2

Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего

образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский

университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, доцент Гузева Виктория Валентиновна

Научный консультант –

Доктор медицинских наук, доцент Тыртова Людмила Викторовна

Официальные оппоненты: Одинак Мирослав Михайлович

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент

РАН, Федеральное государственное бюджетное военное

образовательное учреждение высшего образования «Военно-

медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства

обороны Российской Федерации, кафедра нервных болезней,

профессор

Михайлов Владимир Алексеевич

доктор медицинских наук, Федеральное государственное

бюджетное учреждение «Национальный медицинский

исследовательский центр психиатрии и неврологии имени

В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской

Федерации, отделение реабилитации психоневрологических

больных, главный научный сотрудник и руководитель;

заместитель директора по инновационному научному

развитию и международному сотрудничеству

Ведущая организация: федеральное государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный

медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

Защита состоится «09» ноября 2020 г. в 10:00 часов на заседании совета по защите

диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени

доктора наук Д 208.087.05 при ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (194100, Санкт-

Петербург, ул. Литовская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБОУ ВО СПбГПМУ

Минздрава России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д.16).

Автореферат разослан « » 2020 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент Тыртова Людмила Викторовна

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования, степень ее разработанности

Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание,

характеризующееся повторными, преимущественно непровоцируемыми

приступами с нарушением двигательных, чувствительных, вегетативных,

мыслительных или психических функций, возникающими вследствие

чрезмерных нейронных разрядов в сером веществе коры головного мозга.

[Гузева В.В., 2007; Марусина М. Я., Казначеева А.О., 2006; Мументалер М.,

Маттле Х., 2009; Суслина З.А., 2007; Холин А. В, 2000; Handelsman D.J.1995; А.

G. Herzog et al., 2005; Kramer U. et al., 1998; Niedermeyer Е., Lopes da Silva F.,

1998; Roste L.S., 2005].

Эпилепсия и судорожные синдромы относятся к числу наиболее частых

заболеваний, занимают третье место в общей заболеваемости после

сердечнососудистой патологии и сахарного диабета и третье место в структуре

неврологической патологии - 19,9% [66].

Согласно литературным данным, 70 миллионов человек страдают

эпилепсией во всем мире, и почти 90% из них проживают в развивающихся

регионах. [Гузева В.В. и соавторы, 2013; Гузева В.В., 2010; Reddy D.S., 2004].

Примерно в 75% всех случаев дебют эпилепсии наблюдается в детском

возрасте [78,103]. В детской и подростковой популяции частота заболевания

составляет 0,5-0,75%.

Необходимость глубокого продолженного анализа этой патологии

обусловлена не только широкой распространенностью эпилепсии в структуре

нервно-психической патологии, но и тяжестью клинических проявлений и

социальных последствий. Отличие эпилепсии детского возраста состоит в том,

что она характеризуется большим числом резистентных к лечению форм и

разнообразием приступов [2,30,37,57,79,74]. В детском и подростковом

возрасте происходит непрерывный процесс развития структур и функций всего

организма, в том числе и центральной нервной системы. На патогенез и течение

эпилепсии у детей оказывают влияние активные процессы перестройки

нейронных связей и функциональных взаимоотношений корково-подкорковых

и стволовых структур, а также бурное развитие иммунной и эндокринной

системы. Коморбидность эпилепсии и нейроэндокринных расстройств

составляет до 2/3 всех случаев.

В современной эпилептологии приоритетным направлением является

улучшение качества жизни пациентов, страдающих эпилепсией. Изучение

особенностей функционирования и взаимосвязи с эпилептогенезом

эндокринной системы, в частности щитовидной железы, а также анализ

сложных систем эндогенных конвульсантов и антиконвульсантов, к которым, в

частности, относятся гормоны [22,25], представляет одно из современных

направлений исследования патогенеза эпилепсии и является актуальной

задачей для оптимизации противоэпилептической терапии.

4

Цель научного исследования

Провести системный анализ клинико-анамнестических,

инструментальных и лабораторных показателей с целью повышения

эффективности, безопасности антиэпилептической терапии и раннего

прогнозирования дисфункции щитовидной железы у детей и подростков с

эпилепсией.

Задачи исследования

1. Исследовать этиологические, клинические и нейрофизиологические

дифференциальные критерии эпилепсии у детей и подростков.

2. Проанализировать результаты инструментального обследования детей

и подростков с эпилепсией.

3. Провести сопоставительный анализ показателей гормонов тиреоидного

профиля у детей и подростков с эпилепсией и группы сравнения.

