CN
O
O
O
S+
CO2Et
N
O
O
O
CO2Et
N
O
O
O
EtO2C
S
S
Rh2(OAc)4
benzene, ∆
+
+ other products
+
87
129a 129b
130 Scheme 2: Catalytic decomposition of diazo ester 87.
On the basis of Rh-catalysed decomposition of diazo compound 120 (derived from 4-
Methylsulfanyl-butyric acid) it was shown that without the amino group a quantitative
reaction to form S-ylide 169 takes place (Scheme 3).
Zusammenfassung – Summary
143
S
O
N2
OEt
ORh2(OAc)4
S+
C
O
OEt
O
benzene, ∆
Scheme 3: Catalytic decomposition of diazoester 120.
The decomposition of diazo compound 120 was used as a model reaction for the
screening of different ruthenium catalysts (Figure 2). Comparing the Ru catalysts with
Rh2(OAc)4, the product yield is not as high, but considering the different prices of
Ruthenium and Rhodium catalysts, the Ruthenium-catalysed reactions are
considered to be worthwhile.
O2S N O
Ru Ru
COCO
COCO
O2SN O
OCSO2
NO
RuRu
CO CO
OC OC
SO2NOCO
CO
Ru
COCO CO
Ru
COCO
COOC Ru
OC CO
COOC
Ru
O O
Ru
O O
OO O O
170 171 172 Figure 2: Overview of Ru-catalysts.
The Rh-catalysed decomposition of diazo compound 92 showed analogous results
compared to diazo compound 87, the dimer 146 being the side product. Two
diastereomers of S-ylide 147 were formed as the main products, the ratio dimer/S-
ylide was 1:1.45 (Scheme 4).
Zusammenfassung – Summary
144
O O
N2NO O
S
OEt
Ph
Rh2(OAc)4
O
O
O
N
OEtO2C
NO
O
CO2Et
S
SPh
Ph
S+C
O O
PhtNOEt
Ph
benzene, ∆ +
92 146 147 Scheme 4: Decomposition of diazo ester 92.
In comparison, the decomposition of diazo ester 121 showed that in the absence of
the amino group no quantitative reaction to S-ylide 170 takes place. This ylide
immediately undergoes ring-opening and forms the acyclic diene 171. Furthermore
S-ylide 170 undergoes a Stevens rearrangement in refluxing p-xylene to give the 3-
oxotetrahydro-thiophene-derivative 172 (Scheme 5).
S
O O
N2
OEtRh2(OAc)4 S
+C
O O
OEt OH
SO
Ph
OEt
S
O O
OEt
benzene, ∆+
p-xylene, ∆
121
170 171
172 Scheme 5: Decomposition of 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentanoic acid ethyl ester (121).
Zusammenfassung – Summary
145
When diazo ester 97 was decomposed by Rh2(OAc)4, two novel heterocycles were
formed (Scheme 6). The first one is a 3-oxotetrahydro-thiophene derivative 149,
which is generated by initial formation of the S-ylide, followed by a [2,3]
rearrangement to the product 149. The second one is a pentacyclic derivative 148.
This product was formed from carbonyl ylide intermediate, which reacts in an
intramolecular [3+2] cycloaddition with the allyl group to pentacycle 148.
S
O O
N OON2
OEt
Rh2OAc4
S
O O
N
O
O
OEt
O
N
O
O
OEt
O
S
benzene, ∆ +
97 149 148 Scheme 6: Decomposition of 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentanoic acid ethyl ester (97).
Without an amino group the diazo ester 122 reacted in a [2,3] rearrangement to the
3-oxotetrahydro-thiophene derivative 176 (Scheme 7).
S
O O
N2
OEt
Rh2(OAc)4
S
O
OEt
O
benzene, ∆
122 176 Scheme 7: Catalytic decomposition of diazoester 122.
On decomposition of amino acid derivatives 90 and 93, which only bear alkyl
substituents, the carbonyl ylide dimer is the sole product (Scheme 8). In the case of
91 the dimer and a CH-insertion product were formed a 1:1 ratio.
Zusammenfassung – Summary
146
R
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4
O
O
O
NR
OEtO2C
NO
RO
CO2Etbenzene, ∆
90 R = CH3
91 R = CH2CH(CH3)2
93 R = CH2(C6H5)
160 R = CH3
167 R = CH2CH(CH3)2
163 R = CH2(C6H5) Scheme 8: Decomposition of amino acid derivatives with alkyl substituents.
4.2.3 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γγγγ-amino- αααα-
diazo- ββββ-keto esters – [3+2]-cycloaddition of carbonyl ylid es with
dipolarophiles
If diazo esters are decomposed and a dipolarophile is added, a intermolecular [3+2]
cycloaddition takes place and cycloadducts are the only products. The Rh-catalysed
decomposition of diazo esters 14, 90, 87 and 95 in presence of N-phenylmaleimide
(15) renders the respective cycloadducts 16, 186, 202 and 204 (Scheme 9). In the
case of glycine derivative (14), only the endo-cycloadduct 16 was formed. With the
alanine derivative (90) two diastereomers are generated at a ratio of 1:1. For the
methionine (87) and norleucine (95) derivatives only one diastereomer results.
Zusammenfassung – Summary
147
N
O
N2
O
OO
OEtR
O
NO
ONO
O
OOEt
R
N OO
Rh2(OAc)4
+benzene, ∆
14 R = H90 R = CH3
87 R = CH2CH2SCH3
95 R = CH2CH2CH2CH3
15
16 R = H186 R = CH3
202 R = CH2CH2SCH3
204 R = CH2CH2CH2CH3 Scheme 9: catalytic decomposition of diazo ester 14, 87, 90 and 95 with PMI 15.
Using dimethyl acetylenedicarboxylate (183) as dipolarophile, in the case of the
glycine derivative (14) the cycloadduct 16 is formed. When using alanine (90) or
methionine (87) derivative, two diastereomers in a 2:1 ratio appeared (Scheme 10).
For the cycloadditon with the alanine (90) derivative, two unusual dipolarophiles were
used: fullerene C60 and iminium salt 194. When using fullerene multiple additions
occurred and up to four equivalents of carbonyl ylide reacted with one equivalent of
fullerene. In the case of the iminium salt only one regioisomer was isolated with a
diastereomeric ratio of 3:1 (Scheme 11).
R
O O
N2NO O
OEtRh2(OAc)4
O
N
OO
R
CO2Et
CO2Me
MeO2C
O
O
O
O+benzene, ∆
14 R = H90 R = CH3
87 R = CH2CH2SCH3
183185 R = H191 R = CH3
203 R = CH2CH2SCH3 Scheme 10: Catalytic decomposition of diazo ester 14, 87 and 90 with DMAD 183.
Zusammenfassung – Summary
148
O
O
O
N2NO O
Rh2(OAc)4N
+
O
N
OO
CO2EtN
+
Ph
-OTf
-OTf
+benzene, ∆
90 194 195 Scheme 11: Catalytic decomposition of diazo ester 90 with iminium salt 194.
Experimenteller Teil
149
5 Experimenteller Teil
5.1 Allgemeines
5.1.1 Arbeitstechniken
Alle Synthesen wurden mit zuvor destillativ gereinigten Lösemitteln durchgeführt. Die
Umsetzung von feuchtigkeitsempfindlichen Substanzen fand in absoluten
Lösemitteln unter Schutzgasatmosphäre statt. Als Schutzgas fand hier Argon der
Reinheit 4.6 (99,996 %) der Firma MTI Verwendung. Die verwendeten Glasgeräte
wurden vor Benutzung im Ölpumpenvakuum (Alcatel 2004A) mit einem Heißluftfön
ausgeheizt und mit Schutzgas gespült. Die Umsetzungen mittels Spritzenpumpe
(Bioblock Sientific Model A-99) wurden alle unter Schutzgas durchgeführt.
Die absoluten Lösemittel wurden mit Standardmethoden getrocknet[167]:
• THF wurde über KOH vorgetrocknet und anschließend mit Natrium /
Benzophenon in einer Umlaufdestille destilliert und unter Argon und Molsieb (4
Å) gelagert.
• Benzol und p-Xylol wurden mit CaCl2 vorgetrocknet und anschließend mit
Natrium / Benzophenon in einer Umlaufdestille destilliert und unter Argon und
Molsieb (4 Å) gelagert.
• Acetonitril wurde über einer Mischung von Sicapent® / P2O5 in einer
Umlaufdestille destilliert und unter Argon und Molsieb (3 Å) gelagert.
• Dichlormethan wurde mit CaCl2 vorgetrocknet und anschließend über einer
Mischung von Sicapent® / P2O5 in einer Umlaufdestille destilliert und unter
Argon und Molsieb (4 Å) gelagert.
Experimenteller Teil
150
Dünschichtchromatographie wurde mit DC-Platten (Kiesegel auf Alufolie) der Fa.
Merck (KG 60 F254) und der Fa. Macherey-Nagel (Alugram® SIL G/UV 254)
durchgeführt.
Säulenchromatographie wurde mit Kieselgel 60 (0,063 – 0,200 mm) der Fa. Merck
und der Fa. Macherey-Nagel durchgeführt.
5.1.2 Ausgangsverbindungen
Die folgenden Chemikalien wurden bei den angegeben Firmen gekauft oder nach
Literaturvorschrift dargestellt.
L-Methionin Merck
D-Methionin Merck
L-Alanin Merck
D-Alanin Merck
Glycin Merck
L-Phenylalanin Merck
L-Leucin Merck
L-Norleucin novabiochem
L-Isoleucin Merck
L-Cystein Merck
Phtalsäureanhydrid Merck
BOC-L-Methionin Molekula
Fmoc-L-Methionin Molekula
N,N’-Carbonyldiimidazol Merck
Malonsäure-monoethylester Aldrich/ABCR / [168]
Dirhodium-tetraacetat Acros
Thionylchlorid Merck
Triethylamin Merck
3-Mercaptopropionsäure Merck
Diazoessigsäureethylester [169]
p-Toluolsulfonylazid [170]
Imidazol-1-sulfonylazid Hydrochlorid[115]
Benzyl-L-cystein[171]
Allyl-L-cystein[172]
Experimenteller Teil
151
5.1.3 Analysemethoden
13C-NMR-Spektroskopie Bruker Avance 400 (100.62 MHz)
Bruker Avance 500 (125.77 MHz) 1H-NMR-Spektroskopie Bruker Avance 400 (400.13 MHz)
Elementaranalyse Elementar Vario EL und Elementar Vario
Micro Cube
IR-Spektroskopie Bruker Vektor 22 FT-IR-Spektrometer,
HeNe-Laser (632,82 nm)
Massenspektrometrie EI/CI: Finnigan MAT SSQ 7000
Maldi-TOF: Bruker Daltonics REFLEX III
HRMS-ESI: Bruker Daltonics micrOTOFQ
Schmelzpunkte Büchi Melting Point B-540
Kristallstrukturanalyse Stoe Imaging-Plate Diffraktometer IPDS,
Mo-Kα-Strahlung (λ = 0,71073 Å)
Messung der spezifischen Drehung Perkin-Elmer Polarimeter 241
NMR: Die chemische Verschiebung der Signale werden auf der δ-Skala (ppm)
angegeben[173]. Dabei dient das Lösemittelsignal als interner Standard: δ (CHCl3) =
7.26 ppm, δ (CDCl3) = 77.16 ppm, δ ((CH3)2SO) = 2.50 ppm, δ ((CD3)2SO) = 39.43
ppm, δ (CH3CN) = 1.94 ppm, δ (CD3CN) = 1.32 bzw. 118.26 ppm. Soweit
Kopplungskonstanten angegeben sind, erfolgt die Analyse der Spinsysteme nach 1.
Ordnung. Die Kopplungkonstanten J sind in Hertz angegeben. Für die
Spinmultiziplitäten dienen folgene Abkürzungen: s = Singulett, d = Dublett, t =
Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, dq = Dublett von
Quartetts, bs = breites Signal. Für die Signalzuordnung aller neuen Verbindungen
wurden H,H-Korrelation (COSY-45), direkte C,H-Korrelation (HSQC) und „Long-
range“-C,H-Korrelation (HMBC) aufgenommen, sowie in manchen Fällen auch
DEPT-135-Messungen durchgeführt. Soweit erforderlich wurden auch NOESY-
Spektren aufgenommen. Zur Auswertung diente WinNMR-1D[174], MestReC[175],
MestReNOVA[176] sowie eine Spektrendatenbank[177].
Experimenteller Teil
152
IR: Die Messungen werden mit Hilfe von KBr-Presslingen (Feststoffe) und NaCl-
Platten (Flüssigkeiten durchgeführt. Die Intensität der Banden werden
folgendermaßen angegeben: s = stark, m = mittel, w = schwach (weak). Das
Auswerteprogramm war hier OPUS NT.
Elementanalysen: Diese wurden in der Sektion Elementaranalytik oder im Institut für
Organische Chemie I durchgeführt.
Massenspektrometrie: Die CI- so wie die Maldi-TOF-Spektren wurden in der
Sektion Massenspektromtrie (Institut für Organische Chemie II) aufgenommen. Die
Ionisation erfolgte bei 70 – 100 eV mit Hilfe von Methan als Make-up Gas. Die
HRMS-ESI Spektren wurden in der FH Aalen aufgenommen. Zur Ionisierung diente
hier alternativ zum ESI, Protonieren mit Ameisensäure oder Komplexierung mit
AgNO3. Aufgetragen wurde meist eine Lösung aus Acetonitril in Verhältnis 1/100 000
(Substanz/Acetonitril).
Kristallstrukturanalyse: Zur Strukturlösung und -verfeinerung diente das
Programmsystem SHELX-97[178].
Schmelzpunktbestimmung: Die Aufheizrate betrug 1 °C /min. Alle Werte sind
unkorrigiert.
Bestimmung der spezifischen Drehung: Es wurden Lösung mit definierter
Konzentration mit Ethanol oder Methanol hergestellt. Anschließend wurden diese
Lösung mit Hilfe einer temperierbaren Küvette (l = 10 cm, Ø = 8 cm) bei einer
bestimmten Temperatur gemessen. Zur Eichmessung diente (2R,3R)-(-)-Di-O-4-
toluoly-L-weinsäure der Firma Merck.
Experimenteller Teil
153
5.2 Synthesen
5.2.1 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit de r Phtaloyl-
Schutzgruppe
5.2.1.1 N-Phthaloyl- L-methionin (43)
SOH
O
N OO
Ein Gemisch aus 9,60 g (64,34 mmol) L-Methionin und 10,00 g (67,51 mmol)
Phthalsäureanhydrid wurde auf eine Ölbadtemperatur von 180-185 °C erhitzt. Ab
einer Temperatur von 130 °C begann die Masse zu schm elzen. Nach 10 min bei
180-185 °C ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und löste es anschließend mit
Methanol. Die Lösung wurde in einen Schütteltrichter mit Dichlormethan überführt.
Dann wurde dreimal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit
Dichlormethan nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3
mbar erhielt man 17,42 g (62.37 mmol) eines farbloser Feststoffs 43, was einer
Ausbeute von 97% (Lit.: 92%[95]) entsprach.
Schmelzpunkt: 118 – 121 °C (Lit.: 124 °C [95]).
Spezifische Drehung: [α]58920 = -27,7 °(c= 1 in MeOH)
(Lit. [α]58920 = -44,1 ° (c= 1 in MeOH) [[179]]).
Experimenteller Teil
154
IR (KBr): ν~ = 3100 (s, COOH), 2967, 2917, 2861 (s, CH2, CH3), 1778 (s, CONCO),
1695 (s,COOH), 1466, 1455 (m, CH2,CH3), 1395 (s, CH3), 741 (s, 1,2-subst. Ar), 719
(m, CH2) cm-1. 1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 2.05 (s, 3 H, S-CH3), 2.45-2.57 (m, 4 H, S-CH2-
CH2), 5.16-5.17 (m, 1 H, -CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m,
2 H, CAr-CHAr), 10.90 (bs, 1 H, COOH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.33 (S-CH3), 27.87 (S-CH2), 30.87 (S-CH2-
CH2), 50.73 (-CH-CO), 123.77 (CAr-CHAr-CHAr), 131.75 (N-CO-CAr), 134.43 (CAr-
CHAr-CHAr), 167.66 (N-CO), 175.03 (COOH).
Elementaranalyse : ber. für C13H13NO4S: C 55,90%, H 4,69%, N 5,01%;
gef.: C 56,04%, H 4,68%, N 5,07%.
5.2.1.2 N-Phthaloyl- L-alanin (44)
OH
O
N OO
Allgemeine Vorschrift A:
In einem 250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider wurden 13,47 g
(0,15 mol) L-Alanin, 22,40 g (0,15 mol) gemörsertes Phthalsäureanhydrid, 100 mL
Toluol und 2,10 ml (15,00 mmol) Triethylamin vorgelegt und zum Sieden erhitz. Nach
2 h wurde der Wasserabscheider abgebaut und über eine Kühlfalle das Lösemittel
entfernt. Der feste Rückstand wurde in kaltem Wasser verrührt und mit 2 M
Salzsäure angesäuert, bis sich die Brocken gelöst hatten. Die entstandenen Flocken
wurden mit einem Büchnertrichter abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser
nachgewaschen. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 30,97 g (0,14
Experimenteller Teil
155
mol) eines farbloser Feststoffs 44, was einer Ausbeute von 94% (Lit.: 91%[180])
entsprach.
Schmelzpunkt: 148 -149 °C (148-149 °C [181]).
Spezifische Drehung: [α]58920 = - 7,1 °(c= 1 in MeOH)
(Lit. [α]58920 = -22,3 ° (c= 1 in MeOH) [182]).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3225 (s, COOH), 2952 (w, CH2, CH3), 1759 (s, CONCO),
1692 (s, COOH), 1404 (m, CH2,CH3), 726 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.71 (d, 3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 5.04 (t, 1H,
|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 7.70-7.76 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.89 (m, 2H, CAr-
CHAr), 9.59 (bs, 1H, COOH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.93 (CH-CH3), 47.17 (CH-CH3), 123.52 (CAr-
CArH-CArH), 131.67 (CAr), 134.10 (CAr-CArH), 167.34 (N-CO), 175.31 (COOH).
Elementaranalyse : ber. für C9H11NO4: C 60,27%, H 4,14%, N 6,39%;
gef.: C 60,23%, H 4,15%, N 6,36%.
5.2.1.3 N-Phthaloyl- L-phenylalanin (45)
OH
N
O
OO
Experimenteller Teil
156
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 10,00 g (61,00 mmol) L-Phenylalanin,
8,97 g (61,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 250 mL Toluol und 0,80 ml
(6,00 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10-3 mbar erhielt man 17,65 g
(0,07 mol) eines farblosen Feststoffs 45, was einer Ausbeute von 98% (Lit.: 95%[180])
entsprach.
Schmelzpunkt: 172 - 177 °C (183 - 185 °C [180]).
Spezifische Drehung: [α]58920 = - 117,0 ° (c= 1 in EtOH)
(Lit. [α]58920 = -214,0 ° (c= 2 in EtOH) [[183]).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3268 (bs, COOH), 3028 (w, CHAr.), 2929 (w, CH2,
CH3), 1772,1749 (m, CONCO), 1698 (s, COOH), 1398 (s, CH2,CH3), 724 (m, 1,2-
subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 3.58-3.60 (m, 2H, Ph-CH2-CH), 5.22 (dd, 1H,
|3JHH| = 7.6 Hz, |3JHH| = 9.0 Hz, N-CH-CO), 7.08-7.21 (m, 5H, CHAr-CH2.), 7.66-7.69
(m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.76-7.78 (m, 2H, CAr-CHAr), 9.50 (bs, 1H, COOH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 34.53 (CHAr-CH2-CH), 53.15 (N-CH-CO), 123.69
(CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.08 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.74 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),
128.94 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),131.59 (N-CO-CAr), 134.31 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 136.51
(CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 167.51 (N-CO), 174.18 (COOH).
Elementaranalyse : ber. für C17H13NO4: C 69,15%, H 4,44%, N 4,74%;
gef.: C 68,94%, H 4,46%, N 4,92%.
Experimenteller Teil
157
5.2.1.4 N-Phthaloyl- L-leucin (46)
OH
N
O
OO
Allgemeine Vorschrift B:
In einem 250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider wurden 10,00 g
(76,00 mmol) L-Leucin, 11,29 g (76,00 mmol) gemörsertes Phthalsäureanhydrid, 100
mL Toluol und 1,10 ml (7,60 mmol) Triethylamin vorgelegt und zum Sieden erhitzt.
Nach 2 h wurde der Wasserabscheider abgebaut und über eine Kühlfalle das
Lösemittel entfernt. Der feste Rückstand wurde in kaltem Wasser verrührt und mit 2
M Salzsäure angesäuert. Anschließend wurde Dichlormethan hinzugegeben und die
Phasen getrennt. Die wäss. Phase wurde dreimal mit Dichlormethan und die
vereinigten org. Phasen einmal mit gesätt. NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die org.
Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Nach Trocknung
bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 17,39 g (0,07 mol) eines farblosen Feststoffs 46,
was einer Ausbeute von 88% (Lit.: 62%[184]) entsprach.
Schmelzpunkt: 127 -129 °C (121 - 122 °C [185]).
Spezifische Drehung: [α]58920 = - 4,8 ° (c= 0,9 in EtOH)
(Lit. [α]58920 = -25,5 ° (c= 2,6 in EtOH) [[185]).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3420 (bs, COOH), 2962, 2935, 2874 (w, CH2,
CH3), 1778 (m, CONCO), 1714 (s, COOH), 1387 (m, CH2,CH3), 717 (m, 1,2-subst.
Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.93 (dd, 6 H, |3JHH| = 6.6 Hz, |3JHH| = 8.6 Hz,
(CH3)2CH), 1.45-1.55 (m, 1H, CH-CHAHB-CH), 1.91-1.99 (m, 1H, CH-CHAHB-CH),
Experimenteller Teil
158
2.32-2.39 (m, 1H, (CH3)2-CH), 4,99 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.4 Hz, 3J(H,H) = 11.4 Hz, N-CH-
CO), 7.71-7.73 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m, 2H, CAr-CHAr), 9.45 (bs, 1H,
COOH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 21.13 ((CH3)2-CH), 23.20 ((CH3)2-CH), 25.25
((CH3)2-CH), 37,17 (CH-CH2-CH), 50.58 (N-CH-CO), 123.72 (CAr-CHAr-CHAr), 131.89
(N-CO-CAr), 134.35 (CAr-CHAr-CHAr), 167.79 (N-CO), 175.76 (COOH).
Elementaranalyse : ber. für C14H15NO4: C 64,36%, H 5,79%, N 5,36%;
gef.: C 64,63%, H 5,74%, N 5,53%.
5.2.1.5 N-Phthaloyl- L-isoleucin (47)
OH
N
O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 10,00 g (76,00 mmol) L-Isoleucin,
11,29 g (76,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 mL Toluol und 1,10 ml
(7,60 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10-3 mbar erhielt man 30,97 g
(0,14 mol) eines farblosen Feststoffs 47, was einer Ausbeute von 84% (Lit.: 99%[106])
entsprach.
Schmelzpunkt: 122-123 °C (121-124°C [186]).
Spezifische Drehung: [α]58921 = - 42,5 ° (c= 1 in EtOH)
(Lit. [α]58921 = -44,4 ° (c= 2 in EtOH) [187]).
Experimenteller Teil
159
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3241 (bs, COOH), 2966, 2929, 2878 (m, CH2,
CH3), 1772 (s, CONCO), 1695 (s, COOH), 1401 (s, CH2,CH3), 731 (m, 1,2-subst. Ar)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.83 (t, 3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH3-CHAHB), 1.00-
1.07 (m, 1H, CH3-CHAHB), 1.10 (d, 3H, |3JHH| = 6.7 Hz, CH3-CH), 1.46-1.54 (m, 1H,
CH3-CHAHB), 2.47-2.57 (m, 1H, CH3-CH), 4.68 (d, 1H, |3JHH| = 8.4 Hz, N-CH-CO),
7.70-7.73 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.85 (m, 2H, CAr-CHAr), 10.80 (bs, 1H,
COOH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 10.98 (CH3CH2), 16.88 (CH3CH), 25.90
(CH3CH2), 34.41 (CH3CH), 57.01 (N-CH-CO), 123.72 (CAr-CHAr-CHAr), 131.62 (N-
CO-CAr), 134.38 (CAr-CHAr-CHAr), 167.68 (N-CO), 174.85 (COOH).
Elementaranalyse : ber. für C14H15NO4: C 64,36%, H 5,79%, N 5,36%;
gef.: C 64,56%, H 5,80%, N 5,45%.
