Barry Anderson, MD, PhDОтделение клинических испытаний
Оценка программ лечения онкологических заболеваний
Национальный институт рака (США)
Основы клинических испытаний / исследований
Клиническая онкология в Хорватии, май 2007 года
Гипотеза исследования• Клинические испытания проверяют верность гипотезы
исследования
• Гипотеза исследования – это предположение, основанное на данных лабораторных исследований или других формах уже имеющейся информации
• Гипотезы служат для того, чтобы определить логическую последовательность
Пример: Может ли новое лекарство, уже продемонст-рировавшее противоопухолевую активность на мышах и собаках (и имеющее приемлемую токсичность при использовании у мышей и собак) применяться для лечения рака у людей?
Маршрут процесса разработки новых лечебных агентов/препаратов
Преклинические испытания
Испытание, Фаза I Испытание, Фаза II Испыт-е, Фаза III
Клинические испытания в практике
Испытание, Фаза I•Основные/первичные цели:
- Определить оптимальную дозу для каждого курса и способа применения нового лекарства
- Определить максимальную допустимую доза (MTD; maximum tolerated dose)
- Рекомендуемая доза для Фазы II
•Вторичные цели:- Оценка фармакокинетических параметров
- Изучение противоопухолевой активности
Испытание, Фаза II•Основные цели
- Изучить предварительные доказательства эффективности
- Получить дополнительные данные о безопасности и токсичности (острый и хронический)
- Принять решение “идет/не идет” в отношении последовательного тестирования, часто на стадии Фазы III испытания
•Изучать группу населения настолько гомогенную, насколько это возможно; иметь подробное описание ее характеристик до начала лечения•Подробное описание функционирования органов•Проводится или по определенному заболеванию, или в определенной популяции пациентов
Испытание, Фаза III•Окончательные результаты изучения преимуществ использования для лечения больных•Рандомизированные, часто сравниваемые со “стандартным способом лечения”•Предлагает дополнительные данные/ сведения и формулирование параметров риска/преимуществ •Может быть лечебной, диагностической или профилактической
Испытание, Фаза III•Основные цели:
•Предоставить рекомендации для принятия решений по использованию для лечения
•Предоставить достоверную информацию пациентам о предполагаемых результатах
•Направлять показатели о статусе благополучия пациентов
Испытание, Фаза III:
Дизайн
Проведение
Анализ
Интерпретация
Отчетный доклад
Фаза III - Дизайн испытанияДизайн:
•Обусловлен вопросом, на который предполагается получить ответ
•Должен отражать соответствующий конечный результат
•Должен минимизировать необъективность (предвзятость) и ошибки
•Должен быть этичным
•Должен быть осуществимым (в ресурсном отношении)
Фаза III - Дизайн испытания•Дизайн
1. Результаты должны быть применимы в местном сообществе
2. Должен обеспечивать правомочность и не быть слишком «запрещающим / ограничивающим»:
•Допускает более общую приемлемость/применяемость•Повышает количество участников испытания
•Социально значимые проблемы Цена
Минимизация необъективности и ошибок
Минимизация необъектив-
ности и ошибок
Необъектив-ность или системати-
ческие ошибки
Непостоян-ство или
случайные ошибки
РЕШЕНИЕ • Рандомизация• Маскировка лечения• Критерии правомочности (необъективность при отборе)• Окончательные количественные результаты• Четкие формулировки оконча-тельных результатов• Анализ данных в соответствии с лечением
Тип I, альфа-ошибка – ‘ложноположит.’; Чувствительность
Тип II, β-ошибка*‘ложноотрицат.’; Специфичность
Зависит от степени
значимости
Зависит от таргетной
дельты и кол-ва участников
* Power/Сила = шансы не делать эти ошибки
Фаза III - Рандомизация исследования
•Рандомизация обеспечивает: •Контроль за известными прогностическими факторами
•Контроль за неизвестными прогностическими факторами
•Основу для обеспечения достоверности статистических тестов
Фаза III - Дизайн онкологических испытаний
Режим лечения A
Режим лечения B
Стандарт + Плацебо
Стандарт + Препарат XНачало Рандомизация
Начало Рандомизация
Рандомизированное исследование параллельных групп
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405
Фаза III - Дизайн онкологических испытаний
Режим лечения A с последующим режимом лечения B
Режим лечения В с последующим режимом лечения А
Исходная точка Рандомизация
Перекрестное испытание
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405
• Сравнение внутри групп: Пациенты служат в
качестве своей собственной контрольной группы
• Подходят для хронических, медленно прогресси-
рующих заболеваний
Пример факториального дизайна 2 x 2
Фаза III Дизайн онкологических испытанийФакториальный/факторный дизайн
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405
Делаются тогда, когда два (или более) различных метода лечения тестируются одновременно
Фак-тор 2
Фактор 1
Лучевая терапия Без лучевой терапии
Препарат AПрепарат A /
Лучевая терапияn Препарат A n
Прапарат A+B
Препарат A+B / Лучевая терапия
n Препарат A+B n
Общее количество больных, принимавших участие в испытании = 4n
Мониторинг данных испытания•Комитет мониторирования данных (DMC) Независимого совета по мониторингу данных и безопасности субъектов исследования [Data Monitoring Safety Board (DMSB)]
•Для того, чтобы на постоянной основе оценивать безопасность и эффективность данных, полученных во время Фазы III Задача:
•Рекомендации для «координационного совета» испытания•Завершение испытания в случае явного лечебного преимущества•Завершение испытания в случае его бесполезности •Изменение дизайна при рассмотрении правомочности участия в испытании•Ранняя публикация данных•Закрытие исследований в случае сложности сбора необходимых данных
Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer Drug Development Guide, 2004; Chapter 20 p408
Важные элементы
1. Участие квалифицированных исследователей, которые имеют важные научные/лечебные гипотезы И имеют опыт проведения клинических испытаний
2. Наличие инфраструктуры для разработки протокола и проведения клинических испытаний в мульти-институциональной среде
3. Наличие инфраструктуры для сбора данных и проверки их качества
4. Биологические ткани / коррелятивные исследования
5. Финансовая поддержка
6. Пациенты
•Знания различных дизайнов клинических испытаний и методологии их проведения очень важны для планирования и проведения клинических испытаний. •Для исследователя важно участвовать в поли-институциональных клинических испытаниях. Это позволяет лучше следить за протоколом, лучше проводить отбор и оценку больных, лучше выполнять требования исследования и заполнять необходимые формы. •В процессе чтения литературы, важно анализировать ценность (научную и практическую) испытаний, которые уже были опубликованы.