4. Исследовать взаимосвязь формы эпилепсии, частоты приступов,

длительности заболевания и содержания гормонов тиреоидного профиля

у детей и подростков с эпилепсией.

5. Проанализировать полученные показатели уровня гормонов тиреоидного

профиля у пациентов с эпилепсией детского и подросткового возраста

при терапии различными антиэпилептическими препаратами.

6. Определить значимые прогностические критерии риска дисфункции

щитовидной железы и разработать основные принципы динамического

наблюдения и лечения пациентов с эпилепсией детского и подросткового

возраста.

Научная новизна

В результате комплексного анализа определены этиологические,

клинические, электроэнцефалографические характеристики различных форм

эпилепсии у детей и подростков.

Впервые у детей и подростков с эпилепсией детально проанализированы

показатели содержания в крови гормонов тиреоидного профиля и установлены

достоверные изменения показателей в зависимости от формы эпилепсии,

частоты приступов и длительности заболевания.

Впервые исследована взаимосвязь терапии различными антиэпилептичес-

кими препаратами и содержания в крови гормонов тиреоидного профиля.

Определены факторы, влияющие на изменение уровня гормонов

тиреоидного профиля у детей и подростков с эпилепсией, среди которых

наиболее значимыми являются структурные изменения головного мозга и

пролонгированный прием противоэпилептических препаратов.

Полученные научно-обоснованные данные позволяют улучшить

эффективность и безопасность противоэпилептической терапии у детей и

подростков с эпилепсией.

5

Практическая и теоретическая значимость

Теоретическая значимость работы определяется глубоким научным

анализом этиологических, клинико-анамнестических и инструментально-

лабораторных особенностей течения эпилепсии у детей и подростков.

Определена высокая диагностическая ценность комплексного клинико-

инструментального и лабораторного мониторинга с учетом тиреоидного

статуса у детей и подростков с эпилепсией для раннего прогнозирования

дисфункции щитовидной железы и коррекции противоэпилептической терапии.

Полученные результаты расширяют представление о патогенезе

эпилепсии у детей и подростков и обосновывают необходимость использования

в практической работе новых критериев для определения возможных

осложнений противоэпилептической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с эпилепсией диагностика, динамическое наблюдение и методы

лечения имеют существенные отличия, связанные с наиболее значимыми

факторами риска (наличие отягощенного акушерского анамнеза у

матерей - в 58,97% случаев, осложнений в родах – в 56,4% случаев) и

наследственной предрасположенностью – в 7, 26% случаев, а также ввиду

многообразия форм эпилепсии, полиморфизма приступов и склонностью

их к трансформации в процессе роста, что обусловлено интенсивным

развитием нервной, эндокринной систем и нейрометаболическими

изменениями.

2. Уровень гормонов тиреоидного профиля у детей и подростков

с эпилепсией достоверно зависит от формы эпилепсии, длительности

заболевания, частоты приступов и принимаемой противоэпилептической

терапии. В результате центральной активации гипоталамо-гипофизарно-

тиреоидной системы уровень гормонов тиреоидного профиля

у подростков с эпилепсией достоверно выше, чем у детей и подростков

группы сравнения.

3. Для назначения персонифицированной противоэпилептической терапии

требуется дифференцированный подход с учетом клинической

неоднородности пациентов и тиреоидного статуса. Уточнение диагноза и

адекватная терапия с учетом тиреоидного статуса способствуют

повышению эффективности лечения у 74,36% детей и подростков

с эпилепсией.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов работы определялась строгостью

используемых статистических вариантов обработки полученной информации,

современными методиками клинико-инструментального и лабораторного

обследований пациентов с учетом поставленной цели исследования.

6

Основные результаты работы были изложены в докладах и обсуждались

на научно-практических конференциях: VII(2017), VIII(2018), IX(2019)

Международный Балтийский конгресс; конференции «Трудный клинический

случай» 2017, 2018, 2019 гг.; I(2017), II(2018), III(2019) конференции «Загадки

мозга».

По материалам, изложенным в диссертационной работе, опубликовано 19

печатных работ, из них 2 статьи представлены в журналах, рекомендованных

ВАК РФ.

Результаты исследования были внедрены в практическую работу

психоневрологического отделения клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава

России.

Данные диссертационной работы активно используются

в педагогическом процессе на кафедре неврологии, нейрохирургии и

медицинской генетики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно разработаны карты обследования пациентов,

выполнено углубленное системное изучение литературы по теме исследования,

подготовлен необходимый материал для проведения лабораторной

диагностики. Проанализированы результаты клинических и инструментально-

лабораторных исследований. Все пациенты были лично осмотрены автором.