5.2.1.6 N-Phthaloyl- L-norleucin (48)
OH
N
O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 5,22 g (0,04 mol) L-Norleucin, 5.89 g
(0,04 mol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 mL Toluol und 0,55 ml (0,004
mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 7,91 g (0,03
mol) eines farblosen Feststoffs 48, was einer Ausbeute von 76% (Lit.: 88%[188])
entsprach.
Schmelzpunkt: 118 -120 °C (123 -125 °C [188]).
Experimenteller Teil
160
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3203 (bs, COOH), 2956, 2932, 2870 (w, CH2,
CH3), 1744 (s, CONCO), 1705 (s, COOH), 1401 (m, CH2,CH3), 720 (w, 1,2-subst. Ar)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.86 (t, 3H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH2-CH3), 1.19-1.42
(m, 4H, CH2-CH2-CH3), 1.20-1.42 (m, 2H, CH-CH2-CH2), 4.89 (dd, 1H, |3JHH| = 4.8
Hz, |3JHH| = 11 Hz, N-CH-CO), 7.71-7.76 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.88 (m, 2H,
CAr-CHAr), 9.71 (bs, 1H, COOH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.92 (CH3), 22.10 (CH2-CH3), 28.25
(CH2-CH2-CH3), 28.56 (CH-CH2), 52.12 (N-CH-CO), 123.73 (CAr-CHAr-CHAr), 131.86
(N-CO-CAr), 134.35 (CAr-CHAr-CHAr), 167.76 (N-CO), 175.03 (COOH).
5.2.1.7 S-Allyl- N-phthaloyl- L-cystein (49)
S OH
N
O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 2,00 g (12,40 mmol) S-Allyl-L-
cystein[172], 1,65 g (12,20 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 mL Toluol
und 0,17 ml (1,60 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt
man ein braunes Öl 49. Die Ausbeute betrug 3,31 g (11,4 mmol, 93%). Da eine
Reinigung nicht möglich war, wurde das Gemisch ohne Reinigung weiter verwendet.
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3421 (bs, COOH), 2924 (w, CH2,CH3), 1717 (s,CO), 1393
(m, CH2,CH3), 719 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
Experimenteller Teil
161
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 3.05-3.11 (m, AB-Teil von ABX, 1H, S-CHAHB-
CHx-N), 3.15-3.21 (m, AB-Teil von ABX, 1H, S-CHAHB-CHx-N), 3.29-3.34 (m, 2H, CH-
CH2-S), 5.00 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 6.2 Hz, |3JHH| = 9.9 Hz, S-CHAHB-CHx-N),
5.13-5.18 (m, 2H, CH2=CH), 5.69-5.80 (m, 1H, CH2=CH), 7.73-7.77 (m, 2 H, CAr-
CHAr-CHAr), 7.85-7.90 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 29.19 (CH2-CH-N), 34.32 (CH-CH2-S), 50.85
(CH2-CH-N), 118.27 (CH2=CH), 123.87 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 131.76 (N-CO-CAr),
133.56 (CH2=CH), 134.47 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 167.57 (N-CO), 173.65 (CO).
MS (CI): ber. für (C14H13NO4S): 291;
gef.: m/z = 320 [M+C2H5]+, 292 [M+H]+, 246 [M-CO2H]+.
5.2.1.8 S-Benzyl- N-phthaloyl- L-cystein (50)
S OH
N
O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 6,48 g (30,00 mmol) S-Benzyl-L-
cystein[171], 4,53 g (30,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 250 mL Toluol
und 0,45 ml (3,00 mmol) Triethylamin. Die org. Phase wurde über Na2SO4 getrocknet
und das Lösemittel entfernt. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 9,86 g
(0,03 mol) eines weiß-gelblichen Feststoffs 50, was einer Ausbeute von 94% (Lit.:
70%[189]) entsprach.
Schmelzpunkt: 121 - 125 °C (128 - 129 °C [189]).
Experimenteller Teil
162
Spezifische Drehung: [α]58920 = - 42,5 ° (c= 0,9 in MeOH)
(Lit. [α]58920 = -150.1 ° (c= 1,1 in EtOH) [189].
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3447 (bs, COOH), 2920 (w, CH2, CH3), 1776 (m, CONCO),
1718 (s, COOH), 1389 (m, CH2,CH3), 700 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 3.21-3.34 (ABX, 2H, |3JHH| = 14.5 Hz, CHAHB-
CHX-N), 3.74 (dd, 2H, |3JHH| = 13.5 Hz, 3J(H,H) = 14.3 Hz, CHAHB-CAr), 5.03 (ABX, 1H,
|3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 11.2 Hz, CHAHB-CHX-N), 7.22-7.32 (m, 5H, CHAHB-CAr-
CHAr), 7.76-7,78 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.91 (m, 2H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 29.95 (S-CH2-CH), 35.75 (S-CH2-Ph), 50.76 (S-
CH2-CH), 123.89 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.42 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.79 (CAr-
CHAr-CHAr-CHAr), 129.07 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.78 (N-CO-CAr), 134.47 (CO-CAr-
CHAr-CHAr), 137.23 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 167.53 (N-CO), 173.39 (COOH).
Elementaranalyse : ber. für C18H15NO4S: C 63,33%, H 4,43%, N 4,10%;
gef.: C 63,26%, H 4,43%, N 4,20%.
5.2.1.9 N-Phthaloyl-glycin (51)
N
O
OH
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 10,00 g (133,00 mmol) Glycin, 17,76 g
(120,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 350 mL Toluol und 1,80 ml (13,00
mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 22,67 g (0,11
mol) eines farblosen Feststoffs 51, was einer Ausbeute von 92% (Lit.: 74%[185])
entsprach.
Experimenteller Teil
163
Schmelzpunkt: 195 - 198 °C (191 - 192 °C [185]).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3065 (w, CHAr), 2986, 2936 (w, CH2, CH3), 1773 (m,
CONCO), 1726 (s, COOH), 1416 (m, CH2,CH3), 714 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 4.30 (s, 2H, N-CH2-CO), 7.87-7.95 (m, 4H,
CAr-CHAr-CHAr).
13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 38.84 (N-CH-CO), 123.33 (CAr-CHAr-CHAr),
131.34 (N-CO-CAr), 134.76 (CAr-CHAr-CHAr), 167.16 (N-CO), 168.82 (COOH).
5.2.1.10 (rac SSC)-N-Phthaloyl-methioninsulfoxid (52)
SOH
NO O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 0,97 g (6,00 mmol) (racSSc)-
Methioninsulfoxid[105], 0,87 g (6,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 ml
Toluol und 0,08 ml (0,60 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar
erhielt man 1,44 g (5,00 mmol) eines farblosen Feststoffs 52, was einer Ausbeute
von 83% (Lit.: 100%[105]) entsprach.
Schmelzpunkt: 184 - 188 °C ((S SSC) 217-218 °C [190], (RSSC) 180-183 °C [191], in
beiden Fällen; andere Syntheseroute).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3429 (bs, COOH), 2912 (m, CH2, CH3), 1773 (m, CONCO),
1709 (s, COOH), 1388 (s, CH2,CH3), 714 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
Experimenteller Teil
164
1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 2.33-2.56 (m, 2 H, S-CH2-CH2), 2.49 (s, 3 H,
S-CH3), 2.50 (s, 3 H, S-CH3), 2.67-2.77 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.81-2.91 (m, 1 H,
S-CH2-CHAHB), 4.90-4.94 (m, 1 H, -CH-CO), 7.88-7.94 (m, 4 H, CAr-CHAr-CHAr),
13.39 (bs, 1 H, COOH).
13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 21.75, 22.20 (S-CH2), 37.75, 38.04(S-CH3),
49.34, 49.88 (S-CH2-CH2), 50.65, 51.05 (-CH-CO), 123.28 (CAr-CHAr-CHAr), 131.27,
131.31 (N-CO-CAr), 134.75, 134.77 (CAr-CHAr-CHAr), 167.36, 167.42 (N-CO), 169.94,
169.99 (COOH).
5.2.1.11 N-Phthaloyl- DL-methionin (53)
SOH
O
N OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 10,00 g (0,07 mol) DL-Methionin, 8,93
g (0,06 mol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 150 mL Toluol und 0,90 ml (7,00
mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 13,71 g (0,05
mol) eines farblosen Feststoffs 53, was einer Ausbeute von 82% (Lit.: 60%[192])
entsprach.
Schmelzpunkt: 106 - 108 °C (107 - 109 °C [192]).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3419 (bs, COOH), 2917 (m, CH2, CH3), 1775 (m, CONCO),
1717 (s, COOH), 1391 (s, CH2,CH3), 721 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
Experimenteller Teil
165
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 2.06 (s, 3 H, S-CH3), 2.43-2.59 (m, 4 H, S-CH2-
CH2), 5.14-5.18 (m, 1 H, -CH-CO), 7.72-7.74 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.85-7.87 (m,
2 H, CAr-CHAr), 10.14 (bs, 1 H, COOH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.40 (S-CH3), 27.93 (S-CH2), 30.93 (S-CH2-
CH2), 50.75 (-CH-CO), 123.82 (CAr-CHAr-CHAr), 131.82 (N-CO-CAr), 134.46 (CAr-
CHAr-CHAr), 167.67 (N-CO), 175.01 (COOH).
5.2.1.12 N-Phthaloyl- DL-alanin (54)
OH
O
N OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 10,00 g (0,11 mol) DL-Alanin, 16,63 g
(0,11 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 150 mL Toluol und 1,60 ml (0,01
mol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 22,68 g (0,10
mol) eines farblosen Feststoffs 54, was einer Ausbeute von 92% (Lit.: 90%[193])
entsprach.
Schmelzpunkt: 163 - 166 °C (163 °C [193]).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3225 (s, COOH), 2952 (w, CH2, CH3), 1759 (s, CONCO),
1692 (s, COOH), 1404 (m, CH2,CH3), 726 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.70 (d, 3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 5.02 (t, 1H,
|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 7.70-7.72 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.85 (m, 2H, CAr-
CHAr), 11.17 (bs, 1H, COOH).
Experimenteller Teil
166
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.08 (CH-CH3), 47.37 (CH-CH3), 123.68 (CAr-
CArH-CArH), 131.90 (CAr), 134.34 (CAr-CArH), 167.46 (N-CO), 175.72 (COOH).
5.2.2 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit de r Azido-
Schutzgruppe
5.2.2.1 Azido- L-methionin (57)
SOH
N
N+
N
O
10,00 g (67,00 mmol) L-Methionin wurden mit 16,86 g (0,08 mol) Imidazol-1-
sulfonylazid-hydrochlorid, 25,01 g (0,18 mol) K2CO3 und 167,00 mg (0,70 mmol)
CuSO4*5H2O vermischt und in 300 ml Methanol gelöst und für 10 h bei R.T. gerührt.
Daraufhin wurde das Lösemittel entfernt, mit Wasser verdünnt, mit konz. HCl
angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten org. Phasen
wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Da sich noch der
Methylester des N-Azido-L-methionins im Produkt befand, wurde daraufhin eine
Esterspaltung vorgenommen. Nach Lösen in CH2Cl2 wurde mit 2.2 M KOH-Lösung
ausgeschüttelt (Methanolreste als Phasenvermittler). Nach der Phasentrennung
wurde die organische Phase mit Wasser nachgewaschen. Die vereinigten wässrigen
Phasen wurden mit 2 M HCl-Lösung angesäuert und dreimal mit Dichlormethan
ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Man erhielt das
Azido-L-methionin (57) als ein gelbgrünes Öl, welches in einer Ausbeute von 5.33 g
(31 mmol, 45% (86%[96])).
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 2922 (m, CH2), 2110 (s, N3), 1735 (s, COOH), 1432 (w,
CH2) cm-1.
Experimenteller Teil
167
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.98-2.06 (m, 1H, CHAHB-CHX-N), 2.12 (s, 3H,
CH3-S), 2.13-2.20 (m, 1H, CHAHB-CHX-N), 2.57-2.71 (m, 2H, S-CH2), 4.18 (dd, 1H,
|3JHH| = 4.5 Hz, |3JHH| = 9 Hz, CHAHB-CHX-N).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.48 (CH3-S), 30.35 (S-CH2-CH2), 30.78 (S-
CH2-CH2), 60.73 (CH-N), 174.97 (COOH).
5.2.2.2 Azido- L-leucin (58)
OH
O
N
N+
N
5,00 g (38,00 mmol) L-Leucin wurden mit dem 9,59 g (46,00 mmol) Imidazol-1-
sulfonylazid-hydrochlorid, 14,22 g (0,10 mol) K2CO3 und 100,00 mg (0,40 mmol)
CuSO4*5H2O vermischt, in 300 ml Methanol gelöst und für 10 h bei R.T. gerührt.
Daraufhin wurde das Lösemittel entfernt, mit Wasser verdünnt, mit konz. HCl
angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten org. Phasen
wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Das gelbliche
Rohprodukt 58 wurde durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt. Man erhielt
5,90 g (37,50 mmol, 98%(68%[115])) einer farblosen Flüssigkeit, die zu 18% mit dem
Methylester verunreinigt war.
Siedepunkt: 88-94 °C bei 1,4 x 10 -2 mbar (Lit.[194] 87 °C bei 0,3 Torr (0,4 mbar)
IR: (KBr-Pressling): ν~ = 2962 (m, CH2), 2123 (s, N3), 1719 (s, COOH), 1420 (w,
CH2) cm-1.
Experimenteller Teil
168
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.98 (dd, 6H, |3JHH| = 6.5 Hz, |3JHH| = 8.6 Hz,
(CH3)2CH), 1.66-1.87 (m, 3H, (CH3)2CH-CH2), 3.89 (dd, 1H, |3JHH| = 5.5 Hz, |3JHH| =
9.2 Hz, CH-N), 10.16 (COOH). 13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 21.54 ((CH3)2-CH), 22.89 ((CH3)2-CH), 25.12
((CH3)2-CH), 39.89 (CH-CH2-CH), 60.13 (N-CH-CO), 177.42 (COOH).
5.2.3 Synthese zu ββββ-Ketoester-Derivaten
5.2.3.1 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexans äureethylester (63)
SO
N
O O
OO
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
7,78 g (27,85 mmol) N-Phthaloyl-L-methionin (43) wurden in 100 ml trockenem THF
bei R.T. vorgelegt. Dazu wurden portionsweise 5,47 g (33,73 mmol) N,N’-
Carbonyldiimidazol gegeben, dann wurde 20 h bei R.T. gerührt. In einem zweiten
Reaktionsgefäß wurden 4,47 ml (37,86 mol) Malonsäure-monoethylester in einem
Eisbad in trockenem 100 mL THF vorgelegt. Anschließend wurden 2,12 g (22,26
mmol) wasserfreies MgCl2 auf einmal hinzugegeben, gefolgt von 5,77 ml (41,62
mmol) Triethylamin, das über einen Tropftrichter über einen Zeitraum von 20 min
zugetropft wurde, sodass die Temperatur im Reaktionskolben nicht über 10 °C
hinausging. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt, es wurde dabei zu
einem weißen Brei. Anschließend wurden beide Lösungen vereinigt und 3.5 h bei
R.T. gerührt. Danach wurden ca. 90% des Lösemittels entfernt und der Rest in einen
Schütteltrichter, der mit Diethylether und Wasser gefüllt war, überführt. Die Phasen
wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Diethylether gewaschen. Dann
wurden die organischen Phasen vereinigt, dreimal mit Wasser sowie einmal mit
Experimenteller Teil
169
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und das Lösemittel
entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60,
Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der
Fraktionen und Einengen erhielt man einen roten Feststoff 63, der bei 25 °C / 10 -3
mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,64 g (4,69 mmol, 20%).
Schmelzpunkt : 56,3 – 59,5 °C.
IR (Film): ν~ = 2976, 2918 (s, CH2,CH3), 1776 (m, CONCO), 1746 (s,COOEt), 1715
(m, CO), 1469, 1426 (m, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 757 (w, 1,2-subst. Ar), 724 (s,
CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.20 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 2.05
(s, 3 H, S-CH3), 2.37 -2.55 (m, 4 H, S-CH2-CH2), 3.44-3.53 (m, 2 H, CO-CH2-CO),
4.12 (dq, 2 H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2), 5.09-5.13 (m, 1 H, CH-CO),
7.75-7.77 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.87-7.89 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.08 (CO2-CH2-CH3), 15.52 (S-CH3), 27.15 (S-
CH2), 30.90 (S-CH2-CH2), 46.42 (CO-CH2-CO), 57.73 (CO2-CH2), 61.82 (CH-CO),
123.87 (CAr-CHAr), 131.76 (NCO-CAr), 134.63 (CAr-CHAr-CHAr), 166.38 (CO2Et),
167.79 (N-CO), 197.56 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C17H19NO5S: C 58,44%, H 5,48%, N 4,01%;
gef.: C 58,31%, H 5,50%, N 4,16%.
MS (CI): ber. für (C17H19NO3S): 349;
gef.: m/z = 378 [M+C2H5]+, 350 [M+H]+, 304 [M+H-SCH3]
+.
Experimenteller Teil
170
5.2.3.2 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester ( 64)
O
N
O O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 2,50 g (11,00 mmol) N-Phthaloyl-L-alanin
(44), 2,03 g (13,00 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 1,66 g (13,00 mmol) Malonsäure-
monoethylester, 0,65 g (7,00 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 1,90 mL (14,00 mmol)
Triethylamin. Das Rohprodukt 64 wurde mittels Säulenchromatographie (150 g
Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Nach
Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen gelben Feststoff 64, der bei
25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,64 g (5,67
mmol, 50%).
Schmelzpunkt : 42 - 43 °C (43 - 44 °C [195], anderer Syntheseweg)
IR (Film): ν~ = 2989, 2904 (w, CH2, CH3), 1780 (s, CONCO), 1718 (s, CO), 1397 (m,
CH3), 718 (w, 1,2-disubst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.63 (d,
3H, |3JHH| = 7.2 Hz Hz, CH3-CH-N), 3.51 (dd, 2H, |2JHH| = 15.8 Hz, |2JHH| = 19.4 Hz,
CO-CH2-CO), 4.13 (dq, 2H, |3JHH| = 1.4 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.00 (q, 1H,
|3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH-N), 7.74-7.77 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H,
CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.11 (O-CH2CH3), 14.38 (CH3-CH-N), 46.17
(CO-CH2-CO), 54.15 (CH-N), 61.79 (O-CH2-CH3), 123.77 (CAr-CHAr), 131.96 (NCO-
CAr), 134.52 (CAr-CHAr-CHAr), 166.58 (CO2Et), 167.58 (N-CO), 198.13 (CO).
Experimenteller Teil
171
Elementaranalyse : ber. für C15H15NO5: C 62,28%, H 5,23%, N 4,84%;
gef.: C 62,45%, H 5,16%, N 4,79%.
MS (CI): ber. für (C15H15NO5): 289;
gef.: m/z = 318 [M+C2H5]+, 290 [M+H]+, 244 [M-OCH2CH3]
+.
5.2.3.3 4-Phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäureeth ylester (65)
N
O
O
O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,00 g (3,80 mmol) N-Phthaloyl-L-
phenylalanin (45), 6,00 g (37,20 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 4,90 g (37,20 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 1,90 g (20,30 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 4,10 mL
(40,60 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 65 wurde mittels
Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen gelblich-weißen Feststoff 65, der bei 25 °C / 10 -3 mbar
vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 6,31 g (17,30 mmol, 51%).
(75%[196], anderer Syntheseweg).
Schmelzpunkt : 94-96 °C (93 - 94 °C [196], anderer Syntheseweg)
IR (Film): ν~ = 3099, 3070, 3033 (w, CHAr.), 2983, 2933, 2909 (w, CH2, CH3), 1774
(m, CONCO), 1750 (s, CO2Et), 1717 (s, CO), 1383 (s, CH2,CH3), 725 (m, 1,2-
subst. Ar) cm-1.
Experimenteller Teil
172
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3H, |3JHH| = 7.2 Hz,O-CH2-CH3), 3.34-3.60
(AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 14.2 Hz, CHAHB-CHX-N), 3.54 (dd, 2H, |2JHH| = 15.8
Hz, |2JHH| = 20.0 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.13 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.19
(X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 5.0 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, CHAHB-CHX-N), 7.09-7.18 (m,
5H, CHPh-CH2), 7.69-7.73 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.76-7.80 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.08 (O-CH2-CH3), 33.80 (CHPh-CH2-CH), 46.64
(CO-CH2-CO2Et), 60.01 (N-CH-CO), 61.84 (O-CH2-CH3), 123.69 (CO-CAr-CHAr-
CHAr), 127.02 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.67 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 129.00 (CAr-CHAr-
CHAr-CHAr),131.45 (N-CO-CAr), 134.47 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 136.49 (CAr-CHAr-CHAr-
CHAr), 166.45 (CO2Et), 167.56 (N-CO), 197.61(CO).
Elementaranalyse : ber. für C21H19NO5: C 69,03%, H 5,24%, N 3,83%;
gef.: C 68,95%, H 5,23%, N 3,79%.
MS (CI): ber. für (C21H19NO5): 365;
gef.: m/z = 394 [M+C2H5]+, 366 [M+H]+, 320 [M-OCH2CH3]
+.
5.2.3.4 4-Phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureeth ylester (66)
N
O
O
O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 17,39 g (66,60 mmol) N-Phthaloyl-L-
leucin (46), 11,87 g (73,20 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 9,67 g (73,20 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 3,80 g (39,90 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 11,07 mL
(79,90 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 66 wurde mittels
Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60, Laufmittel
Experimenteller Teil
173
Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein oranges Öl 66, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 11,93 g (36,00 mmol, 54%).
IR (Film): ν~ = 2961, 2873 (m, CH2,CH3), 1778 (m, CONCO), 1717 (s, CO), 1469 (s,
CH2,CH3), 1386 (s, CH3), 723 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.94 (dd, 6H, |3JHH| = 6.5 Hz, 3JHH = 10.4 Hz, CH-
(CH3)2), 1.23 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.43-1.51 (m, 1H, CH-CHAHB-CH),
1.87-1.94 (AB-Teil von ABX, 1H, CH-CHAHB-CH), 2.20-2.27 (m, 1H, (CH3)2-CH),
3.47-3.55 (m, 2H, CO-CH2-CO2Et), 4.14 (dq, 2H, |3JHH| = 1.1 Hz, |3JHH| = 7.2 Hz, O-
CH2-CH3), 4.99 (X-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 4.2 Hz, |3JHH| = 11.3 Hz, N-CH-CO),
7.75-7.77 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.13 (O-CH2-CH3), 21.22 (CH(CH3)2), 23.38
(CH(CH3)2), 25.28 (CH(CH3)2), 36.47 (N-CH-CH2), 46.49 CO-CH2-CO2Et), 57.66 (N-
CH-CH2), 61.79 (O-CH2-CH3), 123.78 (CAr-CHAr), 131.85 (NCO-CAr), 134.50 (CAr-
CHAr-CHAr), 166.52 (CO2Et), 167.92 (N-CO), 198.21 (CO).
Elementaranalyse : C18H21NO5: C 65,24%, H 6,39%, N 4,23%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C18H21NO5): 331;
gef.: m/z = 360 [M+C2H5]+, 332 [M+H]+, 286 [M-OCH2CH3]
+.
5.2.3.5 (S)-4-Phthalimido-5-methyl-3-oxo-heptansäur eethylester (67)
O
N
O O
OO
Experimenteller Teil
174
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 1,00 g (3,80 mmol) N-Phthaloyl-L-
norleucin (47), 0,68 g (4,20 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 0,56 g (4,20 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 0,22 g (2,30 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 0,64 mL
(4,60 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 67 wurde mittels Säulenchromatographie
(150 g Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Nach
Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein oranges Öl 67, das bei 25 °C
/ 10-3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,18 g (0,54 mmol,
14%).
IR (Film): ν~ = 2968, 2935, 2878 (m, CH2,CH3), 1776 (m, CONCO), 1718 (s, CO),
1465 (m, CH2,CH3), 1382 (s, CH3), 722 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): Keto-Form (Verhältnis 44/56): δ = 0.81-0.87 (m, 3H,
CH3-CHAHB), 0.95-1.05 (m, 3H, CH3-CH), 1.15-1.20 (m, 3H, O-CH2-CH3), 1.33-1.47
(m, 1H, CH3-CHAHB), 1.51-1.71 (m, 1H, CH3-CHAHB), 2.50-2.62 (m, 1H, CH3-CH),
3.38-3.51 (m, 2H, CO-CH2-CO2Et), 4.04-4.13 (m, 2H, O-CH2-CH3), 4.68 (d, 1H, |3JHH|
= 8.3 Hz, N-CH-CO), 4.75 (d, 1H, |3JHH| = 7.2 Hz, N-CH-CO), 7.76-7.80 (m, 2H, CAr-
CHAr-CHAr), 7.87-7.92 (m, 2H, CAr-CHAr).