Суррогаты/Заменители: Клинические фенотипы в сравнении с
подтипами молекул
Трипл-негативныйи
Базальноподобный
Базальный,
не трипл-негативный
15-40% являются ER+, PR+, или HER2+
Трипл-негативный, но не базальный10-30%Также может включать “низко-клаудиновый”, подтип, хорошо распознаваемый маркерами стволовых клеток
"Трипл-негативный” (ЭР-негативный, ПР-негативный и HER-2 негативный) РМЖ чаще всего бывает похожим на базальный подтип
Определение биологии ER- РМЖ
• Аберрантная (отличающаяся от нормальной) экспрессия транскрипционных факторов и рост факторных рецепторов была связана с похожим на базальный (трипл-негативный) подтип РМЖ
• Механизмы утери ER могут различаться:– Метилирование стимулятора ER при ER- РМЖ (25%)– Деградация ER, активированная Src
• ER- опухоли имеют некоторые общие признаки с BRCA-1 РМЖ– Клинические и гистологические признаки – Данные о профиле гена
Hereditary Basal-like Sporadic Basal-like
BRCA1
Xiso XIST Потеря
Трипл-негат. рак
Геномная не-стабильность
??
??
BRCA1
Xiso XIST Потеря
Трипл-негат. рак
Геномная не-стабильность
Courtesy J. Garber
РМЖ, связанный с BRCA1 и Спорадические случаи РМЖ, похожего на базальный рак
Пути восстановления поврежденной ДНК
РазрывыРазрывыобеих обеих нитейнитей(DSBs)(DSBs)
ВосстановлениеВосстановлениепутем рекомбинациипутем рекомбинации
ATMATMBRCABRCA DNA-PKDNA-PK
HRHR NHEJNHEJ
Тип пов- реждения
Путьвосста-новления
Репаратив-ные энзимы:
Bulky adducts
Insertions& deletions
O6-alkylguanine
Nucleotide-excision
repair
Mismatch repair
Directreversal
XP, polymerases
MSH2,MLH1
AGT
Выживание клетки
Эксцизионная репарация основания
Base Excision Repair
Синтетическая летальность:Селективный эффект ингибирования PARP-1 на раковые клетки с мутациями BRCA1 или BRCA2
Гомологичная рекомбинация
Повреждение ДНК
ИнгибиторPARP
Мутация BRCA
Гибель раковой клетки
Фаза II Рандомизированного испытания Carboplatin-Gemcitabine +/- Ингибитор PARP BSI-201
Carbo/Gem
Carbo/Gem+BSI-201
Относит. Риск
Величина P
Количество 62 61
Показатель эффективности
16% 48% P=0.002
Медиана выжива-емости без прогрессирования
3.3 мес. 6.9 мес. HR 0.34 P<0.001
Медиана общей выживаемости
5.7 мес. 9.2 мес. HR 0.35P=0.005
O’Shaugnessy et al. ASCO, 2009
Не наблюдалось выраженного различия в токсичности
Эффективность препарата должна быть
установлена на Фазе III клин. испытания
27 января 2011г. Sanofi-aventis и ее дочерняя компания BiPar Sciences объявили, что Фаза III рандомизированного исследования по оценке эффективности iniparib* (BSI-201) у пациентов с трипл-негативным метастатическим РМЖ не соответствовала заранее определенным критериям оценки результатов общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания.
PARPi: PK/PD ИсследованияАгент / Препарат
Путь введения
T1/2 График PBMC или подавлениеPARP опухоли
Iniparib
(BSI 201)
В/в 4 мин BIW > 50 %
Olaparib
(AZD2281)
Per Os
7 часов BID >50% к 6 часам
Veliparib
(ABT-888)
Per Os
4-7 часов BID > 50% к 2 часам
AG014699 В/в 7.4-11.7 часов
QD x 5 q 4 недель
>90% к 5 часам
Клинические испытания: ресурсы и информация
Сайт Национального института рака США www.cancer.gov
Ссылки на группы сотрудничества www.ctsu.org
Программа оценки эффективности лечения онкологических заболеваний
ctep.info.nih.gov
Вопросы врачу [Physician’s Desk Query (PDQ)] www.cancer.gov/cancerinfo/pdq
Регистр клинических испытаний, проведенных в США и других странах мира
www.clinicaltrials.gov