Личное участие автора выражалось в проведении углубленной точной

статистической обработке материала исследования и составляет свыше 80%, а

также в обобщении и подробном анализе полученных результатов — 100%.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов,

практических рекомендаций, перечисления сокращений, списка используемой

литературы. Работа представлена на 167 страницах машинописного текста.

Цитируемая литература включает 129 источников, из которых

79 отечественных и 50 иностранных. Работа иллюстрирована 48 рисунками, 97

таблицами.

Содержание работы

В психоневрологическом отделении клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ

Минздрава России было обследовано 167 детей и подростков в возрасте 8-17

лет, из них 78 детей и подростков с различными формами эпилепсии и 89 детей

и подростков группы сравнения того же возраста без диагноза эпилепсия. В

исследование были включены пациенты с установленным диагнозом эпилепсия

в соответствии с классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов

(ILAE, 2017), подтвержденного клиническими данными, результатами

7

эектроэнцефалографического исследования и результатами нейровизуализации

(МРТ, МСКТ головного мозга). Пациенты с эпилепсией получали

противоэпилептический препарат или несколько противоэпилептических

препаратов, а часть пациентов не получали терапию противоэпилептическими

препаратами в период не менее одного месяца перед началом участия

в исследовании. Критериями исключения пациента из исследования являлись:

прогрессирующее неврологическое заболевание, клинически значимое

соматическое заболевание или наличие в анамнезе эндокринных заболеваний.

В число детей с эпилепсией входили 32 пациента мужского пола

(мальчики) и 46 пациентов женского пола (девочки), возраст которых составлял

от 8 до 17 лет включительно, соотношение пациентов мужского женского пола

составило 1: 1,4375 (соответственно).

На первом этапе исследования проводилось клинико-лабораторное и

инструментальное обследование пациентов, комплексная оценка клинико-

инструментальных и лабораторных исследований и коррекция

противоэпилептической терапии при необходимости. Клиническое

исследование больных включало изучение анамнеза заболевания, оценку

неврологического и соматического статусов, изучение типов приступов и

формы заболевания. Анализ анамнеза включал данные течения беременности,

родов, неонатального периода, психомоторного развития, семейного анамнеза.

Проводилась оценка соматического и неврологического статуса пациентов.

Инструментальное обследование включало проведение ЭЭГ,

нейровизуализацию (МРТ, МСКТ головного мозга), УЗИ.

Следующий этап включал сопоставительный анализ гормонов

тиреоидного профиля у детей и подростков с эпилепсией и группы сравнения.

Изучение содержания гормонов тиреоидного профиля и антител к

тиреоглобулину у детей и подростков с эпилепсией в зависимости от формы

эпилепсии, частоты приступов, длительности заболевания и проводимой

антиэпилептической терапии.

С учетом полученных результатов обследования в процессе

динамического наблюдения выполнена коррекция ПСТ и проведена оценка

результатов терапии.

Методология и методы исследования

У детей и подростков с эпилепсией проводилось клиническое

обследование по критериям включения в исследование. В исследование

включены пациенты психоневрологического отделения клиники ФГБОУ

ВО СПбГПМУ Минздрава России: дети и подростки 8–17 лет

с различными формами эпилепсии без прогрессирующих неврологических

заболеваний, клинически значимых соматических заболеваний, без

наличия в анамнезе эндокринных заболеваний. Группа сравнения: дети и

подростки 8–17 лет не страдающие эпилепсией, без прогрессирующих

неврологических заболеваний, клинически значимых соматических

заболеваний, без наличия в анамнезе эндокринных заболеваний.

8

Изучались анамнез заболевания, форма эпилепсии, характер

приступов, проводилась оценка неврологического и соматического

статусов. Клинико-инструментальное обследование включало проведение

электроэнцефалографического (ЭЭГ) исследования, проведение

магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии

головного мозга, ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних

органов, УЗИ щитовидной железы.

У детей и подростков с эпилепсией и группы сравнения определялась

концентрация в крови гормонов тиреоидного профиля — трийодтиронина,

тироксина, тиреотропного гормона, антител к тиреоглобулину. Изучалось

углубленно соотношение показателей гормонов и клинических проявлений

заболевания.