Enol-Form (Verhältnis 44/56): 5.35 (s, 1H, HOC=CH-CO), 12.11 (s, 1H, HOC),
12.14 (s, 1H, HOC).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): Keto-Form: δ = 11.14, 11.53 (CH3CH2), 14.08 (O-
CH2CH3), 15.53, 16.85 (CH3CH), 25.44, 27.46 (CH3CH2), 33.34, 33.95 (CH3CH),
46.99, 47.08 (CO-CH2-CO2Et), 61.72, 62.23 (N-CH-CO), 63.27 (O-CH2-CH3), 123.59,
123.90 (CAr-CHAr-CHAr), 131.62 (N-CO-CAr), 134.28, 134.66 (CAr-CHAr-CHAr), 166.73,
166.78 (CO2Et), 167.98, 168.09 (N-CO), 196.89, 197.07 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H21NO5: C 65,24%, H 6,39%, N 4,23%;
gef.: C 65,31%, H 6,43%, N 4,19%.
MS (CI): ber. für (C18H21NO5): 331;
gef.: m/z = 360 [M+C2H5]+, 332 [M+H]+, 286 [M-OCH2CH3]
+.
Experimenteller Teil
175
5.2.3.6 4-Phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (6 8)
O
N
O O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 8,42 g (32,20 mmol) N-Phthaloyl-L-
norleucin (48), 5,75 g (35,40 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 4,68 g (35,40 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 1,84 g (19,30 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 5,36 mL
(38,70 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 68 wurde mittels
Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen oranges Öl 68, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 4,00 g (12,00 mmol, 37%).
IR (Film): ν~ = 2960, 2934, 2873 (m, CH2,CH3), 1778 (m, CONCO), 1717 (s, CO),
1468 (m, CH2,CH3), 1385 (s, CH3), 723 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.86 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.22 (t,
3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.25-1.39 (m, 4H, CH2-CH2-CH3), 2.14-2.20 (m, 2H,
N-CH-CH2), 3.51 (dd, 2H, |2JHH| = 15.7 Hz, |2JHH| = 17.5 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.13
(dq, 2H, |3JHH| = 1.1 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.87-4.91 (m, 1H, N-CH-CH2),
7.76-7.78 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.88-7.90 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.94 (CH2-CH2-CH3), 14.12 (O-CH2-CH3), 22.22
(CH2-CH2-CH3), 27.51 (CH2-CH2-CH3), 28.44 (N-CH-CH2), 46.53 (CO-CH2-CO2Et),
59.05 (N-CH-CH2), 61.78 (O-CH2-CH3), 123.81 (CAr-CHAr), 131.81 (NCO-CAr), 134.53
(CAr-CHAr-CHAr), 166.57 (CO2Et), 167.91 (N-CO), 197.99 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H21NO5: C 65,24%, H 6,39%, N 4,23%;
gef.: C 65,16%, H 6,51%, N 4,09%.
Experimenteller Teil
176
MS (CI): ber. für (C18H21NO5): 331;
gef.: m/z = 360 [M+C2H5]+, 332 [M+H]+, 286 [M-OCH2CH3]
+.
5.2.3.7 5-Allylsulfanyl-4-Phthalimido-3-oxo-pentans äureethylester (69)
S O
N
O O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 13,75 g (47,20 mmol) N-Phthaloyl-S-allyl-
L-cystein (49), 8,42 g (51,9 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 6,86 g (51,90 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 2,70 g (28,90 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 7,85 mL
(56,60 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 69 wurde mittels
Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen gelbes Öl 69, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 3,19 g (8,80 mmol, 19%).
IR (Film): ν~ = 2986, 2930, 2885 (w, CH2, CH3), 1777 (m, CONCO), 1742 (s, CO2Et),
1717 (s, CO), 1388 (s, CH2,CH3), 720 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.20 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.04-
3.19 m, 2H, CH-CH2-S), 3.10-3.36 (AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 14.5 Hz, S-CHAHB-
CHx-N), 3.50 (dd, 2H, |2JHH| = 15.9 Hz, |2JHH| = 28.8 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.12 (dq,
2H, |3JHH| = 2.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.99 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| =
4.8 Hz, |3JHH| = 10.8 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 5.11-5.19 (m, 2H, CH2=CH), 5.68-5.78 (m,
1H, CH2=CH), 7.77-7.79 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.91 (m, 2 H, CAr-CHAr).
Experimenteller Teil
177
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.09 (O-CH2-CH3), 28.79 (CH2-CH-N), 34.47
(CH-CH2-S), 46.82 (CO-CH2-CO2Et), 57.31 (CH2-CH-N), 61.87 (O-CH2-CH3), 118.17
(CH2=CH), 123.97 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 131.75 (N-CO-CAr), 133.66 (CH2=CH),
134.66 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 166.29 (CO2Et), 167.71 (N-CO), 197.36 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H19NO5S: C 59,82%, H 5,30%, N 3,88%;
gef.: C 59,73%, H 5,25%, N 3,82%.
MS (CI): ber. für (C18H19NO5S): 361;
gef.: m/z = 390 [M+C2H5]+, 362 [M+H]+, 316 [M-OCH2CH3]
+, 288
[M-SCH2CH=CH2]+.
5.2.3.8 5-Benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentans äureethylester (70)
S O
N
O O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 7,00 g (21,00 mmol) N-Phthaloyl-S-
benzyl-L-cystein (50), 3,66 g (23,00 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 2,98 g (23,00
mmol) Malonsäure-monoethylester, 1,17 g (12,00 mmol) wasserfreiem MgCl2 und
3,41 mL (25,00 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 70 wurde mittels
Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen gelbes Öl 70, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 5,10 g (12,40 mmol, 60%).
IR (Film): ν~ = 3061, 3028 (w, CHAr.), 2982, 2932 (w, CH2, CH3), 1776 (m, CONCO),
1723 (s, CO), 1384 (s, CH2,CH3), 720 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.
Experimenteller Teil
178
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.07-
3.25 (AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 14.4 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 3.46 (dd, 2H, |2JHH| =
15.9 Hz, |2JHH| = 31.5 Hz, CO-CH2-CO2Et), 3.70 (s, 2H, CHPh-CH2-S), 4.12 (dq, 2H,
|3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.03 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 4.8
Hz, |3JHH| = 10.8 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 7.20-7.31 (m, 5H, CHPh-CH2-S), 7.77-7.79 (m,
2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.91 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.10 (O-CH2-CH3), 29.51 (S-CH2-CH), 35.93 (S-
CH2-Ph), 46.77 (CO-CH2-CO2Et), 57.28 (S-CH2-CH), 61.88 (O-CH2CH3), 123.99
(CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.42 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.78 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),
129.08 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.78 (N-CO-CAr), 134.65 (CO-CAr-CHAr-CHAr),
137.28 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 166.30 (CO2Et), 167.70 (N-CO), 197.28 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C22H21NO5S: C 64,22%, H 5,14%, N 3,40%;
gef.: C 64,16%, H 5,07%, N 3,33%.
MS (CI): ber. für (C22H21NO5S): 411;
gef.: m/z = 440 [M+C2H5]+, 412 [M+H]+, 366 [M-OCH2CH3]
+, 288 [M-
SCH2Ph]+, 91 [S-CH2-Ph]+.
5.2.3.9 4-Phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (7 1)
N
O
O
O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 1,00 g (4,90 mmol) N-Phthaloyl-glycin
(51), 0,87 g (5,40 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 0,71 g (5,40 mmol) Malonsäure-
monoethylester, 0,28 g (2,90 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 0,81 mL (5,80 mmol)
Triethylamin. Das Rohprodukt 71 wurde mittels Säulenchromatographie (150 g
Experimenteller Teil
179
Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Nach
Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff 71, der
bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,31 g (1,10
mmol, 23% (53%[158], gleicher Reaktionsweg).
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.31 (t, 3H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 3.58 (s,
2H, CO-CH2-CO2Et), 4.23 (q, 2H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 4.67 (s, 2H, N-CH2-
CO), 7.74-7.76 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.87-7.89 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.19 (O-CH2-CH3), 46.75 CO-CH2-CO2Et),
47.10 (N-CH-CH2), 62.04 (O-CH2-CH3), 123.76 (CAr-CHAr), 132.10 (NCO-CAr), 134.39
(CAr-CHAr-CHAr), 166.23 (CO2Et), 167.58 (N-CO), 194.91(CO).
5.2.3.10 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexan säureethylester (72)
O
N
O O
OO
S
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 12,22 g (43,70 mmol) N-Phthaloyl-DL-
Methionin (53), 7,80 g (48,10 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 6,36 g (48,10 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 2,50 g (26,20 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 7,28 mL
(52,50 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 72 wurde mittels
Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff 72, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 4,46 g (12,70 mmol, 30%).
Schmelzpunkt : 60-63 °C
Experimenteller Teil
180
IR (Film): ν~ = 2974, 2936, 2919, 2887 (w, CH2, CH3), 1776 (m, CONCO), 1742 (s,
CO2Et), 1724 (s, CO), 1383 (s, CH2,CH3), 727 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.22 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.07 (s,
3H, CH3-S), 2.37-2.56 (m, 4H, S-CH2-CH2-CH), 3.50 (dd, 2H, |2JHH| = 15.7 Hz, |2JHH|
= 21.4 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.13 (dq, 2H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-
CH3), 5.11-5.15 (m, 1H, CH2-CH-N), 7.77-7.79 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.88-7.91 (m,
2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.13 (CO2-CH2-CH3), 15.58 (S-CH3), 27.21 (S-
CH2), 30.96 (S-CH2-CH2), 46.48 (CO-CH2-CO), 57.78 (CO2-CH2), 61.88 (CH-CO),
123.92 (CAr-CHAr), 131.82 (NCO-CAr), 134.66 (CAr-CHAr-CHAr), 166.42 (CO2Et),
167.84 (N-CO), 197.59 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C17H19NO5S: C 58,44%, H 5,48%, N 4,01%;
gef.: C 58,27%, H 5,35%, N 3,88%.
MS (CI): ber. für (C17H19NO5S): 349;
gef.: m/z = 378 [M+C2H5]+, 350 [M+H]+, 304 [M-OCH2CH3]+, 302 [M-SCH3].
5.2.3.11 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (73)
O
N
O O
OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,00 g (46,00 mmol) N-Phthaloyl-DL-
alanin (54), 8,14 g (50,00 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 6,63 g (50,00 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 2,61 g (27,00 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 7,60 mL
(55,00 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 73 wurde mittels
Experimenteller Teil
181
Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen gelben Feststoff 73, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,93 g (6,67 mmol, 15%).
Schmelzpunkt : 43-45 °C
IR (Film): ν~ = 2992, 2968, 2932 (w, CH2, CH3), 1742 (s, CONCO), 1713 (s, CO),
1390 (m, CH3), 718 (w, 1,2-disubst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 1.62 (d,
3H, |3JHH| = 7.2 Hz Hz, CH3-CH-N), 3.51 (dd, 2H, |2JHH| = 15.8 Hz, |2JHH| = 19.5 Hz,
CO-CH2-CO), 4.12 (dq, 2H, |3JHH| = 1.5, Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.99 (q, 1H,
|3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH-N), 7.74-7.76 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H,
CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.10 ( O-CH2CH3), 14.39 (CH3-CH-N), 46.16
(CO-CH2-CO), 54.10 (CH-N), 61.80 (O-CH2-CH3), 123.77 (CAr-CHAr), 131.88 (NCO-
CAr), 134.54 (CAr-CHAr-CHAr), 166.60 (CO2Et), 167.58 (N-CO), 198.21 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C15H15NO5: C 62,28%, H 5,23%, N 4,87%;
gef.: C 62,35%, H 5,16%, N 5,16%.
MS (CI): ber. für (C15H15NO5): 289;
gef.: m/z = 318 [M+C2H5]+, 290 [M+H]+, 244 [M-OCH2CH3]
+.
Experimenteller Teil
182
5.2.3.12 4-tert -Butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-
hexansäureethylester (74)
S
O
O
O
NH
O
O
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,00 g (40,10 mmol) N-Boc-L-methionin,
7,15 g (44,10 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 5,83 g (44,10 mmol) Malonsäure-
monoethylester, 2,29 g (24,10 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 6,67 mL (48,10 mmol)
Triethylamin. Das Rohprodukt 74 wurde mittels Säulenchromatographie (480 g
Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach
Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbes Öl 74 (fällt nach
längere Zeit in Kühlschrank als weißes Pulver an!), das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 7,34 g (23,20 mmol, 58% (64%[197],
anderer Reaktionsweg)).
Schmelzpunkt : 45-47 °C (Lit. [197], Öl).
IR (Film): ν~ = 2981, 2938 (m, CH2, CH3), 1746 (s, CO2Et), 1677 (s, NCO2), 1367 (m,
CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.27 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.44 (s,
9H, (CH3)3C-O), 1.79-1.88 (m, 1H, CH2-CH-N), 2.08 (s, 3H, CH3-S), 2.13-2,23 (m,
1H, CH2-CH-N), 2.51-2.55 (m, 3H, S-CH2-CH2), 3.57 (dd, 2H, |2JHH| = 15.9 Hz, |2JHH|
= 21.2 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.19 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1, O-CH2-CH3), 4.46-4.49 (m,
CH2-CH-N), 5.19-.5.20 (m, 1 H, NH).
Experimenteller Teil
183
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.19 (O-CH2-CH3), 15.58 (CH3-S), 28.20 (S-
CH2-CH2), 28.37 ((CH3)3-C), 30.13 (S-CH2-CH2), 46.40 CO-CH2-CO2Et), 58.89 (CH2-
CH-N), 60.68 (O-CH2-CH3), 80.42 ((CH3)3C), 155.71 (N-CO-O), 167.05 (CO2Et),
202.02 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C14H25NO5S: C 52,64%, H 7,89%, N 4,38%;
gef.: C 52,69%, H 7,95%, N 4,34%.
MS (CI): ber. für (C14H25NO5S): 319;
gef.: m/z = 348 [M+C2H5]+, 320 [M+H]+, 154 [M-OC(CH3)3].
5.2.3.13 4-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6- methylsulfanyl-3-oxo-
hexansäureethylester (75)
S
O
O
O
NH
O
O
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 14,97 g (40,30 mmol) N-Fmoc-L-
methionin, 7,19 g (44,30 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 5,86 g (44,30 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 2,30 g (24,20 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 8,22 mL
(48,40 mmol) N-Ethyldiisopropylamin. Das Rohprodukt 75 wurde mittels
Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff 75, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 7,10 g (16,10 mmol, 40%).
Schmelzpunkt : 98-102 °C
Experimenteller Teil
184
IR (Film): ν~ = 3065 (w, CHAr), 2967, 2919 (w, CH2, CH3), 1740 (m, CO2Et),1720 (m,
CO), 1686 (s, NH-CO-O) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.27 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.83-1.91
(m, 1H, CH2-CH-N), 2.09 (s, 3H, CH3-S), 2.16-2.27 (m, 1H, CH2-CH-N), 2.50-2.53 (m,
3H, S-CH2-CH2), 3.54 (dd, 2H, |2JHH| = 16.1 Hz, |2JHH| = 19.1 Hz, CO-CH2-CO2Et),
4.17-4.23 (m, 3 H, (CAr)2-CH-CH2-O, O-CH2-CH3), 4.43-4.48 (m, 2H, (CAr)2-CH-CH2-
O), 4.54-4.58 (m, 1H, CH2-CH-N), 5.50 (d, 1H, |3JHH| = 7.8 Hz, CH-NH-CO2), 7.32 (dt,
2H, |3JHH| = 0.9 Hz, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.40 (t, 2H,
|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.58 (d, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CAr-
CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.58 (d, |3JHH| = 7.5 Hz, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-
CAr). 13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.20 (O-CH2-CH3), 15.63 (CH3-S), 27.05 (S-
CH2-CH2), 30.38 (S-CH2-CH2), 46.41 CO-CH2-CO2Et), 47.40 ((CAr)2-CH-CH2), 59.33
(CH2-CH-N), 61.78 (O-CH2-CH3), 67.06 ((CAr)2-CH-CH2), 120.14 (CH-CAr-CHAr-CHAr-
CHAr-CHAr-CAr), 125.10 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 127.22 (CH-CAr-CHAr-
CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 127.90 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 141.49 (CH-CAr-
CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 143.77 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 156.11 (O-
CO-NH-CH), 166.86 (CO2Et), 201.43 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C24H27NO5S: C 65,28%, H 6,16%, N 3,17%;
gef.: C 65,13%, H 6,19%, N 3,26%.
MS (CI): ber. für (C24H27NO5S): 441;
gef.: m/z = 470 [M+C2H5]+, 442 [M+H]+, 179 [C14H11]
+.
Experimenteller Teil
185
5.2.3.14 4-(Azido)-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäur eethylester (76)
SO
N
N+
N
O O
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 8,07 g (46,10 mmol) Azido-L-methionin
(57), 8,22 g (50,70 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 6,69 g (50,70 mmol) Malonsäure-
monoethylester, 2,63 g (27,60 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 7,66 mL (55,30 mmol)
Triethylamin. Das Rohprodukt 76 wurde mittels Säulenchromatographie (480 g
Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:1) gereinigt. Nach
Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen gelbes Öl 76, das bei 25
°C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,11 g (4,50 mmol,
10%).
IR (Film): ν~ = 2984, 2921 (m, CH2, CH3), 2107 (s, N3), 1748 (s, CO2Et), 1734 (s,
CO), 1370 (m, CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.26-1.33 (m, 3H, O-CH2-CH3), 1.195-2.07 (m,
1H, CH2-CH-N), 2.09 (s, 3H, S-CH3), 2.11-2.19 (m, 1H, CH2-CH-N), 2.56-2.70 (m,
2H, S-CH2-CH2), 3.62 (dd, 2H, |2JHH| = 16.0 Hz, |2JHH| = 45.9 Hz, CO-CH2-CO2Et),
4.18-4.27 (m, 2H, O-CH2-CH3, CH2-CH-N).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.24 (O-CH2-CH3), 15.48 (S-CH3), 29.89 (S-
CH2-CH2), 30.25 (S-CH2-CH2), 46.49 (CO-CH2-CO2Et), 61.90 (O-CH2-CH3), 66.85
(CH2-CH-N3), 166.71 (CO2Et), 199.99 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C9H15N3O3S: C 44,07%, H 6,16%, N 17,13%;
gef.: C 44,23%, H 6,21%, N 17,01%.
MS (CI): ber. für (C9H15N3O3S): 245;
gef.: m/z = 274 [M+C2H5]+, 246 [M+H]+, 203 [M-N3]
+, 170 [M-CH2CH2SCH3].
Experimenteller Teil
186
5.2.3.15 4-(Azido)-6-methyl-3-oxo-heptansäureethyle ster (77)
O
O
O
N
N+
N
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,85 g (69,00 mmol) Azido-L-leucin (58),
12,31 g (75,90 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 10,03 g (75,90 mmol) Malonsäure-
monoethylester, 3,94 g (41,40 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 11,48 mL (82,80
mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 77 wurde mittels Säulenchromatographie (960
g Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1) gereinigt. Nach
Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen gelbes Öl 77, das bei 25
°C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 2,40 g (10,50 mmol,
15%).
IR (Film): ν~ = 2961, 2873 (m, CH2, CH3), 2111 (s, N3), 1746 (s, CO2Et), 1724 (s,
CO), 1369 (m, CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.94-0.99 (m, 6H, (CH3)2-CH), 1.27-1.32 (m, 3H,
O-CH2-CH3), 1.60-1.65 (m, 2H, CH2-CH-N), 1.73-1.87 (m, 1H, (CH3)2-CH), 3.57 (dd,
2H, |2JHH| = 15.9 Hz, |2JHH| = 36.8 Hz, CO-CH2-CO2Et), 3.97-4.00 (m, 1H, CH2-CH-
N), 4.19-4.25 (m, 2H, O-CH2-CH3).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.22 (O-CH2-CH3), 21.51 ((CH3)2-CH), 23.13
((CH3)2-CH), 25.09 ((CH3)2-CH), 39.16 (CH-CH2-CH), 46.16 (CO-CH2-CO2Et), 61.86
(O-CH2-CH3), 66.77 (CH2-CH-N3), 166.74 (CO2Et), 200.55 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C10H17N3O3: C 52,85%, H 7,54%, N 18,49%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalse erhalten werden.
Experimenteller Teil
187
MS (CI): ber. für (C10H17N3O3): 227;
gef.: m/z = 256 [M+C2H5]+, 228 [M+H]+, 185 [M-N3]
+, 154 [M-CO2CH2CH3].
5.2.3.16 6-Methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethyleste r (116)
S
O
O
O
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 3,26 g (24,29 mmol) 4-Methylsulfanyl-
buttersäure, 4,47 g (27,57 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 3,70 g (28,01 mmol)
Malonsäure-monoethylester, 1,60 g (16,80 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 4,31 ml
(31,09 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 116 wurde mittels
Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbliches Öl 116, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,37 g (6,71 mmol, 27%).
IR (Film): ν~ = 2981, 2918 (s, CH2,CH3), 1743 (s,COOEt), 1715 (m, CO), 1410 (m,
CH2,CH3), 1367 (m, CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.28 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CO2-CH2-CH3), 1.91
(quin, 2 H, |3JHH| = 7.3 Hz, S-CH2-CH2), 2.07 (s, 3 H, S-CH3), 2.51 (t, 2 H, |3JHH| = 7.0
Hz, S-CH2), 2.69 (t, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH2-CO), 3.45 (s, 2 H, CO-CH2-CO), 4.20
(q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.26 (CO2CH2-CH3), 15.33 (S-CH3), 22.51 (S-
CH2-CH2), 33.49 (S-CH2), 41.48 (CH2-CO), 49.60 (CO-CH2-CO), 61.55 (CO2-CH2),
167.28 (CO2Et), 202.30 (CH2-CO-CH2).
MS (CI): ber. für (C9H16O3S): 204;
gef.: m/z = 205 [M+H]+, 302 [M+H-SCH3]+.
Experimenteller Teil
188
5.2.3.17 5-Benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethyleste r (117)
O
O
O
S
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 17,60 g (89,70 mmol) 3-
Benzylsulfanylpropionsäure[131], 15,99 g (98,60 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol,
13,03 g (98,60 mmol) Malonsäure-monoethylester, 5,12 g (53,80 mmol)
wasserfreiem MgCl2 und 14,92 mL (107,60 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 117
wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbliches Öl 117, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 12,70 g (47,70 mmol, 53%).
IR (Film): ν~ = 3060, 3026 (w, CHAr), 2925 (w, CH2, CH3), 1733 (s, CO) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.27 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.65-
2.69 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 2.74-2.78 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 3.39 (s, 2H, CO-
CH2-CO2Et), 3.72 (s, 2H, CHPh-CH2-S), 4.19 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3),
7.22-7.32 (m, 5H, CHPh-CH2-S).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.25 (O-CH2-CH3), 25.11 (S-CH2-CH2-CO),
36.88 (CHPh-CH2-S), 42.95 (S-CH2-CH2-CO), 49.52 (CO-CH2-CO2Et), 61.60 (O-CH2-
CH3), 127.26 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.72 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.97
(CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 138.29 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 167.02 (CO2Et),
201.09 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C14H18O3S: C 63,13%, H 6,81%;
gef.: C 63,26%, H 6,82%.
Experimenteller Teil
189
MS (CI): ber. für (C14H18O3S): 266;
gef.: m/z = 295 [M+C2H5]+, 267 [M+H]+, 221 [M-OCH2CH3]
+, 142 [M-
CH2Ph]+, 91 [CH2Ph]+.
5.2.3.18 5-Allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethyleste r (118)
O
O
O
S
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 12,90 g (88,20 mmol) 3-
Allylsulfanylpropionsäure[132], 15,74 g (97,10 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 12,82 g
(97,10 mmol) Malonsäure-monoethylester, 5,04 g (52,90 mmol) wasserfreiem MgCl2
und 14,68 mL (105,90 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 118 wurde mittels
Säulenchromatographie (460 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbliches Öl 118, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 11,57 g (53,5 mmol, 60%).
IR (Film): ν~ = 2981, 2932 (m, CH2, CH3), 1747 (s, CO) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.26 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.66-
2.70 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 2.79-2.83 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 3.11-3.14 (m, 2H,
CH-CH2-S), 3.43 (s, 2H, CO-CH2-CO2Et), 4.16-4.21 (m, 2H, O-CH2-CH3), 5.07-5.13
(m, 2H, CH2=CH), 5.71-5.81 (m, 1H, CH2=CH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.16 (O-CH2-CH3), 24.14 (S-CH2-CH2-CO),
35.09 (CH-CH2-S), 42.89 (S-CH2-CH2-CO), 49.46 (CO-CH2-CO2Et), 61.52 (O-CH2-
CH3), 117.36 (CH2=CH), 134.16 (CH2=CH), 166.98 (CO2Et), 201.14 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C10H16O3S: C 55,53%, H 7,46%;
gef.: C 55,57%, H 7,38%.
Experimenteller Teil
190
MS (CI): ber. für (C10H16O3S): 216;
gef.: m/z = 245 [M+C2H5]+, 217 [M+H]+, 171 [M-OCH2CH3]
+, 143 [M-
SCH2CH=CH2]+.
5.2.3.19 6-Methyl-3-oxo-heptansäureethylester (119)
O
O
O
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 9,63 g (0,08 mol) 4-Methylpentansäure,
14,79 g (0,09 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 12,05 g (0,09 mol) Malonsäure-
monoethylester, 4,74 g (0,05 mol) wasserfreiem MgCl2 und 13,79 mL (0,10 mol)
Triethylamin. Das Rohprodukt 119 wurde mittels Säulenchromatographie (460 g
Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt. Nach
Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbliches Öl 119, das bei 25
°C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 5,63 g (0,03 mol,
36% (40%[198], anderer Syntheseweg)).
IR (Film): ν~ = 2958, 2872 (s, CH2, CH3), 1746 (s, CO), 1717 (s, CO2Et) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): Keto-Form δ = 0.89 (d, 6 H, |3JHH| = 6.4 Hz,
CH(CH3)2, 1.27 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.43-1.62 (m, 3 H, CH2-
CH(CH3)2), 2.51-2.55 (m, 2 H, CH2-CO), 3.43 (s, 2 H, CO-CH2-CO2Et), 4.16 (q, 2 H,
|3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3).
Enol-Form : 2.17-2.21 (m, 2 H, CH2-CO), 4.97 (s, 1 H, HO-C=CH-CO), 12.10 (s, 1 H,
HO).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): Keto-Form δ = 14.25 (O-CH2-CH3), 22.42
(CH(CH3)2), 27.68 (CH(CH3)2), 32.37 (CH2CH(CH3)2), 41.22 (CH2-CO), 49.46 (CO-
CH2-CO2Et), 61.47 (O-CH2-CH3), 167.40 (CO2Et), 203.19 (CO).
Experimenteller Teil
191
Elementaranalyse : ber. für C10H18O3: C 64,49%, H 9,74%;
gef.: C 64,49%, H 9,74%.
MS (CI): ber. für (C10H18O3): 186;
gef.: m/z = 215 [M+C2H5]+, 187 [M+H]+, 141 [M-OCH2CH3]
+.
5.2.4 Synthese der γγγγ-Amino- ββββ-keto- αααα-diazocarbonsäureester
5.2.4.1 Synthese der phthalimido-geschützten γγγγ-Amino- ββββ-keto- αααα-
diazocarbonsäureester
5.2.4.1.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-o xo-hexansäureethylester
(87)
S
O
N OO
O
O
N2
Allgemeine Vorschrift A:
1,00 g (2,86 mmol) 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (63),
621 mg (3,15 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 0,41 ml (5,72 mmol) Triethylamin
wurden in 20 ml trockenem Acetonitril 16 h bei R.T. gerührt. Dann wurde das
Lösemittel entfernt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und das Nebenprodukt
Tosylamid mit Pentan ausgefällt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und
die Mutterlauge bis zur Trockene einrotiert. Zur weiteren Reinigung wurde eine
Säulenchromatographie mittels Kieselgel (125 g) durchgeführt. Als Eluent diente ein
Gemisch aus Cyclohexan/Essigester 4:1. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 87, welches bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,66 g (1,76 mmol, 61%).
Experimenteller Teil
192
IR (Film): ν~ = 2981, 2919 (s, CH2,CH3), 2144 (s, CN2), 1777 (m, CONCO), 1730
(s,COOEt), 1714 (m, CO), 1468, 1441 (m, CH2,CH3), 1384 (s, CH3), 746 (m, 1,2-
subst. Ar), 719 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.30 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 2.10
(s, 3 H, S-CH3), 2.33 -2.41 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.57 -2.60
(m, 2 H, S-CH2), 2.72 -2.81 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 4.30 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz,
CO2-CH2), 5.71 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.2 Hz, |3JHH| = 10.5 Hz, CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2
H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ = 14.45 (CO2-CH2-CH3), 15.51 (S-CH3), 27.56 (S-
CH2), 31.43 (S-CH2-CH2), 57.15 (CO2-CH2), 62.98 (CH-CO), 76.14 (CHN2), 123.63
(CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.27 (CAr-CHAr-CHAr), 160.69 (CO2Et), 168.29 (N-
CO), 187.51 (CH-CO).
Elementaranalyse : ber. für (C17H17N3O5S): C 54,39%, H 4,56%, N 11,19%;
gef.: C 54,34%, H 4,66%, N 10,90%.
MS (CI): ber. für (C17H17N3O3S): 375;
gef.: m/z = 404 [M+C2H5]+, 376 [M+H]+, 348 [M+H-N2]
+, 302 [M+H-N2-
SCH3]+.
5.2.4.1.2 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-penta nsäureethylester (90)
N
O
OO
O
O
N2
Experimenteller Teil
193
Allgemeine Vorschrift B:
1,00 g (3,50 mmol) 4-Phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (64), 0,87 g
(4,10 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid und 2,40 mL (17,3 mmol)
Triethylamin wurden in 50 mL absolutem Dichlormethan 16 h bei 40 °C gerührt. Dann
wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 1M HCl und
einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt.
Zur weiteren Reinigung wird eine Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60,
Laufmittel Essigester/Cyclohexan 1:4) durchgeführt. Nach Sammeln der Fraktionen
und Einengen erhielt man einen gelben Feststoff 90 , welcher bei 25 °C / 10 -3 mbar
vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,90 g (2,80 mmol, 83%).
Schmelzpunkt : 146 °C -148 °C
IR (Film): ν~ = 2998, 2933 (w, CH2,CH3), 2160 (s, CN2), 1781 (m, CONCO), 1707 (s,
CO), 1468, 1447 (w, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 756 (w, 1,2-subst. Ar), 717 (s, CH2)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.28 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.76 (d,
3H, |3JHH| = 7.3 Hz Hz, CH3-CH-N), 4.27 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.61 (q,
1H, |3JHH| = 7.3 Hz, CH3-CH-N), 7.71-7.73 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m, 2
H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.38 ( O-CH2CH3), 14.82 (CH3-CH-N), 53.02
(CH-N), 61.91 (O-CH2-CH3), 75.99 (CO-CN2-CO), 123.50 (CAr-CHAr), 131.97 (NCO-
CAr), 134.16 (CAr-CHAr-CHAr), 160.68 (CO2Et), 167.95 (N-CO), 188.28 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C15H13N3O5: C 57,14%, H 4,16%, N 13,33%;
gef.: C 56,95%, H 4,30%, N 13,12%.
MS (CI): ber. für (C15H13N3O5): 315;
gef.: m/z = 316 [M+H]+, 288 [M-N2]+, 174 [M-CON2CO2Et]+.
Experimenteller Teil
194
5.2.4.1.3 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-penta nsäure-ethylester (93)
N
O
OO
O
O
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 1,34 g (3,70 mmol) 4-Phthalimido-5-
phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (65), 0,92 g (4,40 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid und 2,54 mL (18,30 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 93 wurde
mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelblicher Feststoff 93, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,2 g (0,6 mmol, 15%).
Schmelzpunkt: 148-151 °C.
IR (Film): ν~ = 3112, 3055, 3029 (w, CHAr), 2979, 2960 (w, CH2,CH3), 2147 (s, CN2),
1776 (s, CONCO), 1706 (s, CO), 1469 (w, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 753 (w, 1,2-
subst. Ar), 718 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.34 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz,O-CH2-CH3), 3.45-3.79
(AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 13.7 Hz, CHAHB-CHX-N), 4.33-4.39 (m, 2H, O-CH2-
CH3), 5.19 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 4.2 Hz, |3JHH| = 11.4 Hz, CHAHB-CHX-N),
7.11-7.15 (m, 1H, CHPh-CH2), 7.19-7.23 (m, 2H, CHPh-CH2), 7.35-7.37 (m, 2H, CHPh-
CH2), 7.64-7.69 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.75-7.80 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.39 (O-CH2-CH3), 33.39 (CHPh-CH2-CH), 59.27
(N-CH-CO), 61.98 (O-CH2-CH3), 75.97 (C=N2), 123.35 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 126.80
Experimenteller Teil
195
(CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.52 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 129.05 (CAr-CHAr-CHAr-
CHAr),131.71 (N-CO-CAr), 133.99 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 137.02 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),
160.69 (CO2Et), 168.11 (N-CO), 187.36 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C21H17N3O5: C 64,45%, H 4,38%, N 10,74%;
gef.: C 64,38%, H 4,52%, N 10,65%.
MS (CI): ber. für (C21H17N3O5): 391;
gef.: m/z = 420 [M+C2H5]+, 392 [M+H]+, 364 [M-N2]
+, 250 [M-CON2CO2Et]+.
5.2.4.1.4 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-hepta nsäureethylester (91)
O
O
O
N2N OO
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 11,52 g (34,80 mmol) 4-Phthalimido-6-
methyl-3-oxo-heptansäureethylester (66), 7,54 g (38,20 mmol) p-Toluolsulfonylazid
und 9,64 mL (69,50 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 91 wurde mittels
Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 91, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 8,32 g (23,29 mmol, 67%).
IR (Film): ν~ = 2960, 2872 (m, CH2,CH3), 2139 (s, CN2), 1775 (m, CONCO), 1721 (s,
CO), 1467 (m, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 719 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.97 (dd, 6H, |3JHH| = 6.6 Hz, 3JHH = 22.4 Hz, CH-
(CH3)2), 1.33 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.54-1.65 (AB-Teil von ABX, 1H,
Experimenteller Teil
196
CH-CHAHB-CH), 1.75-1.81 (AB-Teil von ABX, 1H, CH-CHAHB-CH), 2.52-2.60 (m, 1H,
(CH3)2-CH), 4.14 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.75 (X-Teil von ABX, 1 H,
|3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 11.9 Hz, N-CH-CO), 7.69-7.74 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-
7.87 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.33 (O-CH2-CH3), 20.62 (CH(CH3)2), 23.17
(CH(CH3)2), 25.63 (CH(CH3)2), 35.94 (N-CH-CH2), 56.51 (N-CH-CH2), 61.75 (O-CH2-
CH3), 75.70 (C=N2), 123.33 (CAr-CHAr), 131.85 (NCO-CAr), 134.04 (CAr-CHAr-CHAr),
160.44 (CO2Et), 168.26 (N-CO), 188.45 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H19N3O5: C 60,50%, H 5,36%, N 11,76%;
gef.: C 60,45%, H 5,38%, N 11,71%.
MS (CI): ber. für (C18H19N3O5): 357;
gef.: m/z = 386 [M+C2H5]+, 358 [M+H]+, 330 [M-N2]
+, 216 [M-CON2CO2Et]+.
5.2.4.1.5 (S)-2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl 3-oxo-heptansäureet hylester (94)
O
O
O
N OON2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 2,63 g (7,90 mmol) (S)-4-Phthalimido-
5-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (67), 2,00 g (9,50 mmol) Imidazol-1-
sulfonylazid-hydrochlorid und 5,50 mL (39,70 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt
94 wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 94, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 2,56 g (7,20 mmol, 90%).
Experimenteller Teil
197
IR (Film): ν~ = 2928, 2852 (m, CH2,CH3), 2138 (s, CN2), 1775 (m, CONCO), 1726 (s,
CO), 1468 (m, CH2,CH3), 1386 (s, CH3), 735 (w, 1,2-subst. Ar), 718 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): zwei Diastereomere (Verhältnis 44/56): δ = 0.89 (t,
3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH3-CHAHB), 0.92 (d, 3H, |3JHH| = 6.8 Hz, CH3-CH), 0.97 (t, 3H,
|3JHH| = 7.4 Hz, CH3-CHAHB), 1.05 (d, 3H, |3JHH| = 6.8 Hz, CH3-CH), 1.18 (t, 3H, |3JHH|
= 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.22 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.13-1.31 (m, 1H,
CH3-CHAHB), 1.42-1.57 (m, 1H, CH3-CHAHB), 2.60-2.78 (m, 1H, CH3-CH), 4.11-4.27
(m, 2H, O-CH2-CH3), 5.30 (d, 1H, |3JHH| = 7.1 Hz, N-CH-CO), 5.42 (d, 1H, |3JHH| = 8.8
Hz, N-CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.86 (m, 2H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): zwei Diastereomere: δ = 11.17, 11.87 (CH3CH2),
14.33, 14.36 (O-CH2CH3), 15.69, 16.21 (CH3CH), 25.79, 27.14 (CH3CH2), 34.22,
34.79 (CH3CH), 59.81, 60.10 (N-CH-CO), 61.81, 61.86 (O-CH2-CH3), 123.59, 123.61
(CAr-CHAr-CHAr), 131.76, 131.79 (N-CO-CAr), 134.21 (CAr-CHAr-CHAr), 160.75, 160.77
(CO2Et), 168.01, 168.03 (N-CO), 187.30, 187.71 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H19N3O5: C 60,50%, H 5,36%, N 11,76%;
gef.: C 60,70%, H 5,41%, N 11,86%.
MS (CI): ber. für (C18H19N3O5): 357;
gef.: m/z = 386 [M+C2H5]+, 358 [M+H]+, 330 [M-N2]
+, 216 [M-CON2CO2Et]+.
5.2.4.1.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethy lester (95)
O
N
O O
OON2
Experimenteller Teil
198
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 4,00 g (12,10 mmol) 4-Phthalimido-3-
oxo-octansäureethylester (68), 3,42 g (16,30 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid und 9,45 mL (68,20 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 95 wurde
mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 95, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 3,80 g (10,60 mmol, 88%).
IR (Film): ν~ = 2960, 2873 (m, CH2,CH3), 2141 (s, CN2), 1780 (m, CONCO), 1719 (s,
CO), 1468 (m, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 747 (w, 1,2-subst. Ar), 720 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.84-0.88 (m, 3H, CH2-CH2-CH3), 1.30 (t, 3H,
|3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.32-1.41 (m, 4H, CH2-CH2-CH3), 1.99-2.07 (m, 1H, N-
CH-CH2), 2.43-2.53 (m, 1H, N-CH-CH2), 4.29 (dq, 2H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz,
O-CH2-CH3), 5.57 (dd, 1H, |3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, N-CH-CH2), 7.70-7.72
(m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.85 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.99 (CH2-CH2-CH3), 14.41 (O-CH2-CH3), 22.20
(CH2-CH2-CH3), 27.80 (CH2-CH2-CH3), 29.08 (N-CH-CH2), 58.00 (N-CH-CH2), 61.91
(O-CH2-CH3), 76.04 (CO-CN2-CO2Et), 123.50 (CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.13
(CAr-CHAr-CHAr), 160. 74 (CO2Et), 168.34 (N-CO), 188.17 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H19N3O5+0,27*CH2Cl2:
C 57,70%, H 5,18%, N 11,05%;
gef.: C 57,99%, H 5,45%, N 10,76%.
MS (CI): ber. für (C18H19N3O5): 357;
gef.: m/z = 386 [M+C2H5]+, 358 [M+H]+, 330 [M-N2]
+, 216 [M-CON2CO2Et]+.
Experimenteller Teil
199
5.2.4.1.7 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-phthalimido-3-ox o-pentansäureethylester
(96)
N
O
OO
O
O
S
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 1,00 g (2,80 mmol) 5-Allylsulfanyl-4-
phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (69), 0,70 g (3,30 mmol) Imidazol-1-
sulfonylazid-hydrochlorid und 1,92 mL (13,80 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt
96 wurde mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 96, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,94 g (2,40 mmol, 88%).
IR (Film): ν~ = 2993, 2939, 2921 (w, CH2,CH3), 2150 (s, CN2), 1775 (s, CONCO),
1737 (s, CO), 1469 (w, CH2,CH3), 1389 (s, CH3), 746 (w, 1,2-subst. Ar), 718 (s, CH2)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.29 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.15-
3.20 m, 1H, CH-CH2-S), 3.24-3.43 (AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 13.9 Hz, S-CHAHB-
CHx-N), 3.25-3.30 (m, 1H, CH-CH2-S), 4.28 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3),
5.05-5.08 (m, 1H, CH2=CH), 5.17-5.22 (m, 1H, CH2=CH), 5.68-5.72 (X-Teil von ABX,
1H, |3JHH| = 5.1 Hz, |3JHH| = 10.4 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 5.74-5.84 (m, 1H, CH2=CH),
7.71-7.73 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.85-7.87 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.42 (O-CH2-CH3), 29.45 (CH2-CH-N), 34.64
(CHPh-CH2-S), 56.67 (CH2-CH-N), 62.06 (O-CH2-CH3), 76.39 (CO-CN2-CO2Et),
117.68 (CH2=CH), 123.66 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 131.93 (N-CO-CAr), 134.23 (CO-CAr-
CHAr-CHAr), 134.25 (CH2=CH), 160.57 (CO2Et), 167.97 (N-CO), 186.33 (CO).
Experimenteller Teil
200
Elementaranalyse : ber. für C18H17N3O5S: C 55,81%, H 4,42%, N 10,85%;
gef.: C 55,79%, H 4,45%, N 10,85%.
MS (CI): ber. für (C18H17N3O5S): 387;
gef.: m/z = 416 [M+C2H5]+, 388 [M+H]+, 360 [M-N2]
+, 314 [M-SCH2CH=CH2]+,
246 [M-CON2CO2Et]+.
5.2.4.1.8 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-o xo-pentansäureethylester
(92)
N
O
OO
O
O
N2
S
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 2,55 g (6,20 mmol) 5-Benzylsulfanyl-4-
phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (70), 1,56 g (7,40 mmol) Imidazol-1-
sulfonylazid-hydrochlorid und 4,30 mL (31,00 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt
92 wurde mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 92, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 2,68 g (61,30 mmol, 99%).
IR (Film): ν~ = 3062, 3029 (w, CHAr), 2982, 2930 (w, CH2,CH3), 2143 (s, CN2), 1776
(s, CONCO), 1715 (s, CO), 1468 (w, CH2,CH3), 1385 (s, CH3), 740 (w, 1,2-subst. Ar),
717 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.30 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz,O-CH2-CH3), 3.23-3.45
(AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 13.9 Hz, CHAHB-CHX-N), 3.83 (dd, 2H, |3JHH| = 13.2
Hz, |3JHH| = 15.5 Hz, CHPh-CH2-S), 4.28 (dq, 2H, |3JHH| = 0.7 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-
CH2-CH3), 5.75-5.79 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 10.6 Hz, CHAHB-
Experimenteller Teil
201
CHX-N), 7.16-7.30 (m, 1H, CHPh-CH2), 7.23-7.27 (m, 2H, CHPh-CH2), 7.32-7.34 (m,
2H, CHPh-CH2), 7.71-7.75 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.85-7.89 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.46 (O-CH2-CH3), 30.25 (S-CH2-CH), 36.10 (S-
CH2-Ph), 56.56 (S-CH2-CH), 62.10 (O-CH2CH3), wird nicht beobachtet (CO-CN2-
CO2Et), 123.69 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.12 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.55 (CAr-CHAr-
CHAr-CHAr), 129.17 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.90 (N-CO-CAr), 134.25 (CO-CAr-CHAr-
CHAr), 138.11 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 160.59 (CO2Et), 168.01 (N-CO), 186.34 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C22H19N3O5S: C 60,40%, H 4,38%, N 9,61%;
gef.: C 60,54%, H 4,40%, N 9,52%.
MS (CI): ber. für (C22H19N3O5S): 437;
gef.: m/z = 466 [M+C2H5]+, 438 [M+H]+, 410 [M-N2]
+.
5.2.4.1.9 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethy lester (14)
N
O
OO
O
O
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 1,60 g (5,80 mmol) 4-Phthalimido-3-
oxo-butansäureethylester (71), 1,50 g (7,00 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid und 4,00 mL (29,00 mmol) Triethylamin. Danach wurde das
Reaktionsgemisch mit ca. 100ml Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 1M HCl und
einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im
Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt einen gelblichen Feststoff 14, der bei 25
°C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,95 g (3,20 mmol,
54% (52%[158], andere Syntheseroute)).
Experimenteller Teil
202
Schmelzpunkt: 145-150 °C (149-150 °C [158], andere Syntheseroute).
IR (Film): ν~ = 2982, 2950 (w, CH2,CH3), 2161 (s, CN2), 1770 (m, CONCO), 1709 (s,
CO), 1469 (w, CH2,CH3), 715 (m, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.37 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.37 (q,
2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.95 (s, 3H, CO-CH2-N), 7.72-7.76 (m, 2 H, CAr-
CHAr-CHAr), 7.86-7.91 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.52 (O-CH2-CH3), 45.46 (N-CH2-CO), 62.12
(O-CH2-CH3), wird nicht beobachtet (CO-CN2-CO2Et), 123.69 (CAr-CHAr), 132.29
(NCO-CAr), 134.27 (CAr-CHAr-CHAr), 161.22 (CO2Et), 167.98 (N-CO), 184.75 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C14H11N3O5: C 55.82%, H 3,68%, N 13,95%;
gef.: C 55,69%, H 3,75%, N 14,02%.
MS (CI): ber. für (C14H11N3O5): 301;
gef.: m/z = 330 [M+C2H5]+, 302 [M+H]+, 274 [M-N2]
+, 160 [M-CON2CO2Et]+.
5.2.4.1.10 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3- oxo-hexansäureethylester
(97) aus D/L-Methionin
S
O
N OO
O
O
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 4,09 g (11,70 mmol) 4-phthalimido-3-
oxo-octansäureethylester (72), 3,42 g (16,30 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid und 9,45 mL (68,20 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 97 wurde
mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Experimenteller Teil
203
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 97, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 3,43 g (9,13 mmol, 78%).
IR (Film): ν~ = 2960, 2873 (m, CH2,CH3), 2141 (s, CN2), 1780 (m, CONCO), 1719 (s,
CO), 1468 (m, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 747 (w, 1,2-subst. Ar), 720 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.84-0.88 (m, 3H, CH2-CH2-CH3), 1.30 (t, 3H,
|3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.32-1.41 (m, 4H, CH2-CH2-CH3), 1.99-2.07 (m, 1H, N-
CH-CH2), 2.43-2.53 (m, 1H, N-CH-CH2), 4.29 (dq, 2H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz,
O-CH2-CH3), 5.57 (dd, 1H, |3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, N-CH-CH2), 7.70-7.72
(m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.85 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.99 (CH2-CH2-CH3), 14.41 (O-CH2-CH3), 22.20
(CH2-CH2-CH3), 27.80 (CH2-CH2-CH3), 29.08 (N-CH-CH2), 58.00 (N-CH-CH2), 61.91
(O-CH2-CH3), 76.04 (CO-CN2-CO2Et), 123.50 (CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.13
(CAr-CHAr-CHAr), 160. 74 (CO2Et), 168.34 (N-CO), 188.17 (CO).
Elementaranalyse : ber. für (C17H17N3O5S): C 54,39%, H 4,56%, N 11,19%;
gef.: C 54,42%, H 4,56%, N 11,17%.
MS (CI): ber. für (C17H17N3O3S): 375;
gef.: m/z = 404 [M+C2H5]+, 376 [M+H]+, 348 [M+H-N2]
+, 302 [M+H-N2-
SCH3]+.
Experimenteller Teil
204
5.2.4.2 Synthese der N-Carbamat-geschützten γγγγ-Amino- ββββ-keto- αααα-diazoester
5.2.4.2.1 2-Diazo-4- tert -butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-
hexansäureethylester (88)
S
O
O
O
N2N
HO
O
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 7,34 g (23,00 mmol) 4-tert-
Butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (74), 5,00 g
(25,30 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 6,00 mL (46,00 mmol) Triethylamin. Das
Rohprodukt 88 wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff 88, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 3,6 g (10,4 mmol, 45%).
Das Verhältnis der beiden Isomeren berträgt etwa 3:1.
Schmelzpunkt: 47-49 °C.
IR (Film): ν~ = 2979, 2920 (m, CH2, CH3), 2140 (s, CN2), 1717 (s, CO2Et), 1656 (s,
NCO2), 1369 (m, CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.25 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.30 (t, 3
H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.40 (s, 9 H, (CH3)3C-O), 1.41 (s, 9 H, (CH3)3C-O),
1.60-1.70 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 1.77-1.94 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 2.01-2.11 (m, 1 H,
NCH-CHAHB), 2.06 (s, 3 H, CH3-S), 2.48-2.53 (m, 2 H, S-CH2-CH2), 2.55-2.63 (m, 2
H, S-CH2-CH2), 4.14-4.20 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.24-4.35 (m, 2 H, O-CH2-CH3),
5.17-5.22 (m, 1 H, CH2-CH-N), 5.27-5.29 (m, 1 H, NH).