Проведена статистическая и математическая обработка данных

с помощью критерия Стьюдента, F-распределения, точного метода Фишера [21,

69], на основе которых автором разработаны программы вычислений

с использованием формул математической статистики, заложенных в Office-

2008.

Результаты исследования

В результате изучения анамнеза было определено: о эпилепсии

наследственная отягощенность была выявлена у 23 (7,26%) обследованных

пациентов.

64 (82,05%) ребенка рождены в срок, 14 (17,95%) детей -

преждевременно. Патология во время беременности у 46 (58,97%) матерей

обследованных детей: гестоз и ранний токсикоз - у 37 (47.44%), инфекционные

заболевания - у 6 (7,69%), угроза преждевременных родов - у 8 (10,26%), другое

— у 2 (2,56%). Нормальное течение беременности - у 32 (41,03%) матерей детей

с эпилепсией.

У большинства матерей обследованных детей с эпилепсией — 44

(56,41%) зафиксированы осложнения в процессе родов. Роды ранее

установленного срока были отмечены у 16 (20,51%), проведение

медикаментозной стимуляции родовой деятельности у 6 (7,69%),

стремительные роды — у 8 (10,26%), хирургическое пособие (КС) — у 4

(5,13%), маточное кровотечение отмечалось у 2 (2,56%). Асфиксия плода

в родах — у 10 (12,82%) женщин.

При неврологическом осмотре обследованных пациентов очаговая

микросимптоматика выявлена у 19 (24,36%), при этом нарушение когнитивных

функций зафиксировано почти у половины обследованных детей

с эпилепсией — у 38 (48,72%).

Клинические проявления эпилепсии у пациентов выражались в виде

генерализованных тонико-клонических судорог - у 23 (29,49%) детей,

фокальных (очаговых) судорог - у 25 (32,05%), в виде миоклоний - у 4 (5,13%)

детей, простых и сложных абсансов - у 6 (7,69%) детей, разные сочетания

приступов - у 20 (25,64%) детей.

9

Проанализирована частота эпилептических приступов. За единичные

принимались эпилептические приступы не более одного раза в год и реже,

средней частоты - от двух раз в год до одного раза в неделю, за регулярные

частые - два и большее количество раз в неделю.

Практически в равных соотношениях установлены средней частоты и

частые приступы - у 22 (28,21%) и 20 (25,64%) обследованных детей

соответственно. Единичные приступы были установлены в большинстве

случаев, они отмечались у 36 (46,15%) детей.

По длительности заболевания были выделены следующие группы: менее

двух лет, от двух до шести лет и более шести лет. Анализ результатов

обследования показал, что у меньшего количества пациентов длительность

заболевания была до двух лет (20,51%), преимущественно обследованные

пациенты с эпилепсией имели давность заболевания более шести лет (42,31%).

Результаты данных ЭЭГ свидетельствуют о том, что у детей с эпилепсией

эпилептиформная активность в виде генерализованных разрядов наблюдалась в

3,85% случаев, в виде очаговых изменений - в 21,79% случаев; у остальных

эпилептиформная активность не зарегистрирована.

По данным МРТ установлено отсутствие органических изменений

головного мозга примерно у 1/4 обследованных детей (25,64%) с эпилепсией.

Расширение субарахноидальных пространств установлено у 25,64% детей с

эпилепсией, вентрикуломегалия – у 3,85% детей, сочетание расширения

субарахноидальных пространств и вентрикуломегалии отмечено у 11,54%

детей, расширение субарахноидальных пространств и вентрикуломегалия

сочетались с другими пороками развития головного мозга в 10,26% случаев,

прочие пороки развития головного мозга обнаружены у 25,64% детей с

эпилепсией.

На основании результатов, полученных при проведении комплексного

обследования, у большинства пациентов диагноз был уточнен — 57,69%,

диагноз совпадал у 20,51% случаев, не подтвержден в 21,79% случаев, при этом

все дети имели эпилептические пароксизмы (таблица 1).

Таблица 1 – Диагнозы больных детей, установленные в психоневрологическом

отделении Клиники

Условный

номер

диагноза

Диагнозы больных детей, поставленные в клинике

нервных болезней

Число

детей

Число

детей в

%

1 Генерализованная генетическая и фокальная

генетическая эпилепсия

13 16,67

2 Генерализованная структурная эпилепсия 23 29,49

3 Фокальная структурная височная эпилепсия (с

вторичной генерализацией и без нее)

24 30,77

4 Прочие структурные фокальные эпилепсии (лобные,

затылочные, теменные - с вторичной генерализацией и

без нее)

18 23,08

Всего 78 100%

10

После уточнения диагноза коррекция лечения проведена 74 (94,87%)

детям с эпилепсией (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Коррекция лечения детям с эпилепсией (в %) после проведения

комплексного обследования

Таким образом, монотерапию вальпроатами получали 28 (35,90%)

больных, карбамазепинами – 16 (20,51%) больных, топамаксом – 14 (17,95%)

больных, трилепталом – 4 (5,13%) больных, фенобарбиталом, бензоналом - 2

(2,56%) больных, политерапия проводилась только у 5 (6,41%) больных. Без

лечения АЭП находились 9 (11,54%) детей.