Experimenteller Teil
205
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.24, 14.41 (O-CH2-CH3), 15.55, 15.62 (CH3-S),
28.38 ((CH3)3-C), 30.06, 30.52 (S-CH2-CH2), 32.37, 32.69 (S-CH2-CH2), 52.96, 56.24
(CH2-CH-N), 61.53, 61.90 (O-CH2-CH3), 75. 74 (CN2), 79.95 ((CH3)3C), 155.55 (N-
CO-O), 160.57 (CO2Et), 191.39 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C14H23N3O5S+0,25*(CH3CH2)2O:
C 49,50%, H 7,06%, N 11,55%;
gef.: C 49,26%, H 6,95%, N 11,31%.
MS (CI): ber. für (C14H23N3O5S): 345;
gef.: m/z = 346 [M+H+]+, 318 [M-N2]+.
2-Diazo-4-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl -3-
oxohexansäureethylester (89)
S
O
O
O
NH
O
O
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 7,10 g (16,10 mmol) 4-(9H-fluoren-9-
ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäure-ethylester (75), 3,50 g
(17,70 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 5,50 mL (32,20 mmol) N-Ethyldiisopropylamin.
Das Rohprodukt 89 wurde mittels Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60,
Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt. Nach Sammeln der
Fraktionen und Einengen erhielt man ein farbloser Feststoff 89, der bei 25 °C / 10 -3
mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 3,90 g (8,30 mmol, 51%).
Schmelzpunkt: 110-112 °C.
Experimenteller Teil
206
IR (Film): ν~ = 3065 (m, CHAr), 2979, 2917 (m, CH2, CH3), 2144 (s, CN2), 1715 (s,
CO2Et), 1660 (s, NCO2), 1372 (m,CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.35 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 1.53-1.67
(m, 1 H, NCH-CHAHB), 1.68-1.79 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 2.04-2.21 (m, 1 H, NCH-
CHAHB), 2.10 (s, 3 H, CH3-S), 2.59-2.61 (m, 2 H, S-CH2-CH2), 4.21-4.24 (m, 1 H,
(CAr)2-CH-CH2-O), 4.29-4.37 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.39-4.40 (m, 2H, (CAr)2-CH-CH2-
O), 5.27-5.39 (m, 1H, CH2-CH-N), 5.59-5.67 (m, 1 H, NH), 7.29-7.33 (m, 2H, CH-CAr-
CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.38-7.42 (m, 2H, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr),
7.58-7.61 (m, 2 H, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.75-7.77 (m, 2 H, CH-CAr-
CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.48 (O-CH2-CH3), 15.76 (CH3-S), 30.51 (S-
CH2-CH2), 32.67 (S-CH2-CH2), 47.36 ((CAr)2-CH-CH2), 56.70 (CH2-CH-N), 62.10 (O-
CH2-CH3), 67.21 ((CAr)2-CH-CH2), 120.11, 120.13 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr),
125.24 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 127.21 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-
CAr), 127.84 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 141.47 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-
CHAr-CAr), 143.88, 144.08 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 156.11 (O-CO-NH-
CH), 160.61 (CO2Et), 201.43 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C24H25N3O5S: C 61,66%, H 5,39%, N 8,99%;
gef.: C 61,54%, H 5,45%, N 8,89%.
MS (CI): ber. für (C24H25N3O5S): 467;
gef.: m/z = 486 [M+C2H5]+, 468 [M+H]+, 440 [M-N2]
+, 326 [M-COCN2CO2Et]+,
179 [C14H11]+.
Experimenteller Teil
207
5.2.4.3 Synthese von 4-Azido-2-diazo-3-oxocarbonsäu reester
5.2.4.3.1 2-Diazo-4-azido-6-methyl-sulfanyl-3-oxo-he xansäureethylester (98)
S
O
O
O
N2N3
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 1,24 g (5,00 mmol) 4-Azido-6-methyl-
sulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (76), 1,10 g (5,60 mmol) p-Toluolsulfonylazid
und 1,40 mL (10,10 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 98 wurde mittels
Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 98, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,34 g (1,30 mmol, 26%).
IR (Film): ν~ = 2983, 2920 (w, CH2,CH3), 2129 (s, CN2), 2105 (s, N3), 1716 (s, CO),
1469 (w, CH2,CH3), 1374 (s, CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.34 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.95-
2.03 (m, 1 H, N3CH-CHAHB), 2.08 -2.16 (m, 1 H, N3CH-CHAHB), 2.13 (s, 3 H, H3C-S),
2.62-2.72 (m, 2 H, H3C-S-CH2), 4.33 (dq, 2H, |3JHH| = 2.2 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-
CH3), 4.9 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.3 Hz, |3JHH| = 9.3 Hz, N3CH-CHAHB).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.47 (O-CH2-CH3), 15.59 (H3C-S), 30.48 (H3C-
S-CH2), 30.82 (N3CH-CHAHB), 62.17 (O-CH2-CH3), 62.66 (N3CH-CHAHB), 160.70
(CO2Et), 189.05 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C9H13N5O5S: C 39,85%, H 4,83%, N 25,81%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalse erhalten werden.
Experimenteller Teil
208
5.2.4.3.2 2-Diazo-4-azido-6-methyl-3-oxo-heptansäure -ethylester (99)
O
O
O
N2N3
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 1,10 g (4,80 mmol) 4-Azido-6-methyl-3-
oxo-heptansäureethylester (77), 1,22 g (5,80 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid
Hydrochlorid und 3,35 mL (24,20 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 99 wurde
mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 8:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 99 der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,56 g (2,20 mmol, 46%).
IR (Film): ν~ = 2962, 2937, 2874 (m, CH2,CH3), 2143 (s, CN2), 2113 (s, N3), 1719 (s,
CO), 1469 (w, CH2,CH3), 1375 (s, CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.00 (dd, 6H, |3JHH| = 3.4 Hz, |3JHH| = 6.6 Hz, CH-
(CH3)2), 1.34 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.55-1.61 (m, 1 H, N3CH-CHAHB),
1.66-1.74 (m, 1 H, N3CH-CHAHB), 1.81-1.91 (m, 1 H, CH-(CH3)2), 4.32 (dq, 2H, |3JHH|
= 2.4 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.76 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 10.3 Hz,
N3CH-CHAHB).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.43 (O-CH2-CH3), 21.33 ((CH3)2-CH), 23.27
((CH3)2-CH), 25.51 ((CH3)2-CH), 39.19 (CH-CH2-CH), 61.69 (O-CH2-CH3), 61,99
(CH2-CH-N3), 160.60 (CO2Et), 190,39 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C10H15N5O3+0,15*EtOAc:
C 47,78%, H 6,13%, N 26,28%;
gef.: C 48,04%, H 6,01%, N 26,34%.
MS (CI): ber. für (C10H15N5O3): 253;
gef.: m/z = 254 [M+H+]+, 211 [M-N3]+.
Experimenteller Teil
209
5.2.4.4 Synthese der 2-Diazo-3-oxo-carbonsäureester
5.2.4.4.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäuree thylester (120)
S
O
O
O
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 1,32 g (6,46 mmol) 6-Methylsulfanyl-3-
oxo-hexansäureethylester (116), 1,40 g (7,10 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 0,95 ml
(12,86 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 120 wurde mittels
Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 120, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,82 g (3,56 mmol, 55%).
IR (Film): ν~ = 2985, 2920 (s, CH2,CH3), 1793 (s,COOEt), 1715 (m, CO), 1375 (m,
CH3), 733 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.33 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 1.95
(quin, 2 H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2), 2.09 (s, 3 H, S-CH3), 2.55 (t, 2 H, |3JHH| = 7.2
Hz, S-CH2), 2.98 (t, 2 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH2-CO), 4.30 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-
CH2).
13C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ = 14.51 (CO2CH2-CH3), 15.45 (S-CH3), 23.61 (S-
CH2-CH2), 33.76 (S-CH2), 39.12 (CH2-CO), 61.59 (CO2-CH2), 76.12 (CO-CN2-CO),
161.49 (CO2Et), 192.34 (CH2-CO-CH2).
Elementaranalyse : ber. für C9H14N2O3S: C 46,94%, H 6,13%, N 12,16%;
gef.: C 47.06%, H 6,08%, N 12,02%.
MS (CI): ber. für (C9H14N2O3S): 230;
gef.: m/z = 231 [M+H]+, 203 [M+H-N2]+.
Experimenteller Teil
210
5.2.4.4.2 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäure -ethylester (121)
S O
O O
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 12,70 g (47,70 mmol) 5-Benzylsulfanyl-
3-oxo-pentansäureethylester (117), 12,00 g (57,30 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid und 33,1 mL (238,8 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 121 wurde
mittels Säulenchromatographie (460 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 121, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 11,40 g (39,00 mmol, 82%).
IR (Film): ν~ = 3028 (w, CHAr), 2983, 2929 (m, CH2, CH3), 2136 (s, CN2), 1719 (s,
CO2Et), 1373 (m, CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.32 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 2.72 (t, 2
H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2-CO), 3.12 (t, 2 H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2-CO),
3.74 (s, 2 H, Ph-CH2-S), 4.29 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 7.20-7.34 (m, 5 H,
CHPh).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.44 (O-CH2-CH3), 25.68 (S-CH2-CH2-CO),
36.46 (CHPh-CH2-S), 40.01 (S-CH2-CH2-CO), 61.58 (O-CH2-CH3), 76.31 (CN2),
127.06 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.56 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.96 (CHAr-
CHAr-CHAr-CAr-CH2), 138.30 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 161.27 (CO2Et), 190.92
(CO).
Elementaranalyse : ber. für C14H16N2O3S: C 57,52%, H 5,52%, N 9,58%;
gef.: C 57,59%, H 5,65%, N 9,56%.
MS (CI): ber. für (C14H16N2O3S): 292;
gef.: m/z = 321 [M+C2H5]+, 293 [M+H]+, 265 [M-N2]
+.
Experimenteller Teil
211
5.2.4.4.3 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo-pentansäuree thylester (122)
S O
O O
N2
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 9,00 g (41,60 mmol) 5-Allylsulfanyl-3-
oxo-pentansäureethylester (118), 10,50 g (49,90 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid und 28,80 mL (208,50 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 122 wurde
mittels Säulenchromatographie (460 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 122, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 11,40 g (47,10 mmol, 89%).
IR (Film): ν~ = 2961, 2874 (m, CH2, CH3), 2115 (s, CN2), 1750 (s, CO2Et), 1369 (m,
CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.28 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 2.71 (t, 2
H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2-CO), 3.07-3.12 (m, 4 H, CH-CH2-S S-CH2-CH2-CO),
4.25 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 5.02-5.10 (m, 2 H, H2C=CH), 5.68-5.79 (m,
1 H, H2C=CH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.34 (O-CH2-CH3), 24.90 (S-CH2-CH2-CO),
34.85 (CH-CH2-S), 40.03 (S-CH2-CH2-CO), 61.49 (O-CH2-CH3), 76.18 (CN2), 117.12
(CH2=CH), 134.23 (CH2=CH), 161.19 (CO2Et), 190.88 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C10H14N2O3S: C 49,57%, H 5,82%, N 11,56%;
gef.: C 49,43%, H 5,81%, N 11,76%.
MS (CI): ber. für (C10H14N2O3S): 242;
gef.: m/z = 243 [M+H]+, 215 [M-N2]+, 141 [COCN2CO2Et]+, 101
[CH2=CHCH2SCH2CH2]+.
Experimenteller Teil
212
5.2.4.4.4 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylest er (123)
O
N2
O
O
Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 5.20 g (27,90 mmol) 6-Methyl-3-oxo-
heptansäureethylester (119), 10,50 g (49,90 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-
hydrochlorid und 28,80 mL (208,50 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 123 wurde
mittels Säulenchromatographie (460 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man ein gelbes Öl 123, der bei 25 °C/10 -3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 3,98 g (18,80 mmol, 67%).
IR (Film): ν~ = 2959, 2872 (m, CH2, CH3), 2134 (s, CN2), 1721 (s, CO2Et), 1372 (m,
CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.89 (d, 6 H, |3JHH| = 6.5 Hz, CH(CH3)2, 1.31 (t, 3
H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.47-1.54 (m, 2 H, CH2-CH(CH3)2), 1.55-1.65 (m, 1
H, CH2-CH(CH3)2), 2.81-2.85 (m, 2 H, CH2-CO), 4.28 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-
CH3).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.34 (O-CH2-CH3), 22.33 (CH(CH3)2), 27.82
(CH(CH3)2), 33.20 (CH2CH(CH3)2), 38.31 (CH2-CO), 61.31 (O-CH2-CH3), 161.39
(CO2Et), 193.23 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C10H16N2O3: C 56,59%, H 7,60%, N 13,20%;
gef.: C 56,54%, H 7,42%, N 13,08%.
MS (CI): ber. für (C10H16N2O3): 212;
gef.: m/z = 241 [M+C2H5]+, 213 [M+H]+, 185 [M-N2]
+, 167 [M-OC2H5]+.
Experimenteller Teil
213
5.2.5 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-h exansäureethylester
(109)
S
O
N OO
O
O
N2
Ein Gemisch aus 7,50 g (25,19 mmol) N-Phthaloyl-L-methioninsäurechlorid[81] und
5,4 ml (51,08 mmol) Diazoessigsäureethylester[169] wurde im Dunkeln für 4 d bei R.T.
gerührt. Danach wurde der überschüssige Diazoessigsäureethylester bei 25 °C/ 10 -3
mbar entfernt. Zur weiteren Reinigung wurde eine Säulenchromatographie mittels
Kieselgel (480 g) durchgeführt. Als Eluent diente ein Gemisch aus Cyclohexan /
Essigester 6:4. Nach Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbes
Öl 109, welches bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde;
Ausbeute 2,60 g (6.92 mmol, 27%).
IR (Film): ν~ = 2981, 2919 (s, CH2,CH3), 2144 (s, CN2), 1777 (m, CONCO), 1730
(s,COOEt), 1714 (m, CO), 1468, 1441 (m, CH2,CH3), 1384 (s, CH3), 746 (m, 1,2-
subst. Ar), 719 (s, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.30 (t, 3 H, 3JHH = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 2.10
(s, 3 H, S-CH3), 2.33 -2.41 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.57 -2.60
(m, 2 H, S-CH2), 2.72 -2.81 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 4.30 (q, 2 H, 3JHH = 7.1 Hz, CO2-
CH2), 5.71 (dd, 1 H, 3JHH = 4.2 Hz, 3JHH = 10.5 Hz, CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2 H, CAr-
CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ = 14.45 (CO2-CH2-CH3), 15.51 (S-CH3), 27.56 (S-
CH2), 31.43 (S-CH2-CH2), 57.15 (CO2-CH2), 62.98 (CH-CO), 76.14 (CHN2), 123.63
(CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.27 (CAr-CHAr-CHAr), 160.69 (CO2Et), 168.29 (N-
CO), 187.51 (CH-CO).
Experimenteller Teil
214
Elementaranalyse : ber. für (C17H17N3O5S): C 54,39%, H 4,56%, N 11,19%;
gef.: C 54,34%, H 4,66%, N 10,90%.
MS (CI): ber. für (C17H17N3O3S): 375;
gef.: m/z = 404 [M+C2H5]+, 376 [M+H]+, 348 [M+H-N2]
+; 302 [M+H-N2-
SCH3]+.
5.2.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylest er (110)
N
O
OO
O
O
N2
Zu im Eisbad gekühlten Diazoessigester[169] (0,80 mL, 9,90 mmol) werden unter
Feuchtigkeitsausschluß portionsweise 1,00 g (4,50 mmol) N-Phthaloyl-L-
glycinsäurechlorid[199], gelöst in absolutem Dichlormethan, zugegeben und 4 Tage
zum Sieden erhitzt. Die Produktbildung wird mittels DC kontrolliert
(Cyclohexan/Essigester 1:1). Anschließend wird bei R.T. im Vakuum überschüssiges
Diazoessigester und der entstandene Chloressigsäureethylester entfernt. Zur
weiteren Reinigung wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (150 g, Laufmittel
Cyclohexan/Essigester 1:1)getrennt.
IR (Film): ν~ = 2983, 2950 (w, CH2,CH3), 2160 (s, CN2), 1770 (m, CONCO), 1721 (s,
CO), 1468 (w, CH2,CH3), 716 (m, CH2) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.36 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.36 (q,
2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.95 (s, 3H, CO-CH2-N), 7.72-7.74 (m, 2 H, CAr-
CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H, CAr-CHAr).
Experimenteller Teil
215
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.51 (O-CH2-CH3), 45.44 (N-CH2-CO), 62.11
(O-CH2-CH3), wird nicht beobachtet (CO-CN2-CO2Et), 123.67 (CAr-CHAr), 132.26
(NCO-CAr), 134.26 (CAr-CHAr-CHAr), 161.22 (CO2Et), 167.96 (N-CO), 184.74 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C14H11N3O5: C 55.82%, H 3,68%, N 13,95%;
gef.: C 55,69%, H 3,75%, N 14,02%.
MS (CI): ber. für (C14H11N3O5): 301;
gef.: m/z = 330 [M+C2H5]+, 302 [M+H]+, 274 [M-N2]
+, 160 [M-CON2CO2Et]+.
5.2.7 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen o hne Zusatz eines
Dipolarophils
Variante A:
Die Diazoverbindung (1,00 mmol) wurde in 5 mL absolutem Benzol gelöst und mittels
einer Spritzenpumpe innerhalb einer Stunde zu einer siedenden Lösung von
Rh2(OAc)4 (3 mol%) in 20 mL absolutem Benzol gegeben. Der Reaktionsverlauf
wurde über die Abnahme der Diazobande im IR-Spektrum kontrolliert.
Variante B:
Die Diazoverbindung (1,00 mmol) wurde in 5 mL absolutem Benzol gelöst und über
einen Tropftrichter zu einer siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 (3 mol%) in 20 mL
absolutem Benzol gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde über die Abnahme der
Diazobande im IR-Spektrum kontrolliert.
Experimenteller Teil
216
5.2.7.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87)
SO
N
O O
OON2
S+
C
O
O
O
N
O
O
O
N
O
N
O
O
O
O
S
S
EtO2CCO2Et
S+
C
O
O
O
N
O
O
+
87
129a
129b130
Durchgeführt nach Variante A aus 376,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-6-methylsulfanyl-
4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87) und 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4. Nach 4 h war die Diazoverbindung 87 verschwunden (IR-
spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der
Rückstand wurde mit absolutem Essigester digeriert. Zuvor wurde ein kleiner Teil des
Rückstands zur NMR-spektroskopischen Ausbeutebestimmung des Dimeren
entnommen. Aufgrund der Labilität des Dimeren 130 war eine Reinigung nicht
möglich, daher wurde die Ausbeute per NMR-Vergleichssubstanz (p-
Nitrochlorbenzol) bestimmt. Die Ausbeute für das Dimer betrug 43% (344,00 mg;
1,00 mmol). Das Ylid 129a,b blieb ungelöst und wurde abfiltriert; hellgraues Pulver,
Ausbeute 106,00 mg (0,30 mmol, 13%). Laut 1H-NMR-Spektrum handelt es sich um
ein Diastereomerengemisch, a:b = 4:1 (1H-NMR).
Bei der Mutterlauge wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand über eine
Flash-Säule (Kieselgel 60, Laufmittel Essigester/Cyclohexan 1:1) gereinigt. Nach
Abziehen des Lösemittels und Trocknung bei 25 °C/ 1 0-3 mbar blieb ein gelber
Feststoff zurück, der laut NMR-Spektren neben dem Dimer noch Verunreinigungen
enthält. Diese konnten jedoch weder durch chromatographische Methoden noch
durch Umkristallisation abgetrennt werden.
Diastereomerengemisch 129a,b: Verhältnis 4:1
Experimenteller Teil
217
Zersetzungspunkt : 235,5 – 237,6 °C
IR (KBr): ν~ = 2977, 2949, 2900 (m-w, CH2,CH3), 1708 (s, CONCO), 1619
(m,COOEt), 1572 (s, CO), 1465, 1443 (w, CH2,CH3), 1387 (s, CH3), 743 (s, 1,2-
subst. Ar), 717 (w, CH2) cm-1.
1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 1.13 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3-
129A), 1.14 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3-129B), 2.35-2.41 (m, 1 H, S+-CH2-
CHAHB-129A), 2.57-2.72 (m, 2 H, S+-CH2-CH2-1293B), 2.80 (s, 3 H; S+-CH3-129A),
2.83 (s, 3 H, S+-CH3-129B), 3.05 (dq, 1 H, |3JHH| = 2.9 Hz, |3JHH| = 14.1 Hz, S+-CH2-
CHAHB-129A), 3.41-3.46 (m, 1 H, S+-CHAHB), 3.75-3.83 (m, 1 H, S+-CHAHB), 3.94-
4.07 (m, 2 H, CO2-CH2), 4.65 (dd, 1 H, |3JHH| = 5.7 Hz, |3JHH| = 12.6 Hz, CH-CO-
129A), 4.75 (dd, 1 H, |3JHH| = 5.6 Hz, |3JHH| = 8.9 Hz, CH-CO-129B), 7.86 (s, 4 H,
CHAr-CHAr).
13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 14.50 (CO2-CH2-CH3), 22.06 (S+-CH2-CH2-
129A), 24.43 (S+-CH2-CH2-129B), 28.37 (S+-CH3-129A), 30.89 (S+-CH3-129B), 32.17
(S+-CH2-129A), 34.23 (S+-CH2-129B), 52.08 (CH-CO), 58.54 (CO2-CH2), 73.63 (CO-
C--CO), 122.95 (CAr-CHAr), 131.50 (NCO-CAr), 134.48 (CAr-CHAr-CHAr), 165.74
(CO2Et), 167.77 (N-CO), 176.60 (CH-CO-129A), 177.50 (CH-CO-129B).
Elementaranalyse : ber. für C17H17NO5S+0,45*H2O: C 57,44%, H 5,08%, N 3,94%;
gef.: C 57,52%, H 4,80%, N 4,15%.
MS (CI): ber. für (C17H17NO5S): 347;
gef.: m/z = 376 [M+C2H5]+, 348 [M+H]+, 334 [M+H-CH3]
+, 302 [M-OC2H5]+;
288 [M-OC2H5-CH3]+.
Dimer 130:
IR (KBr): 3059 (w, CHAr), 2981, 2917 (w, CH2,CH3), 1756 (m,CON), 1719 (s, COOR),
1370 (s, CH3), 759 (w, 1,2-subst. Ar), 720 (w, CH2) cm-1.
Experimenteller Teil
218
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.73 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 1.88-
1.96 (m, 1 H, CH-CHAHB-CH2-S), 1.99 (s, 3 H, S-CH3), 2.11-2.29 (m, 2 H, S-CH2),
2.79-2.88 (m, 1 H, CH-CHAHB-CH2-S), 3.34-3.39 (m, 1 H, CO2-CHAHB), 3.65-3.70 (m,
1 H, CO2-CHAHB), 4.60 (dd, 1 H, |3JHH| = 3.8 Hz, |3JHH| = 10.7 Hz, CON-CH-CO),
7.53-7.91 (m, 4 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.35 (CO2-CH2-CH3), 15.16 (S-CH3), 28.53 (CH-
CH2-CH2-S), 29.17 (CH-CH2-CH2-S), 63.50 (CO2-CH2), 64.61 (OCN-CH-CO), 86.80
(CO-Cquartär), 94.13 (N-Cquartär), 122.57, 123.89, 131.65, 133.03 (CHAr-CHAr-CHAr-
CHAr), 134.62, 141.85 (CAr-CAr), 161.57 (CO2Et), 166.33 (N-CO), 195.66 (CH-CO).
Elementaranalyse : ber. für C34H34N2O10S2: C 58,78%, H 4,93%, N 4,03%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C34H34N2O10S2): 694;
gef.: m/z = 376 [M/2+C2H5]+, 348 [M/2+H]+, 334 [M+H-CH3]
+, 300 [M-SCH3]+;
5.2.7.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methy l-3-oxo-
pentansäureethylester (90)
O
N
O O
OON2
O
N
O
N
O
O
O
OCO2EtEtO2C
90 160
Durchgeführt nach Variante A aus 315,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-6-methylsulfanyl-
4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (90) und 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4. Nach 4 h war die Diazoverbindung 90 verschwunden (IR-
spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt.
Experimenteller Teil
219
Aufgrund der Labilität des Dimeren 160 war eine Reinigung nicht möglich. Bei der
Mutterlauge wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand über eine Flash-Säule
(Kieselgel 60, Laufmittel Essigester/Cyclohexan 1:1) gereinigt. Nach Abziehen des
Lösemittels und Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar blieb ein grüner Feststoff zurück, der
laut NMR-Spektren neben dem Dimer 160 noch Verunreinigungen enthält. Diese
konnten jedoch weder durch chromatographische Methoden noch durch
Umkristallisation abgetrennt werden. Es wurde röntgenfähige Kristalle erhalten, in
dem der Feststoff in Aceton gelöst wurde, anschließend ließ man Pentan langsam
eindiffundieren.
IR (KBr): 3062 (w, CHAr), 2982, 2940 (w, CH2,CH3), 1762, 1725 (s, CO, CO2Et, ),
1367 (s, CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.71 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CO2-CH2-CH3), 1.59
(d, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH-CH3), 3.36-3.44 (m, 1 H, CO2-CHAHB-CH3), 3.67-3.75
(m, 1 H, CO2-CHAHB-CH3), 4.55 (q, 1 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH-CH3), 7.63-7.68 (m, 2 H,
CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.72-7.76 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.93 (m, 1 H,
CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.27 (CO2-CH2-CH3), 17.66(CH-CH3), 61.50
(OCN-CH-CO), 63.45 (CO2-CH2), 86.50 (Cquartär), 94.19 (Cquartär), 122.48, 123.90,
131.58, 133.01 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 134.26, 142.09 (CAr-CAr), 161.85 (CO2Et),
166.68 (N-CO), 197.62 (CH-CO).
Elementaranalyse : ber. für C30H26N2O10: C 62,72%, H 4,56%, N 4,88%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C33H34N2O8): 574;
gef.: m/z = 575 [M+H+]+, 288 [M/2+H]+.
Experimenteller Teil
220
5.2.7.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methy l-3-oxo-heptansäure-
ethylester (91)
N
O
N2
O
OO
OEt
O
N
O
N
O
O
O
OEtO2C
CO2Et
O O
NOEt
O
O
+
91 167 168
Durchgeführt nach Variante A aus 357,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-phthalimido-5-
phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (91) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4.
Nach 2 h war die Diazoverbindung 91 verschwunden (IR-spektroskopische
Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt, es blieb ein grüner
Feststoff zurück. Eine Auftrennung der Produkte 167 und 168 war nicht möglich, das
Verhältnis betrug etwa 1:1 (1H-NMR). Die unten angegebenen spektroskopischen
Daten wurden am Stoffgemisch ermittelt.
Gemisch:
IR (KBr): 2960 (m, CH2,CH3), 1721 (s, CO, CO2Et, ), 1389 (s, CH3) cm-1.
Dimer 167:
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.72-0.75 (m, 12 H, OCH2CH3, CH(CH3)2), 0.97-
0.99 (m, 6 H, CH(CH3)2), 1.09-1.14 (m, 2 H, CH(CH3)2), 1.48-1.52 (m, 2 H, CH-
CHAHB-CH), 2.35-2.43 (m, 2 H, CH-CHAHB-CH), 3.33-3.41 (m, 2 H, OCHAHB-CH3),
3.36-3.71 (m, 2 H, OCHAHB-CH3), 4.54 (dd, 2 H, |3JHH| = 4.3 Hz, |3JHH| = 11.9 Hz, N-
CH-CO), 7.61-7.91 (m, 8 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).
Experimenteller Teil
221
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.36 (O-CH2-CH3), 20.71 (CH(CH3)2), 23.40
(CH(CH3)2), 24.30 (CH(CH3)2), 38.31 (N-CH-CH2), 61.46 (N-CH-CH2), 63.26 (O-CH2-
CH3), 86.66 (Cquatär), 94.22 (Cquatär), 161.74 (CO2Et), 166.37 (N-CO), 195.73 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H19NO5: C 65,64%, H 5,81%, N 4,25%;
Da sich 167 und 168 nicht trennen liesen, konnte keine korrekte
Elementaranalyse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C36H38N2O10): 658;
gef.: m/z = 687 [M+C2H5+]+,659 [M+H+]+.
4-(N-Phthaloyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-cyclopentancarbonsäureethylester (168):
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): Keto-Form: δ = 1.32-1.36 (m, 1 H, OCH2CH3), 2.03-
2.08 (m, 1 H, CH-CHAHB-Cquartär), 2.80 (t, 1 H, |3JHH| = 12.6 Hz, CH-CHAHB-Cquartär),
3.15 (s, 1 H, COCHCO2Et), 4.26 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 4.95-5.00 (m, 1
H, NCHCO), 7.61-7.91 (m, 4 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).
Enol-Form: 10.66 (OH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.34 (OCH2CH3), 25.50 (C(CH3)2), 30.52
(C(CH3)2), 36.32 (C(CH3)2), 38.92 (CH-CH2-C), 55.16 (N-CH-CO), 61.46 (OCH2CH3),
63.17 (COCHCO2Et), 167.22 (CO2Et), 167.51 (NCO), 205.87 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C36H38N2O10: C 65,64%, H 5,81%, N 4,25%;
Da sich 167 und 168 nicht trennen liesen, konnte keine korrekte
Elementaranalyse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C18H19NO5): 329;
gef.: m/z = 358 [M+C2H5+]+,330 [M+H+]+, 284 [M-OC2H5]
+.
Die aromatischen Kohlenstoffatome konnten nicht genau zugeordnet werden:
122.52, 123.63, 123.75, 130.40, 131.52, 132.02, 132.84, 133.29, 134.28, 141.95.
Experimenteller Teil
222
5.2.7.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-pheny l-3-oxo-pentansäure-
ethylester (93)
N
O
N2
O
O
OO
O
N
O
N
O
O
O
OEtO2C
CO2Et
93 163
Durchgeführt nach Variante A aus 399,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-phthalimido-5-
phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (93) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4.
Nach 4 h war die Diazoverbindung 93 verschwunden (IR-spektroskopische
Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Rohprodukt 163
wurde mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff 163, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,11 g (0,10 mmol, 14%).
Schmelzpunkt: 200-205 °C
IR (Film): ν~ = 3061,3029 (w, CHAr), 2983 (CH2, CH3), 1720 (s, CO), 1369 (s, CH3),
719 (1,2-disubstituierter Aromat) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.64 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 2.61
(dd, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 14.1 Hz, CHX-CHAHM-CPh), 3.38-3.46 (m, 1 H, O-
CHAHB-CH3), 3.59-3.67 (m, 1 H, O-CHAHB-CH3), 4.15 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH|
= 14.1 Hz, CHX-CHAHM-CPh), 4.60 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.8 Hz, |3JHH| = 11.6 Hz, CHX-
CHAHM-CPh), 6.88-6.90 (m, 2 H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 7.14-7.17 (m, 2 H, CPh-CHPh-
Experimenteller Teil
223
CHPh-CHPh), 7.63-7.70 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.81-7.89 (m, 1 H, CHAr-CHAr-
CHAr-CHAr), 7.90-7.94 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.17 (O-CH2-CH3), 36.05 (N-CH-CH2), 63.26
(O-CH2-CH3), 67.07 (N-CH-CH2), 86.75 (Cquatär), 94.02 (Cquatär), 122.64 (CHAr-CHAr-
CHAr-CHAr), 123.82 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 127.39 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 128.45
(CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 128.93 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 131.58 (CHAr-CHAr-CHAr-
CHAr), 133.02 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 134.31 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr, CPh-CHPh-CHPh-
CHPh), 141.85 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 161.48 (CO2Et), 166.33 (N-CO), 193.43 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C42H34N2O10+0,27*CH2Cl2:
C 67,72%, H 4,64%, N 3,74%;
gef.: C 67,44%, H 4,76%, N 3,79%.
MS (CI): ber. für (C42H34N2O10): 726;
gef.: m/z = 727 [M+H+]+, 364 [M/2+H]+.
5.2.7.5 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-
pentansäureethylester (92)
O O
N2NO O
S
OEt
Ph
O
O
O
N
OEtO2C
NO
O
CO2Et
S
SPh
Ph
S+C
O O
PhtNOEt
Ph
+
92 146 147
Durchgeführt nach Variante B aus 445,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-phthalimido-5-
phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (92) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4.
Nach 30 min war die Diazoverbindung 92 verschwunden (IR-spektroskopische
Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der Rückstand wurde
Experimenteller Teil
224
in Essigester verrührt, wobei die beiden Produkte nicht in Lösung gehen. Nach
Filtration und Trocknung wurde der Rückstand in Methanol verrührt, wobei sich das
S-Ylid 147 löste das Dimer 146 jedoch nicht.
S-Ylide 147: zwei Diastereomere im Verhältnis 3:1.
Ausbeute: 5,22 mg (0,01 mmol, 1%) weißer Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.33 ((t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.30-
3.36 (m, 1H, N-CHx-CHAHB; N-CHx-CHAHB), 3.59 (dd, 1 H, |3JHH| = 11.4 Hz, |3JHH| =
13.7 Hz, N-CHx-CHAHB), 3.76 (dd, 1 H, |3JHH| = 10.5 Hz, |3JHH| = 13.2 Hz, N-CHx-
CHAHB), 4.13 (dd, 1 H, |3JHH| = 8.4 Hz, |3JHH| = 10.5 Hz, N-CHx-CHAHB), 4.19 (d, 1 H,
|3JHH| = 13.1 Hz, S-CHAHB-Ph), 4.23-4.31 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.33 (d, 1 H, |3JHH| =
13.1 Hz, S-CHAHB-Ph), 4.64 (d, 1 H, |3JHH| = 12.2 Hz, S-CHAHB-Ph), 4.95 (d, 1 H,
|3JHH| = 12.2 Hz, S-CHAHB-Ph), 5.15 (dd, 1 H, |3JHH| = 6.4 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, N-
CHx-CHAHB), 7.33-7.53 (m, 5 H, CHPh), 7.65-7.69 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.74-7.76
(m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.83 (O-CH2-CH3), 31.12 (S-CH2-CH), 49.60 (S-
CHAHB-Ph), 51.76 (N-CH-CH2), 60.46 (O-CH2CH3), 123.63, 127.68, 129.79, 129.84,
130.24, 130.40, 131.90, 130.54, 134.34, 134.61 (CHAr, CHPh), 159.59 (CO2Et),
167.42 (NCO), 208.79 (CO).
MS (CI): ber. für (C22H19NO5S): 409;
gef.: m/z = 410 [M+H]+.
Elementaranalyse : ber. für C22H19NO5S: C 64,53%, H 4,68%, N 3,42%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.
MS (HRMS-ESI): ber. für (C22H19NO5S + Na): 432.0882;
gef.: m/z = 432.0885 [M+Na].
Experimenteller Teil
225
Dimer 146:
Ausbeute: 31,98 mg (0,04 mmol, 4%) weißer Feststoff.
Schmelzpunkt: 206-212 °C
IR (Film): ν~ = 3059, 3027 (w, CHAr), 2979 (w, CH2, CH3), 1755, 1722 (s, CO, CO2Et),
1360 (s, CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): 0.70 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz,O-CH2-CH3), 2.81-2.87
(A-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 9.8 Hz, |3JHH| = 14.0 Hz, CHAHB-CHX-N), 3.33-3.41 (m,
1 H, O-CHDHC-CH3), 3.53-3.58 (B-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 14.0
Hz, CHAHB-CHX-N), 3.60-3.68 (m, 1 H, O-CHDHC-CH3), 3.65 (s, 2 H, S-CH2-Ph),
4.65-4.69 (X-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 9.8 Hz, CHAHB-CHX-N), 7.21-
7.33 (m, 5 H, CHPh), 7.61-7.68 (m, 2 H, CHAr), 7.72-7.77 (m, 1 H, CHAr), 7.87-7.91
(m, 2 H, CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.38 (O-CH2-CH3), 30.49 (S-CH2-Ph) 36.05 (N-
CH-CH2), 63.47 (O-CH2-CH3), 64.52 (N-CH-CH2), 86.75 (Cquatär), 94.04 (Cquatär),
122.87 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 123.92 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 127.46 (), 128.72
(CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 129.10 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 131.66 (CHAr-CHAr-CHAr-
CHAr), 132.65 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 133.11 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh) 137.16 (CHAr-
CHAr-CHAr-CHAr), 141.90 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 161.04 (CO2Et), 166.61 (N-CO),
193.95 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C44H38N2O10S2+0,1*MeOH:
C 64,38%, H 4,72%, N 3,40%;
gef.: C 64,13%, H 4,76%, N 3,46%.
MS (CI): ber. für (C44H18N2O10S2): 818;
gef.: m/z = 819 [M+H+]+, 410 [M/2+H]+.
Experimenteller Teil
226
5.2.7.6 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-pht halimido-3-oxo-
pentansäureethylester (97)
S
O
O
O
N OON2
S
O O
ON
O
O
O
N
OOS
O
O+
97
149
148
Durchgeführt nach Variante B aus 388,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-
phthalimido-3-oxo- pentansäureethylester (97) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4.
Nach 30 min war die Diazoverbindung 97 verschwunden (IR-spektroskopische
Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Produktgemisch
wurde mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man zwei Substanzen, die bei 25 °C / 10-3 mbar vom restlichen
Lösemittel befreit wurde.
2-Allyl-4-(N-phthaloyl)-3-oxo-tetrahydro-thiophen-2-carbonsäureethylester (149)
zwei Diastereomere im Verhältnis 2:3, gelbes Öl
Ausbeute: 0,11 g (0,31 mmol, 31%).
IR (Film): ν~ = 2982, 2907 (w, CH2, CH3), 1754, 1721 (s, CO, CO2Et), 1387 (s, CH3)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.24 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.31 (t,
3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.66-2.60 (m, 1 H, C-CHAHB-CH), 2.83-2.97 (m, 2
H, C-CHAHB-CH), 3.02-3.09 (m, 1 H, CH-CHAHB-S), 3.02-3.09 (m, 1 H, CH-CHAHB-
S), 3.41 (t, 1 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH-CHAHB-S), 3.66-3.71 (m, 1 H, CH-CHAHB-S),
Experimenteller Teil
227
4.13-4.21 (m, 2 H, O-CHAHB-CH3), 4.27 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CHAHB-CH3), 4.94
(dd, 1 H, |3JHH| = 8.0 Hz, |3JHH| = 11.7 Hz, CHX-CHAHB-S), 5.08-5.14 (m, 2 H,
H2C=CH), 5.17-5.22 (m, 2 H, H2C=CH), 5.33 (dd, 1 H, |3JHH| = 9.0 Hz, |3JHH| = 11.0
Hz, CHX-CHAHB-S), 5.70-5.80 (m, 2 H, H2C=CH), 5.83-5.94 (m, 2 H, H2C=CH), 7.65-
7.72 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.76-7.83 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.05, 14.13 (O-CH2-CH3), 24.49, 27.38 (C-CH2-
CH), 39.58, 39.76 (N-CH-CH2), 56.65, 57.09 (N-CH-CH2), 59.66, 61.94 (C-CH2-CH),
62.77, 62.95 (O-CH2-CH3), 120.49, 120.59 (H2C=CH), 123.84, 123.87 (CAr-CHAr-
CHAr), 131.61, 131.64 (H2C=CH), 131.87, 131.91 (CAr-CHAr-CHAr), 134.54, 134.61
(CAr-CHAr-CHAr), 166.90, 167.08 (N-CO), 168.75, 169.14 (CO2Et), 200.82, 202.05
(CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H17NO5S: C 60.15%, H 4.77%, N 3,90%;
gef.: C 60,07%, H 4,81%, N 3,70%.
MS (CI): ber. für (C18H17NO5S): 359;
gef.: m/z = 388 [M+C2H5]+, 360 [M+H]+, 286 [M-CO2Et]+.
Pentazyklus 148: gelbes Öl
Ausbeute: 0,12 g (0,35 mmol, 35%).
IR (Film): ν~ = 2988, 2938, 2917 (w, CH2, CH3), 1745, 1715 (s, CO, CO2Et), 1383 (s,
CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.34 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.68
(dd, 1 H, |3JHH| = 11.5 Hz, |3JHH| = 12.7 Hz, Cquartär-CHAHB-CH), 2.90-2.96 (m, 3 H, N-
CH-CHAHB-S, CH-CH2-S), 3.12 (ddd, 2 H, |3JHH| = 1.9 Hz, |3JHH| = 13.2 Hz, |3JHH| =
20.1 Hz, Cquartär-CHAHB-CH, N-CH-CHAHB-S), 3.58-3.64 (m, 1 H, CHAB-CH-CH2-S),
4.28-4.44 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 5.20 (dd, 1 H, |3JHH| = 1.7 Hz, |3JHH| = 6.1 Hz, N-CH-
CO), 7.57-7.62 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.63-7.68 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-
CHAr), 7.84-7.86 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).
Experimenteller Teil
228
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.27 (O-CH2-CH3), 32.31 (S-CH2-CH), 33.95 (N-
CH-CH2-S), 37.16 (Cquartär-CHAB-CH), 38.25 (CHAB-CH-CH2), 62.85 (O-CH2-CH3),
63.52 (N-CH-CO), 92.38 (Cquatär), 96.47 (Cquatär), 123.09 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr),
124.19 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.13 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 132.97 (CAr-CO-N),
132.97 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 140.58 (CAr-Cquartär), 166.25 (CO2Et), 167.73 (N-CO),
193.97 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C18H17NO5S+0,1*CH2Cl2: C 59,09%, H 4,71%, N 3,81%;
gef.: C 58,90%, H 4,84%, N 3,89%.
MS (CI): ber. für (C18H17NO5S): 359;
gef.: m/z = 388 [M+C2H5]+, 360 [M+H]+.
5.2.7.7 Zersetzung von 2-Diazo-4- tert -butoxycarbonylamino-6-
methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (88)
S
O O
NH
O
O
OEt
N2
N
O
OO
O
S
EtO
88 205
Durchgeführt nach Variante A aus 345,42 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-tert-
butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (88) und 13,00
mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 4 h war die Diazoverbindung 88 verschwunden
(IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt.
Das Rohprodukt 205 wurde mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60,
Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1) gereinigt. Nach Sammeln der
Fraktionen und Einengen erhielt man ein farbloses Öl 205, das bei 25 °C / 10 -3 mbar
vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,10 g (0,32 mmol, 32%).
Experimenteller Teil
229
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.29-1.38 (m, 3 H, O-CH2-CH3), 1.43-1.47 (m, 9
H, C(CH3)3), 1.61-1.73 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 1.83-1.99 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 2.12
(s, 3 H, S-CH3), 2.51-2.66 (S-CH2), 4.20-4.42 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 5.14-5.33 (m, 1
H, CO-CH-CO2Et).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.46 (O-CH2-CH3), 15.68 (S-CH3), 28.41
(C(CH3)3), 30.06 (S-CH2-CH2), 32.39 (S-CH2-CH2), 56.24 (NCH-CH2) 61.63 (O-CH2-
CH3), 80.04 (C(CH3)3), 155.44 (N-CO-O), 168.41 (CO2Et). Das CO wird nicht
beobachtet.
Elementaranalyse : ber. für C14H23NO5S: C 52,98%, H 7,30%, N 4,41%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.
MS (HRMS-ESI): ber. für (C14H23NO5S + Ag): 424.0348;
gef.: m/z = 424.0322 [M+Ag].
5.2.8 Zersetzung der αααα-Diazo-β−β−β−β−ketoester
5.2.8.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptan säureethylester (120)
S
O
N2
O
O
S+
C
O
O
O
120 169
Durchgeführt nach Methode A aus 230,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-
(N-phthalyl)-3-oxo-pentansäureethylester (120) und 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4. Nach 2 h war die Diazoverbindung 120 verschwunden (IR-
spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der
Rückstand wurde mit Essigester digeriert. Dabei blieb das Ylid 169 ungelöst und
wurde abfiltriert: Weißes Pulver, Ausbeute 198,00 mg (0,98 mmol, 98%).
Experimenteller Teil
230
Schmelzpunkt: 191,5 – 196,9 °C (Zersetzungspunkt)
IR (KBr): ν~ = 2977, 2949, 2900 (s, CH2,CH3), 1617 (s, COOEt), 1555 (s, CO), 1459,
1442 (w, CH2,CH3), 1380 (s, CH3), 704 (w, CH3) cm-1.
1H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, -CO2-CH2-CH3),
2.10-2.16 (m, 1 H, -CHAHB-S+), 2.19-2.23 (m, 2 H, CH2-CH2-S+), 2.28-2.39 (m, 1 H,
-CHAHB-S+), 2.62 (s, 3 H, S+-CH3), 3.05-3.11 (m, 1 H, CH2-CHAHB-CO), 3.21-3.28 (m,
1 H, CH2-CHAHB-CO), 4.02-4.16 (m, 2 H, -CO2-CH2).
13C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ = 15.11 (-CO2-CH2-CH3), 19.69 (-CH2-S
+), 30.23
(S+-CH3), 35.65 (-CH2-CO), 37.48 (CH2-CH2-CH2 ), 59.65 (CO2-CH2), 73.52 (C-),
167.24 (CO2Et), 182.99 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C9H14O3S: C 53,44%, H 6,98%;
gef.: C 53,62%, H 6,91%.
MS (CI): ber. für (C9H14O3S): 202;
gef.: m/z = 231 [M+C2H5]+, 203 [M+H]+, 187 [M-CH3]
+, 157 [M-OC2H5]+.
5.2.8.2 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-ox o-pentansäure-
ethylester (121)
S O
O O
N2
S+C
O
O
O
OH
SO
Ph
OEt
+
121 170 171
Durchgeführt nach Variante B aus 292,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-
3-oxo-pentansäureethylester (121) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 0,5 h
Experimenteller Teil
231
war die Diazoverbindung 121 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das
Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigester
digeriert. Das Ylid 170 blieb ungelöst und wurde abfiltriert; hellgraues Pulver,
Ausbeute: 207,00 mg (0,78 mmol, 78%). Beim Filtrat wurde das Lösemittel entfernt
und eine chromatographische Aufreinigung (100 g, KG 60, Cyclohexan/Essigester
8:1). Nach Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man 10,00 mg (0,04 mmol;
4%) eines roten Öls 171, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit
wurde. Das Produkt 171 war aber nicht sauber.
S-Ylid 170:
Schmelzpunkt: 160-165 °C
IR (Film): ν~ = 3064, 3020 (w, CHPh) 2987, 2958, 2931 (w, CH2, CH3), 1687 (s,
CO2Et), 1373 (m, CH2,CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.35 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.04-
2.13 (m, 1 H, CH2-CH2), 2.36-2.42 (m, 1 H, CH2-CH2), 2.94-3.00 (m, 1 H, CH2-CH2),
3.16-3.24 (m, 1 H, CH2-CH2), 4.04 (d, 1 H, |3JHH| = 13 Hz, CYlid-CHAHB-Ph), 4.04 (d, 1
H, |3JHH| = 13 Hz, CYlid-CHAHB-Ph), 4.22-4.38 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 7.27-7.29 (m, 2
H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 7.40-7.46 (m, 3 H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.96 (O-CH2-CH3), 28.90 (CH2), 34.45 (CH2),
50.03 (CH2), 60.23 (O-CH2-CH3), 73.35 (CYlid), 127.96 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh),
129.69 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 129.91 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 130.42 (Cquartär-
CHPh-CHPh-CHPh), 164.34 (CO2Et), 187.34 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C14H16O3S: C 63,61 %, H 6,10%;
gef.: C 63,78%, H 6,12%.
MS (CI): ber. für (C14H16O3S): 264;
gef.: m/z = 293 [M+C2H5]+, 265 [M+H]+, 219 [M-OC2H5]
+, 191 [M-CO2Et]+,
173 [M-Ph-CH2]+, 91 [Ph-CH2]
+.
Experimenteller Teil
232
2-Benzylsulfanyl-3-hydroxy-penta-2,4-diensäure-ethylester 171:
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.35 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.72 (s,
2 H, S-CH2-Ph), 4.26 (q, 2 H, O-CH2-CH3), 5.45-5.48 (m, 1 H, CHAHB=CH), 6.05-6.10
(m, 1 H, CHAHB=CH), 6.96-7.03 (m, 1 H, CHAHB=CH), 7.12-7.14 (m, 2 H, CPh-CHPh-
CHPh-CHPh), 7.22-7.25 (m, 3 H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 13. 29 (s, 1 H, OH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.38 (O-CH2-CH3), 40.67 (S-CH2-Ph), 14.38 (O-
CH2-CH3), 124.70 (CHAB=CH), 127.07 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 128.50 (Cquartär-
CHPh-CHPh-CHPh), 129.23 (CHAB=CH), 131.32 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 137.68
(Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 173.54 (CO2Et), 174.67 (C-OH).
Elementaranalyse : ber. für C14H16O3S: C 63,61 %, H 6,10%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C14H16O3S): 264;
gef.: m/z = 265 [M+H]+, 219 [M-OC2H5]+, 191 [M-CO2Et]+, 173 [M-Ph-CH2]
+,
91 [Ph-CH2]+.
5.2.8.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo -pentansäureethylester
(122)
S O
O O
N2 S
O
O
O
122 176
Durchgeführt nach Variante B aus 242,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-
oxo-pentansäureethylester (122) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 0,5 h
war die Diazoverbindung 122 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das
Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Rohprodukt 176 wurde mittels
Experimenteller Teil
233
Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und
Einengen erhielt man einen gelb-braunes Öl 176, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom
restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 160,00 mg (0,75 mmol, 75%).
IR (Film): ν~ = 2982, 2910 (w, CH2, CH3), 1746 (s, CO, CO2Et) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.28 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.57-
2.73 (m, 2 H, CH2-CH2), 2.80-2.97 (m, 3 H, CH2-CH2, Cquartär-CHAHB-CH), 3.15-3.22
(m, 2 H, Cquartär-CHAHB-CH), 4.16-4.26 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 5.12-5.17 (m, 2 H,
H2C=CH), 5.77-5.87 (m, 1 H, H2C=CH).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.14 (O-CH2-CH3), 24.13 (Cquartär-CH2-CH),
37.43 (S-CH2-CH2), 40.14 (CH2-CH2-CO), 62.22 (O-CH2-CH3), 119.82 (HC=CH2),
132.40 (HC=CH2), 170.53 (CO2Et), 209.39 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C10H14O3S+0,15*H2O: C 55,35%, H 6,64%;
gef.: C 55,21%, H 6,40%.
MS (CI): ber. für (C10H15O3S): 214;
gef.: m/z = 243 [M+C2H5]+, 215 [M+H]+, 169 [M-OC2H5]
+, 141 [M-CO2Et]+.
5.2.8.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-hepta nsäureethylester (123)
O
O O
N2
O
O
O
123 177
Durchgeführt nach Variante B aus 242 mg (1 mmol) 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-
heptansäureethylester (123) und 13 mg (0,3 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 2 h war die
Diazoverbindung 123 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel
wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Produkt 177 fällt als grünliches Öl an,
konnte nicht in Reinform isoliert werden.
Experimenteller Teil
234
IR (Film): ν~ = 2976, 2875 (m, CH2, CH3), 1736 (s, CO) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.09 (s, 3 H, Cquartär(CH3)2), 1.20 (s, 3 H,
Cquartär(CH3)2), 1.26 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2CH3), 1.73-1.78 (m, 1 H, CH2-CH2),
1.96-2.03 (m, 1 H, CH2-CH2), 2.32-2.45 (m, 2 H, CH2-CH2), 2.87 (s, 1 H, CO-CH-
CO2Et), 4.17 (q, 2 H, O-CH2CH3).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.36 (OCH2CH3), 24.08 (C(CH3)2), 29.11
(C(CH3)2), 36.03 (C(CH3)2), 36.79 (CH2-CH2-C), 40.89 (CO-CH2-CH2-C), 61.46
(OCH2CH3), 65.84 (COCHCO2Et),168.89 (CO2Et), 213.24 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C10H16O3: C 65,19%, H 8,75%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden, da
eine Reinigung nicht möglich war.
MS (CI): ber. für (C10H16O3): 184;
gef.: m/z = 185 [M+H+].
5.2.9 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen in Gegenwart eines
Dipolarophils
Allgemeine Methode:
Die Diazoverbindung (1,00 mmol) wurde in 5 mL absolutem Benzol gelöst und mittels
einer Spritzenpumpe innerhalb einer Stunde zu einer siedenden Lösung von
Rh2(OAc)4 (3 mol%) und eines Dipolarophils (1,00 mmol) in 20 mL absolutem Benzol
gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde über die Abnahme der Diazobande im IR-
Spektrum kontrolliert.
Experimenteller Teil
235
5.2.9.1 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo- butansäureethylester
(14) in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
CO2Et
CO2Me
MeO2C
O
O
O
O+
14 183 185
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 301,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14), 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4 und
0,12 mL (1,00 mmol) DMAD 183. Nach 2 h war die Diazoverbindung 14
verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3
mbar entfernt. Das Produkt 185, ein grüner Feststoff, konnte nicht in Reinform isoliert
werden, restliches DMAD 183 war vorhanden.
IR (Film): ν~ = 2957 (m, CH2, CH3), 1728 (s, CO) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.31 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 3.59 (s, 3
H, CO2CH3), 3.92 (s, 3 H, CO2CH3), 4.28-4.42 (m, 2 H, O-CH2CH3), 4.28 (d, 1 H,
|3JHH| = 19.7 Hz, N-CHAHB-CO), 4.84 (d, 1 H, |3JHH| = 19.7 Hz, N-CHAHB-CO), 7.61-
7.69 (m, 3 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.85-7.88 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr). 13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.03 (O-CH2-CH3), 48.79 (N-CH2-CO), 53.06
(CO2CH3), 53.42 (CO2CH3), 63.48 (O-CH2-CH3), 92.47 (Cquartär), 97.82 (Cquartär),
124.18, 124.34, 131.61, 132.50, 133.60, 134.90, 139.09, 143.96, 159.65, 161.73,
162.18, 165.75, 187.09 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C20H17NO9: C 57,83%, H 4,13%, N 3,37%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden,
restliches DMAD war vorhanden.
MS (CI): ber. für (C20H17NO9): 415;
gef.: m/z = 416 [M+H+].
Experimenteller Teil
236
5.2.9.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo- butansäureethylester
(14) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)
N
O
O
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
N
O
O
CO2Et+
14 15 16
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 301,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14), 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4 und
173,00 mg (1,00 mmol) PMI 15. Nach 2 h war die Diazoverbindung 14 verschwunden
(IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt.
Durch Ausrühren in deuteriertem Chloroform fiel ein weißer Niederschlag 16 aus.
Nach Filtration, Entfernung des Lösemittels und Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar,
erhielt man 0,09 g (0.21 mmol, 42% (53%[158])) eines weißen Pulvers 16.
Schmelzpunkt: 244-250 °C Zersetzung (249-250 °C Zersetzung [158])
IR (Film): ν~ = 2977 (w, CH2, CH3), 1725 (s, CO)1387 (m, CH2) cm-1.
1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 1.19 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 3.37
(d, 1 H, |3JHH| = 14.1 Hz, CH-CH), 4.08-4.21 (m, 5 H, CH-CH, N-CH2-CO, O-
CH2CH3), 7.32-7.37 (m, 3 H, CHAr), 7.48-7.51 (m, 1 H, CHAr), 7.56-7.59 (m, 2 H,
CHAr), 7.66-7.70 (m, 2 H, CHAr), 7.77-7.80 (m, 1 H, CHAr).
13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 13.63 (O-CH2CH3), 45.32 (CH-CH), 49.29
(CH-CH), 51.59 (N-CH2-CO, 61.34 (O-CH2CH3), 88.40, 89.96, 93.34, 122.81, 125.11,
126.92, 128.80, 129.14, 130.88, 131.57, 131.57, 132.78, 137.03, 162.84, 172.38,
173.48.
Elementaranalyse : ber. für C24H18N2O7+1,05*H2O: C 64,57%, H 4,06%, N 6,28%;
gef.: C 61,95%, H 4,35%, N 6,02%.
Experimenteller Teil
237
MS (CI): ber. für (C24H18N2O7): 446;
gef.: m/z = 475 [M+C2H5]+, 447 [M+H+].
5.2.9.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentansäure-
ethylester (90) in Gegenwart von Dimethylacetylendi carboxylat (183)
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
CO2Et
CO2Me
MeO2C
O
O
O
O+
90 183 191
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 315,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90), 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4 und 0,12 mL (1,00 mmol) DMAD 183. Nach 2 h war die Diazoverbindung
90 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/
10-3 mbar entfernt. Ein Aufreinigung des Produktes 191, einer grüner Feststoff, war
nicht möglich, restliches DMAD 183 war vorhanden. Aber es gelang, ein
röntgenfähigen Kristall zu erhalten, indem man Produkt 191 in Dichlormethan löste
und Pentan eindiffundieren ließ.
Es entstanden zwei Diastereomere im Verhältnis 1:1,4 (1H-NMR).
IR (KBr): 2998, 2958, 2906 (w, CH2,CH3), 1726 (s, CO, CO2Et, ), 1373 (s, CH3) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.31-1-36 (m, 3 H, O-CH2CH3), 1.66 (d, 3 H, |3JHH|
= 7.4 Hz, CH3-CH), 1.96 (d, 3 H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 3.53 (s, 3 H, CO2CH3),
3.61 (s, 3 H, CO2CH3), 3.92 (s, 3 H, CO2CH3), 3.95 (s, 3 H, CO2CH3), 4.31-4.42 (m, 2
H, O-CH2CH3), 4.81 (q, 1 H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 4.93 (q, 1 H, |3JHH| = 7.4 Hz,
CH3-CH), 7.61-7.70 (m, 3 H, CHAr), 7.84-7.88 (m, 1 H, CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.00 (O-CH2CH3), 22.70 (CH3-CH), 53.13
(CO2CH3), 53.46 (CO2CH3), 58.10 (CH3-CH-N), 63.46 (O-CH2CH3), 92.24 (Cquartär),
Experimenteller Teil
238
97.54 (Cquartär), 124.01, 124.25, 131.57, 132.37, 132.96, 135.68, 139.12, 143.84
(CHAr, C=C), 159.61, 161.84, 162.33 (CO2Me, CO2Et), 166.41 (NCO), 190.54 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C21H19NO9: C 58,74%, H 4,46%, O 3,26%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden,
restliches DMAD war vorhanden.
MS (CI): ber. für (C21H19NO7): 429;
gef.: m/z = 458 [M+C2H5]+, 430 [M+H+].
MS (HRMS-ESI): ber. für (C21H19NO7 + Na): 452.0958;
gef.: m/z = 452.1028 [M+Na].
5.2.9.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentan-
säureethylester (90) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)
N
O
O
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
N
O
O
CO2Et+
90 15 186
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 315,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90), 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4 und 173,00 mg (1,00 mmol) PMI 15. Nach 2 h war die Diazoverbindung
90 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/
10-3 mbar entfernt. Ein Aufreinigung des Produktes 191, ein grüner Feststoff, war
nicht möglich, restliches PMI 15 war vorhanden. Zwei Diastereomere im Verhältnis
1:1 (1H-NMR) waren entstanden.
Experimenteller Teil
239
IR (Film): ν~ = 3067, 3033 (w, CHAr), 2985 (w, CH2, CH3), 1719 (s, CO)1388 (m, CH2)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.43 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2CH3), 1.73 (d, 3
H, |3JHH| = 7.3 Hz, CH3-CH), 1.80 (d, 3 H, |3JHH| = 6.9 Hz, CH3-CH), 3.83 (d, 1 H,
|3JHH| = 7.5 Hz, CH-CH), 4.00 (d, 1 H, |3JHH| = 7.6 Hz, CH-CH), 4.06 (d, 1 H, |3JHH| =
7.5 Hz, CH-CH), 4.12 (d, 1 H, |3JHH| = 7.6 Hz, CH-CH), 4.69 (q, 1 H, |3JHH| = 6.9 Hz,
CH3-CH), 4.80 (q, 1 H, |3JHH| = 7.3 Hz, CH3-CH), 7.35-7.38 (m, 3 H, CHAr), 7.46-7.64
(m, 6 H, CHAr), 7.86-7.89 (m, 1 H, CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.14 (O-CH2CH3), 16.24, 20.43 (CH3-CH),
51.07, 51.16, 53.46, 54.79, 55.99, 57.35 (CH-CH, CH3-CH), 63.23, 63.27 (O-
CH2CH3), 89.20, 90.09 (Cquartär), 95.52, 96.38 (Cquartär), 124.03, 124.12, 125.03,
126.34, 128.49, 129.45, 129.48, 129.59, 129.63, 129.70, 131.21, 131.24, 131.72,
132.29, 132.31, 132.47, 133.01,137.08, 137.54 (CHAr), 161.76, 161.79, 165.81
(NCO), 166.51 (CO2Et), 195.52, 195.71 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C25H20N2O7: C 65,21%, H 4,38%, N 6,08%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden,
restliches PMI war vorhanden.
MS (CI): ber. für (C25H20N2O7): 460;
gef.: m/z = 489 [M+C2H5]+, 461 [M+H]+.
MS (HRMS-ESI): ber. für (C21H19NO7 + Na): 483.1168;
gef.: m/z = 483.1156 [M+Na].
Experimenteller Teil
240
5.2.9.5 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentan-
säureethylester (90) in Gegenwart von Maleinsäurean hydrid (192)
O
O
O
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
O
O
O
CO2Et+
90 192 193
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 315,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90), 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4 und 99,00 mg (1,00 mmol) MSA 192. Nach 2 h war die Diazoverbindung
90 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/
10-3 mbar entfernt. Ein Aufreinigung des Produktes 193, ein grüner Feststoff, war
nicht möglich, restliches MSA 192 war vorhanden. Zwei Diastereomere im Verhältnis
1:1 (1H-NMR) waren entstanden.
IR (Film): ν~ = 2989 (CH2, CH3), 1794 (s, CO), 1718 (s, CO2Et).
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.33-1.37 (m, 3 H, O-CH2CH3), 1.62 (d, 3 H, |3JHH|
= 7.2 Hz, CH3-CH), 1.68 (d, 3 H, |3JHH| = 6.9 Hz, CH3-CH), 3.91 (d, 1 H, |3JHH| = 7.7
Hz, CH-CH), 4.04 (d, 1 H, |3JHH| = 8.0 Hz, CH-CH), 4.22 (d, 1 H, |3JHH| = 7.7 Hz, CH-
CH), 4.27 (d, 1 H, |3JHH| = 8.0 Hz, CH-CH), 4.36-4.42 (m, 2 H, O-CH2CH3), 4.59 (q, 1
H, |3JHH| = 6.9 Hz, CH3-CH), 4.69 (q, 1 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH), 7.56-7.64 (m, 3
H, CHAr), 7.77-7.85 (m, 1 H, CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.11 (O-CH2CH3), 16.52, 20.70 (CH3-CH),
52.23, 52.29, 54.15, 55.58, 55.91, 57.29 (CH-CH, CH3-CH), 63.70, 63.76 (O-
CH2CH3), 89.63, 90.67 (Cquartär), 95.59, 96.47 (Cquartär), 123.95, 124.24, 124.35,
124.68, 132.00, 132.11, 132.22, 132.67, 132.81, 132.96, 136.24. 136.75 (CHAr),
165.81, 165.85, 165.90, 166.00 (CO-O-CO), 166.45 (CO2Et), 194.86, 195.08 (CO).
Experimenteller Teil
241
Elementaranalyse : ber. für C19H15NO8: C 59,22%, H 3,92%, N 3,64%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden,
restliches MSA war vorhanden.
MS (CI): ber. für (C19H15NO8): 385;
gef.: m/z = 414 [M+C2H5]+, 386 [M+H]+, 340 [M-OC2H5]
+.
5.2.9.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentansäure-
ethylester (90) in Gegenwart von (3-Cyclopropyl-1-p henylpropin-
yliden)dimethylammonium-triflat (194)
O
O
O
N2NO O
N+
O
N
OO
CO2Et
N+
+
OTf-
OTf-
90 194 195
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 315,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90), 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4 und 347,00 mg (1,00 mmol) (3-Cyclopropyl-1-phenylpropin-
yliden)dimethylammonium-triflat (194). Nach 2 h war die Diazoverbindung 90
verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3
mbar entfernt. Die Aufreinigung erfolgte durch mehrmaliges Digerieren mit absolutem
Essigester und anschließenden Entfernen des Essigesters. Man erhielt 0,21g (0,33
mmol, 67%) hellgrünen Feststoff 193. Es entstehen zwei Diastereomere im
Verhältnis 3:1 (1H-NMR).
Schmelzpunkt: >223 °C (Zersetzung)
IR (Film): ν~ = 3044 (w, CHAr), 2999, 2944 (CH2, CH3), 1740 (s, CO), 1718 (s,
CO2Et), 1369 (s, CH3).
Experimenteller Teil
242
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.93-1.10 (m, 2 H, CH2cp), 1.26-1.33 (m, 1 H,
CH2cp), 1.36 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.37 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-
CH3), 1.49-1.55 (m, 1 H, CH2cp), 1.67 (d, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH), 1.76 (d, 3 H,
|3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 2.34-2.41 (m, 1 H, CHcp), 3.73 (s, 3 H, N+(CH3)2), 3.74 (s, 3
H, N+(CH3)2), 4.14 (s, 3 H, N+(CH3)2), 4.18 (s, 3 H, N+(CH3)2), 4.33-4.44 (m, 2 H, O-
CH2-CH3), 4.50 (q, 1 H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 4.72 (q, 1 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH3-
CH), 6.70-6.77 (m, 2 H, CHPhenyl), 7.17-7.22 (m, 2 H, CHPhenyl), 7.42-7.48 (m, 2 H,
CHPhenyl, CHPhthaloyl), 7.57-7.62 (m, 1 H, CHPhthaloyl), 7.68 (d, 1 H, |3JHH| = 7.5 Hz,
CHPhthaloyl), 7.76 (d, 1 H, |3JHH| = 7.6 Hz, CHPhthaloyl), 7.88-7.95 (m, 1 H, CHPhthaloyl).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 8.00 (CHcp), 10.59 (CHcp), 12.44 (CHcp), 14.04
(O-CH2CH3), 20.42 (CH3-CH), 47.80 (N+(CH3)2, 48.28 (N+(CH3)2, 59.36 (CH3-CH),
63.84 (O-CH2CH3), 94.22 (Cquartär), 98.20 (Cquartär), 123.79 (CHPhenyl), 124.33
(CHPhthaloyl), 127.33 (CAr-quart.), 128.21 (CHPhenyl), 128.95 (CHPhenyl), 131.89 (CAr-quart.),
132.28 (CHPhthaloyl), 133.87 (Cquart=Cquart.), 133.89 (CHPhthaloyl), 135.19 (CHPhthaloyl),
137.95 (CAr-quart.), 161.99 (CO2Et), 162.62 (Cquart=Cquart.), 166.94 (NCO), 176.82
(C=N+), 192.02 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C30H29F3N2O8S: C 56,78%, H 6,61%, N 4,41%;
gef.: C 56,57%, H 4,54%, N 4,24%.
MS (HRMS-ESI): ber. für (C29H29N2O5+ [M(Kation)]+): 485.2076;
gef.: m/z = 485.2069 [M(Kation)]+.
Experimenteller Teil
243
5.2.9.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentan-
säureethylester (90) in Gegenwart von Fulleren C 60 (200)
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
CO2Et
n
+C60
C60
n = 1-490 200 201
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 157,00 mg (0,50 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90), 6,60 mg (0,02 mmol)
Rh2(OAc)4 und 720,00 mg (1,00 mmol) Fulleren. Nach 2 h war die Diazoverbindung
90 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/
10-3 mbar entfernt, es blieb eine schwarz-brauner Feststoff zurück. Laut dem MALDI-
TOF-Spektrum fand eine Mehfachaddition statt. Es war keine Aufarbeitung möglich!
5.2.9.8 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-p hthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) in Gegenwart von Dimethyl acetylen-
dicarboxylat (183)
S
O
O
O
N2NO O
O
N
O O
S
CO2Et
OOO
OO
O
O
O
+
87 183 203
Experimenteller Teil
244
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 375,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-6-
methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87), 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4 und 0,12 mL (1,00 mmol) DMAD 183. Nach 4 h war die Diazoverbindung
90 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/
10-3 mbar entfernt. Die Aufarbeitung des Produktes 203, ein rotes, hochviskoses Öl,
war nicht möglich, restliches DMAD 183 war vorhanden. Es entstanden zwei
Diastereomere im Verhältnis 2:1 (1H-NMR).
IR (Film): ν~ = 2983, 2955, 2929 (w, CH2,CH3), 1720 (s, CO, CO2Et, ), 1377 (s, CH3)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.33 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 1.98 (s,
3 H, S-CH3), 2.13 (s, 3 H, S-CH3), 2.33-2.48 (m, 1 H, S-CH2-CH2-CH), 2.53-2.75 (m,
2 H, S-CH2-CH2-CH), 3.24-3.31 (m, 1 H, S-CH2-CH2-CH), 3.52 (s, 3 H, N+(CH3)2),
3.63 (s, 3 H, N+(CH3)2), 3.92 (s, 3 H, N+(CH3)2), 3.96 (s, 3 H, N+(CH3)2), 4.29-4.44 (m,
2 H, O-CH2-CH3), 4.88 (dd, 1 H, |3JHH| = 2.5 Hz, |3JHH| = 5.3 Hz, CH2-CH-N), 4.03dd,
1 H, |3JHH| = 6.1 Hz, |3JHH| = 8.1 Hz, CH2-CH-N), 7.61-7.68 (m, 3 H, CHAr), 7.83-7.87
(m, 1 H, CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.07 (O-CH2CH3), 15.46 (S-CH3), 30.84, 36.68
(CH-CH2-CH2-S), 53.19, 53.53 (CO2CH3), 61.49 (N-CH-CH2), 63.51 (O-CH2-CH3),
92.92 (Cquartär), 97.92 (Cquartär), 124.19, 124.34, 131.67, 132.19, 133.13, 135.89,
139.25, 144.04 (CHAr, C=C), 159.77, 161.90, 162.34 (CO2Me, CO2Et), 167.09 (NCO),
189.57 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C23H23NO9S: C 56,43%, H 4,74%, N 2,86%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden,
restliches DMAD war vorhanden.
MS (CI): ber. für (C23H23NO9S): 489;
gef.: m/z = 518 [M+C2H5]+, 490 [M+H]+, 414 [M-(CH2)2SCH3]
+.
Experimenteller Teil
245
5.2.9.9 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-p hthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)
N
O
O
S
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
N
O
O
S
CO2Et+
87 15 202
Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 315,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-6-
methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87), 13,00 mg (0,30 mmol)
Rh2(OAc)4 und 173,00 mg (1,00 mmol) PMI (15). Nach 4 h war die Diazoverbindung
87 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/
10-3 mbar entfernt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verrühren in einem
Lösemittelgemisch (Cyclohexan/Essigester 1:1), das Produkt 202 war darin unlöslich.
Nach Filtration, Entfernung des Lösemittels und Trocknung (25 °C/ 10 -3 mbar) erhielt
man 0,20g (0,38 mmol, 38%) rötlichen Feststoff 202.
Schmelzpunkt: 168-172 °C (Zersetzung)
IR (Film): ν~ = 3067 (w, CHAr), 2982, 2907 (CH2, CH3), 1717 (s, CO), 1386 (m, CH2).
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.37 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.73-
1.81 (m, 3 H, S-CH3), 2.34-2.41 (m, 1 H, N-CH-CHAHB), 2.52-2.62 (m, 2 H, S- CH2),
3.26-3.33 (m, 1 H, N-CH-CHAHB), 3.82 (d, 1 H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH), 4.04 (d, 1 H,
|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH), 4.36-4.44 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.60-4.61 (m, 1 H, N-CH-
CHAHB), 7.27-7.28 (m, 1 H, CHAr), 7.33-7.35 (m, 1 H, CHAr), 7.43-7.62 (m, 5 H,
CHPh), 7.83-7.85 (m, 1 H, CHAr).
Experimenteller Teil
246
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.24 (O-CH2CH3), 14.41 (S-CH3), 28.73, 29.40
(CH-CH2-CH2-S), 52.03, 54.41 (CH-CH), 60.08 (N-CH-CH2), 62.93 (O-CH2-CH3),
90.06 (Cquartär), 95.86 (Cquartär), 123.97, 124.24, 126.19, 129.47, 129,68, 131.20,
131.52, 132.38, 132.48, 137.44 (CHAr, CHPh), 162.24 (CO2Et), 165.07 (NCO),
171.00, 171.06 (CO-N-CO), 191.96 (CO).
Elementaranalyse : ber. für C27H24N2O7S+1,4*H2O: C 59,42%, H 4,95%, N 5,13%;
gef.: C 59,36%, H 4,70%, N 5,13%.
MS (HRMS-ESI): ber. für (C27H24N2O7S [M+Ag+]): 627.0355;
gef.: m/z = 627.0291 [M+Ag+].
5.2.9.10 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo -octansäureethylester
(95) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)
O
O
O
N2NO O
O
N
OO
CO2EtN
O
O
N
O
O
+
95 15 204
Durchgeführt nach allgemeiner Methode aus 357,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-
phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (95), 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4 und
173,00 mg (1,00 mmol) PMI (15). Nach 2 h war die Diazoverbindung 95
verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3
mbar entfernt, es blieb ein grüner Feststoff zurück. Eine Aufreinigung war nicht
möglich, restliches PMI (15) war vorhanden.
IR (Film): ν~ = 2960, 2933 (CH2, CH3), 1718 (s, CO), 1387 (m, CH2).
Experimenteller Teil
247
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.70 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 1.11-
1.23 (m, 4 H, H3C-CH2-CH2), 1.32 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, H3C-CH2-CH2), 2.04-2.12
(m, 1 H, CH-CHAHB), 2.33-2.42 (m, 1 H, CH-CHAHB), 3.69 (d, 1 H, |3JHH| = 7.5 Hz,
CH-CH), 3.94 (d, 1 H, |3JHH| = 7.5 Hz, CH-CH), 4.32-4.40 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.57
(dd, 1 H, |3JHH| = 3.3 Hz, |3JHH| = 7.3 Hz, N-CH-CHAHB), 7.23-7.28 (m, 5 H, CHPh),
7.35-7.52 (m, 3 H, CHAr), 7.35-7.52 (m, 1 H, CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.81 (CH2-CH2-CH3), 14.17 (O-CH2-CH3), 22.39
(CH2-CH2-CH3), 26.81 (CH2-CH2-CH3), 29.55 (N-CH-CH2), 51.45 (CH-CH), 55.11
(CH-CH), 61.79 (N-CH-CH2), 63.29 (O-CH2-CH3), 90.55 (Cquartär), 96.09 (Cquartär),
124.04, 124.10, 126.13, 126.38, 129.45, 129.75, 131.16, 131.58, 132.33, 132.83,
137.66 (CAr, CHAr, CHPh), 161.41 (CO2Et), 165.69 (NCO), 169.69 (CO-N-CO), 196.30
(CO).
Elementaranalyse : ber. für C28H26N2O7: C 66,92%, H 5,22%, N 5,57%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden,
restliches PMI war vorhanden.
MS (CI): ber. für (C28H26N2O7): 502;
gef.: m/z = 531 [M+C2H5]+, 503 [M+H+]+.
5.2.10 Weitere Reaktionen
5.2.10.1 2-Diazo-6-methansulfinyl-4-phthalimido-3-o xo-hexansäureethylester
(111)
S
O
O
O
N2NO O
S
O
O
O
NO O
O
N2
87 111
Experimenteller Teil
248
1,76 g (4,70 mmol) 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-
hexansäureethylester (87) wurden in 20 mL Dichlormethan gelöst und auf -10 °C
abgekühlt. Dann wurde über eine Zeitraum von 20 min portionsweise 1,13 g (6,60
mmol) meta-Chlorperbenzoesäure (70%ig) zugegeben. Nachdem 10 min
nachgerührt wurde, wurde restliches m-CPBA mit 10 mL 10 proz. wässriger
Natriumdisulfit-Lsg. gequencht. Die organische Phase wurde mit gesätt. NaHCO3-
Lsg., Wasser und gesätt. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das
Lösemittel entfernt. Das Rohprodukt 111 wurde mittels Säulenchromatographie (150
g Kieselgel 60) gereinigt. Das erste Laufmittel war Ethylacetat, damit wurde restliches
Edukt und wahrscheinlich das zweifach oxidiertes Produkt eluiert. Das Produkt
verbleibt auf der Säule und wurde mit Methanol eluiert. Nach Sammeln der
Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbes, hochviskoses Öl 111, das bei 25 °C
/ 10-3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0.70 g (1.80 mmol,
38%).
IR (Film): ν~ = 2986 (w, CH2,CH3), 2155 (s, CN2), 1776 (m, CONCO), 1714 (s, CO),
1466, 1438 (w, CH2,CH3), 1387 (s, CH3), 726 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.25 (dt, 3 H, |3JHH| = 4.3 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-
CH2-CH3), 2.50 -2.56 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.58 (s, 3 H, S-CH3), 2.60 (s, 3 H, S-
CH3), 2.76 -2.86 (m, 2 H, S-CH2), 2.88 -2.97 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 4.24 (dq, 2 H,
|3JHH| = 2.9 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2), 5.56-5.60 (m, 1 H, N-CH-CO), 7.71-7.75
(m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.81-7.87 (m, 2 H, CAr-CHAr).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.32 (O-CH2CH3), 21.65, 22.32 (S-CH2), 38.05,
38.45 (S-CH3), 51.35, 53.55 (S-CH2-CH2), 56.36, 56.58 (-CH-CO), 61.14 (O-CH2-
CH3), 123.71 (CAr-CHAr-CHAr), 131.64, 131.66 (N-CO-CAr), 134.45 (CAr-CHAr-CHAr),
160.59 (CO2Et) 168.02, 168.08 (N-CO), 186.46, 186.53 (COOH).
Elementaranalyse : ber. für C17H17N3O6S: C 52,17%, H 4,38%, N 10,74%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C17H17N3O6S): 391;
gef.: m/z = 420 [M+C2H5]+, 392 [M+H]+, 364 [M-N2]
+.
Experimenteller Teil
249
5.2.10.2 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro- 3H-1λλλλ4-thiophen-2-
carbosäure-ethylester (172)
S
O
O
OS+C
O
O
O
170 172
Ein Suspension aus dem 74,00 mg (0,30 mmol) 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-
thiophen-2-carbosäureethylester (170) und 20 mL p-Xylol (abs.) wurde schnell zum
Sieden erhitzt. Nach etwa 2,5 h ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und
entfernte das Lösemittel bei 25 C / 10-3 mbar. Das Rohprodukt ein braunes Öl 172,
ließ sich nicht isolieren, aber die Ausbeute wurde mittels GC/MS ermittelt und betrug
80%.
IR (Film): ν~ = 3061, 3029 (w, CHAr), 2981, 2939, 2910 (w, CH2,CH3), 1743 (s, CO)
cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.28 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.19-
2.28 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 2.51-2.57 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 2.70-
2.78 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 2. 96-3.03 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 3.29
(d, 1 H, |2JHH| = 14.1 Hz, CHAHB-Ph), 3.29 (d, 1 H, |2JHH| = 14.1 Hz, CHAHB-Ph), 4.18-
4.26 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 7.18-7.28 (m, 5 H, CHPh).
13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.12 (O-CH2-CH3), 24.13 (CO-CHAHB-CHCHD-
S), 24.13 (CO-CHAHB-CHCHD-S), 38.84 (Cqu-CHAB-CPh), 40.51 (CO-CHAHB-CHCHD-
S), 62.34 (O-CH2-CH3), 63.81 (Cqu-CHAB-CPh), 127.14 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.11
(CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.31 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 135.48 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),
170.63 (CO2Et), 210.04 (CO).
Experimenteller Teil
250
Elementaranalyse : ber. für C14H16O3S: C 63,61%, H 6,10%;
Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.
MS (CI): ber. für (C14H16O3S): 264;
gef.: m/z = 293 [M+C2H5]+, 265 [M+H]+, 265 [M-OC2H5]
+, 173 [M-CH2-Ph]+,
91 [CH2-Ph]+.
Anhang
251
6 Anhang
6.1 Abkürzungsverzeichnis
Ar Aryl
CDI N,N’-Carbonyldiimidazol
CIDNP Chemically Induced Dynamic Nuclear Polarization
CHN Elementaranalyse
CI Chemische Ionisation
COSY Correlated Spectroscopy
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DGÜ Diazogruppenübertragung
DMAD Dimethylacetylendicarboxylat
DMSO Dimethylsulfoxid
EDA Ethyldiazoacetat
ESI Elektrospray Ionisation
Et Ethyl
EWG Electron Withdrawing Group
GC Gaschromatographie
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation
HOMO Highest Occupied Molecule Orbital
HPLC High Performance Liquid Chromatography
HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence
HRMS High Resolution Mass Spectroscopy
IR Infrarotspektroskopie
Anhang
252
LUMO Lowest Unoccupied Molecule Orbital
MS Massenspektrometrie
MALDI-TOF Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation – Time of Flight
NMR Nuclear Magnetic Resonance
NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy
OAc Acetat
OTf/TfO Trifluormethansulfonat (Triflat)
Ph Phenyl
PG Protection Group
ppm parts per million
R.T. Raumtemperatur (20 °C)
R Rest
Schmp. Schmelzpunkt
Sdp. Siedepunkt
THF Tetrahydrofuran
6.2 Kristallstrukturdaten
Daten zur Kristallstrukturanalyse von Carbonylylid 160 (ORTEP-Plott siehe S.77)
Empirical formula C30H26N2O10
Formula weight 574.53
Temperature 190(2) K
Wavelength 0.71073 Å
Crystal system triclinic
Space group P 1bar
Unit cell dimensions a = 10.0929(13) Å α = 69.514(15)°.
b = 10.1304(13) Å β = 76.960(16)°.
c = 14.0475(19) Å γ = 87.645(16)°.
Volume 1309.6(3) Å3
Z 2
Density (calculated) 1.457 Mg/m3
Absorption coefficient 0.111 mm-1
F(000) 600
Crystal size 0.38 x 0.27 x 0.15 mm3
Anhang
253
Theta range for data collection 2.07 to 26.03°.
Index ranges -12<=h<=12, -12<=k<=12, -17<=l<=17
Reflections collected 12552
Independent reflections 4766 [R(int) = 0.0405]
Completeness to theta = 26.03° 92.1 %
Absorption correction None
Refinement method Full-matrix least-squares on F2
Data / restraints / parameters 4766 / 0 / 383
Goodness-of-fit on F2 0.879
Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0382, wR2 = 0.0811
R indices (all data) R1 = 0.0716, wR2 = 0.0891
Largest diff. peak and hole 0.485 and -0.354 e.Å-3 Bindungslängen [Å]
O(1)-C(4) 1.421(2)
O(1)-C(5) 1.432(2)
O(2)-C(3) 1.201(2)
O(3)-C(12) 1.211(2)
O(4)-C(13) 1.192(2)
O(5)-C(13) 1.324(2)
O(5)-C(14) 1.444(3)
O(6)-C(19) 1.415(2)
O(6)-C(20) 1.426(2)
O(7)-C(18) 1.204(2)
O(8)-C(27) 1.213(2)
O(9)-C(28) 1.196(2)
O(10)-C(28) 1.319(2)
O(10)-C(29) 1.470(2)
N(1)-C(12) 1.375(3)
N(1)-C(5) 1.441(2)
N(1)-C(1) 1.467(2)
N(2)-C(27) 1.382(3)
N(2)-C(20) 1.434(2)
N(2)-C(16) 1.466(2)
C(1)-C(3) 1.515(3)
C(1)-C(2) 1.529(3)
C(3)-C(4) 1.567(3)
C(4)-C(13) 1.527(3)
C(4)-C(20) 1.600(3)
C(5)-C(6) 1.503(2)
C(5)-C(19) 1.597(3)
C(6)-C(11) 1.373(3)
C(6)-C(7) 1.385(3)
C(7)-C(8) 1.390(3)
C(8)-C(9) 1.378(3)
C(9)-C(10) 1.391(3)
C(10)-C(11) 1.383(3)
C(11)-C(12) 1.485(3)
C(14)-C(15) 1.421(4)
C(16)-C(18) 1.519(3)
C(16)-C(17) 1.530(3)
C(18)-C(19) 1.563(3)
C(19)-C(28) 1.534(3)
C(20)-C(21) 1.502(3)
C(21)-C(22) 1.381(3)
C(21)-C(26) 1.386(3)
C(22)-C(23) 1.385(3)
C(23)-C(24) 1.389(3)
C(24)-C(25) 1.382(3)
C(25)-C(26) 1.380(3)
C(26)-C(27) 1.486(3)
C(29)-C(30) 1.478(3)
Anhang
254
Bindungswinkel [°]
C(4)-O(1)-C(5) 108.67(13)
C(13)-O(5)-C(14) 119.48(18)
C(19)-O(6)-C(20) 109.20(13)
C(28)-O(10)-C(29) 115.44(15)
C(12)-N(1)-C(5) 113.03(15)
C(12)-N(1)-C(1) 123.79(16)
C(5)-N(1)-C(1) 117.83(15)
C(27)-N(2)-C(20) 112.56(16)
C(27)-N(2)-C(16) 125.01(16)
C(20)-N(2)-C(16) 118.11(15)
N(1)-C(1)-C(3) 110.00(15)
N(1)-C(1)-C(2) 112.04(16)
C(3)-C(1)-C(2) 107.01(16)
O(2)-C(3)-C(1) 121.41(17)
O(2)-C(3)-C(4) 121.52(18)
C(1)-C(3)-C(4) 116.74(16)
O(1)-C(4)-C(13) 108.11(15)
O(1)-C(4)-C(3) 109.40(16)
C(13)-C(4)-C(3) 105.71(14)
O(1)-C(4)-C(20) 105.65(13)
C(13)-C(4)-C(20) 111.21(16)
C(3)-C(4)-C(20) 116.54(15)
O(1)-C(5)-N(1) 108.80(14)
O(1)-C(5)-C(6) 110.86(15)
N(1)-C(5)-C(6) 103.07(16)
O(1)-C(5)-C(19) 107.10(15)
N(1)-C(5)-C(19) 113.83(15)
C(6)-C(5)-C(19) 113.14(14)
C(11)-C(6)-C(7) 121.48(18)
C(11)-C(6)-C(5) 109.05(16)
C(7)-C(6)-C(5) 129.4(2)
C(6)-C(7)-C(8) 116.6(2)
C(9)-C(8)-C(7) 122.2(2)
C(8)-C(9)-C(10) 120.67(19)
C(11)-C(10)-C(9) 117.2(2)
C(6)-C(11)-C(10) 121.88(18)
C(6)-C(11)-C(12) 108.97(16)
C(10)-C(11)-C(12) 129.1(2)
O(3)-C(12)-N(1) 125.29(17)
O(3)-C(12)-C(11) 128.97(18)
N(1)-C(12)-C(11) 105.71(17)
O(4)-C(13)-O(5) 126.73(19)
O(4)-C(13)-C(4) 124.44(19)
O(5)-C(13)-C(4) 108.83(17)
C(15)-C(14)-O(5) 112.4(2)
N(2)-C(16)-C(18) 110.87(16)
N(2)-C(16)-C(17) 112.96(18)
C(18)-C(16)-C(17) 106.42(16)
O(7)-C(18)-C(16) 121.04(17)
O(7)-C(18)-C(19) 121.07(17)
C(16)-C(18)-C(19) 117.62(17)
O(6)-C(19)-C(28) 109.35(15)
O(6)-C(19)-C(18) 110.13(15)
C(28)-C(19)-C(18) 105.43(15)
O(6)-C(19)-C(5) 105.53(14)
C(28)-C(19)-C(5) 110.84(15)
C(18)-C(19)-C(5) 115.53(15)
O(6)-C(20)-N(2) 108.90(14)
O(6)-C(20)-C(21) 109.19(14)
N(2)-C(20)-C(21) 104.17(15)
O(6)-C(20)-C(4) 106.78(14)
N(2)-C(20)-C(4) 113.98(15)
C(21)-C(20)-C(4) 113.72(15)
C(22)-C(21)-C(26) 121.73(19)
C(22)-C(21)-C(20) 129.95(18)
C(26)-C(21)-C(20) 108.32(17)
C(21)-C(22)-C(23) 117.3(2)
C(22)-C(23)-C(24) 121.1(2)
C(25)-C(24)-C(23) 121.2(2)
C(26)-C(25)-C(24) 117.8(2)
Anhang
255
C(25)-C(26)-C(21) 120.9(2)
C(25)-C(26)-C(27) 130.08(19)
C(21)-C(26)-C(27) 108.99(18)
O(8)-C(27)-N(2) 125.2(2)
O(8)-C(27)-C(26) 128.9(2)
N(2)-C(27)-C(26) 105.93(17)
O(9)-C(28)-O(10) 126.31(17)
O(9)-C(28)-C(19) 121.73(18)
O(10)-C(28)-C(19) 111.94(17)
O(10)-C(29)-C(30) 107.24(18)
Daten zur Kristallstrukturanalyse von Cycloaddukt 191 (ORTEP-Plott siehe S.108)
Empirical formula C21H19NO9
Formula weight 429.37
Temperature 293(2) K
Wavelength 1.54186 Å
Crystal system Triclinic
Space group P-1
Unit cell dimensions a = 9.6788(7) Å α = 65.471(5)°.
b = 11.0871(7) Å β = 82.441(6)°.
c = 11.0854(8) Å γ = 65.362(5)°.
Volume 982.45(12) Å3
Z 2
Density (calculated) 1.451 Mg/m3
Absorption coefficient 0.979 mm-1
F(000) 448
Crystal size 0.2 x 0.2 x 0.1 mm3
Theta range for data collection 4.39 to 75.97°.
Index ranges -6<=h<=11, -13<=k<=13, -12<=l<=13
Reflections collected 7349
Independent reflections 3651 [R(int) = 0.0932]
Completeness to theta = 75.97° 89.1 %
Anhang
256
Absorption correction None
Refinement method Full-matrix least-squares on F2
Data / restraints / parameters 3651 / 0 / 285
Goodness-of-fit on F2 0.979
Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0506, wR2 = 0.1478
R indices (all data) R1 = 0.0833, wR2 = 0.1664
Extinction coefficient 0.0059(10)
Largest diff. peak and hole 0.384 and -0.284 e.Å-3
Bindungslängen [Å]
O(1)-C(3) 1.211(4)
O(2)-C(4) 1.432(3)
O(2)-C(1) 1.441(3)
O(3)-C(7) 1.225(4)
O(4)-C(15) 1.201(3)
O(5)-C(15) 1.323(3)
O(5)-C(16) 1.457(4)
O(6)-C(18) 1.319(4)
O(6)-C(19) 1.449(3)
O(7)-C(18) 1.204(4)
O(8)-C(20) 1.331(3)
O(8)-C(21) 1.462(3)
O(9)-C(20) 1.210(3)
N-C(7) 1.377(4)
N-C(1) 1.454(4)
N-C(2) 1.472(4)
C(1)-C(13) 1.494(4)
C(1)-C(6) 1.532(4)
C(2)-C(14) 1.511(5)
C(2)-C(3) 1.532(4)
C(3)-C(4) 1.554(5)
C(4)-C(15) 1.514(4)
C(4)-C(5) 1.517(4)
C(5)-C(6) 1.337(4)
C(5)-C(18) 1.497(4)
C(6)-C(20) 1.469(4)
C(7)-C(8) 1.486(5)
C(8)-C(13) 1.384(4)
C(8)-C(9) 1.397(4)
C(9)-C(10) 1.381(6)
C(10)-C(11) 1.393(5)
C(11)-C(12) 1.391(4)
C(12)-C(13) 1.382(5)
C(16)-C(17) 1.490(5)
Bindungswinkel [°]
C(4)-O(2)-C(1) 103.3(2)
C(15)-O(5)-C(16) 116.3(2)
C(18)-O(6)-C(19) 115.9(2)
C(20)-O(8)-C(21) 115.7(2)
C(7)-N-C(1) 112.5(3)
C(7)-N-C(2) 123.6(3)
C(1)-N-C(2) 119.8(2)
O(2)-C(1)-N 107.6(2)
O(2)-C(1)-C(13) 111.3(2)
N-C(1)-C(13) 103.5(2)
O(2)-C(1)-C(6) 102.0(2)
N-C(1)-C(6) 110.4(2)
C(13)-C(1)-C(6) 121.5(2)
N-C(2)-C(14) 113.1(3)
Anhang
257
N-C(2)-C(3) 111.8(3)
C(14)-C(2)-C(3) 109.0(3)
O(1)-C(3)-C(2) 119.7(3)
O(1)-C(3)-C(4) 122.2(3)
C(2)-C(3)-C(4) 118.0(3)
O(2)-C(4)-C(15) 111.6(2)
O(2)-C(4)-C(5) 103.2(2)
C(15)-C(4)-C(5) 118.0(2)
O(2)-C(4)-C(3) 106.7(2)
C(15)-C(4)-C(3) 110.6(2)
C(5)-C(4)-C(3) 105.9(2)
C(6)-C(5)-C(18) 130.6(3)
C(6)-C(5)-C(4) 106.9(2)
C(18)-C(5)-C(4) 121.9(2)
C(5)-C(6)-C(20) 130.2(3)
C(5)-C(6)-C(1) 108.0(2)
C(20)-C(6)-C(1) 120.6(2)
O(3)-C(7)-N 124.5(3)
O(3)-C(7)-C(8) 130.1(3)
N-C(7)-C(8) 105.4(3)
C(13)-C(8)-C(9) 120.2(3)
C(13)-C(8)-C(7) 109.4(3)
C(9)-C(8)-C(7) 130.4(3)
C(10)-C(9)-C(8) 118.1(3)
C(9)-C(10)-C(11) 121.1(3)
C(12)-C(11)-C(10) 121.0(4)
C(13)-C(12)-C(11) 117.4(3)
C(12)-C(13)-C(8) 122.1(3)
C(12)-C(13)-C(1) 129.3(3)
C(8)-C(13)-C(1) 108.6(3)
O(4)-C(15)-O(5) 126.9(3)
O(4)-C(15)-C(4) 123.1(3)
O(5)-C(15)-C(4) 110.0(2)
O(5)-C(16)-C(17) 107.5(3)
O(7)-C(18)-O(6) 126.8(3)
O(7)-C(18)-C(5) 122.5(3)
O(6)-C(18)-C(5) 110.7(2)
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Danksagung
An dieser Stelle möchte ich meinen Dank an alle die Menschen ausdrücken die zum
Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Herrn Prof. Dr. Gerhard Maas danke ich für die freundliche Aufnahme in das Institut,
für die interessante und herausfordernde Aufgabe und für seine Ratschläge, Ideen
und Hilfestellungen in vielen Situationen.
Herrn Prof. Dr. Volkard Austel danke ich für das Erstellen des Zweitgutachtens.
Herrn Dr. Udo Werz für die Hilfestellung bei speziellen NMR-Problemen.
Ulrich Ziegler für den NMR-Messservice, Christine Steinle und Margit Lang für die
Elementaranalysen, Elvira Kaltenecker-Zeisberger für die Aufnahme der IR-Spektren,
Dr. Markus Wunderlin (Sektion Massenspekrometrie), Dr. Ulrich Jäger (FH Aalen),
Prof. Dr. W. Kantlehner (FH Aalen) und Philipp Fackler (TU München) für die
Aufnahme der Massenspektren.
Außerdem möchte ich allen Mitarbeitern und ehemaligen Mitarbeitern des Instituts
danken. Im besonderen: Christian Burkhart, für die Korrektur meiner Arbeit; Stefan
Buck, Hilfe bei allen IT-Problemen und Geräten; Dr. Holger Gerster, für die sehr gute
Versorgung mit Laborutensilien, Chemikalien, Speiss und Trank; Dr. Markus
Grohmann, für die zahlreichen Diskussionen und Hilfestellungen. Auch meinen
Laborkollegen Ahmed, Lena, Christoph, Philipp, Christian, Uli, Nicole, Siggi und
Torsten für die nette Zeit bei der Arbeit.
Auch meine Forschungspraktikanten, Matthias, Alexander, Birger, Cornelia, Branka,
Charlotte, Max, Marcel, Donato, Tobias und Johannes gilt mein Dank.
Ich möchte auch meinen Freunden, Studienkollegen, der Kaffeerunde und meinen
Assistenten danken für die schöne Zeit während des Studiums und der Promotion.
Zum Schluß gilt mein besonderer Dank meiner Familie die mich großartig unterstützt
haben und immer für mich da war.
Wissenschaftliche Publikationen und Präsentationen
„Functional π-Electron Materials for Nanoelectronics“
M. Ammann, M. Enßle, G. Fuhrmann, A. Kaiser, P. Kilickiran, E. Mena-Osteritz, P.
Bäuerle, Polymer Preprints, 2003, 44, 379-380.
„Synthesis of a Methionine-Derived Diazocarbonyl Compound and Its Rhodium-
Catalysed Decomposition”
M. Enßle, G. Maas, Jungchemikerforum Frühjahrssymposium, Chemnitz, 2007,
Posterbeitrag
„Synthesis of Amino Acid-Derived Diazocarbonyl Compounds and their Rhodium-
Catalysed Carbenoid Reactions”
M. Enßle, G. Maas, Wissenschaftsforum Chemie der GdCh, Ulm, 2007,
Posterbeitrag
„Synthesis of Amino Acid-Derived Diazocarbonyl Compounds and their Rhodium-
Catalysed Carbenoid Reactions”
M. Enßle, G. Maas, 2nd EuCheMS Chemistry Congress, Turin/Italien, 2008,
Posterbeitrag
„Übergangsmetall-katalysierte carbenoide Reaktionen von Aminosäure-basierten
Diazoverbindungen“
M. Enßle, 13.Tag der Organischen Chemie an der Universität Stuttgart (TOCUS),
Stuttgart, 2009,
Vortrag