Для сопоставительной оценки тиреоидного статуса у 89 детей группы

сравнения определялось содержание в плазме крови тиреотропного гормона,

трийодтиронина, тироксина, а также антител к тиреоглобулину.

С целью разделения детей на группы по возрасту проводился

статистический анализ различия содержания исследуемых гормонов у детей

разного возраста. Статистический анализ данных содержания тиреотропного

гормона у 81 ребенка выявил, что оно значимо не различается (Р = 0,90) у детей

8-17 лет.

Исследование содержания трийодтиронина у 89 детей группы сравнения

8-17 лет показало, что оно значимо различается в группах детей 8-11, 12-15 и

16-17 лет, внутри которых достоверная зависимость содержания гормона от

возраста отсутствует.

Анализ содержания тироксина у 85 детей группы сравнения показал, что

содержание тироксина значимо различается в возрастных группах детей 8-15 и

16-17 лет, внутри которых содержание тироксина достоверно не зависит от

возраста детей.

11

Исследование содержания антител к тиреоглобулину у детей группы

сравнения 8-17 лет показало, что их содержание достоверно не зависит от

возраста детей.

Последующий анализ содержания гормонов у детей проводился для

безразмерных значений тиреоидных гормонов и антител тиреоглобулину. Для

тиреотропного гормона и антител к тиреоглобулину безразмерные значения

определялись в результате деления их размерных значений на соответствующее

среднее размерное значение у детей группы сравнения 8-17 лет, а для

трийодтиронина и тироксина – в результате деления на их соответствующее

меньшее среднее размерное значение у детей группы сравнения 16-17 лет.

У 78 детей подросткового возраста с эпилепсией также проводилось

исследование содержания тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина

и антител к тиреоглобулину в крови. Данные уровня гормонов и антител к

тиреоглобулину у детей с эпилепсией представлялись в безразмерном

(относительном) виде.

Статистический анализ показал, что среднее содержание тиреотропного

гормона, трийодтиронина и тироксина у детей с эпилепсией 8-17 лет

достоверно не зависит от возраста детей (Р ≥ 0,90), и безразмерные

доверительные интервалы (Р = 0,90) для безразмерного среднего содержания

гормонов у детей 8-17 лет соответственно равны 1,326 ± 0,135, 1,394 ± 0,069 и

1,187 ± 0,045.

Проводилось сопоставление результатов определения содержания

гормонов тиреоидного профиля и антител к тиреоглобулину у детей с

эпилепсией и группы сравнения.

Исследование достоверности различия среднего содержания

тиреотропного гормона в группах детей 8-17 лет показало, что среднее

содержание гормона у детей с эпилепсией достоверно превышает его среднее

содержание у детей группы сравнения (таблица 2).

Таблица 2 - Достоверность различия среднего содержания тиреотропного

гормона в крови детей 8-17 лет с эпилепсией и группы сравнения

Сопоставляемые по

содержанию ТТГ

возрастные группы детей

Число

детей

Значение критерия

Стьюдента (Р = 0,90)

Доверительный интервал

для безразмерной разности

средних значений табличное Расчетное

Дети с эпилепсией –

дети группы сравнения

74 1,655 3,671 0,326 ± 0,147

Результаты исследования достоверности различия среднего содержания

трийодтиронина у детей 8-17 лет с эпилепсией и группы сравнения показали,

что различие средних значений уровня трийодтиронина в крови детей 8-17 лет

с эпилепсией и группы сравнения является статистически значимым (таблица

3).

12

Таблица 3 - Достоверность различия среднего содержания трийодтиронина в

крови детей 8-17 лет с эпилепсией и детей группы сравнения 8-11, 12-15 и 16-17

лет

Сопоставляемые по содержанию

Т3 возрастные группы детей

Число

детей

Значение критерия

Стьюдента (Р = 0,95)

Безразмерный

доверительный

интервал или

разность средних

значений

табличн

ое

Расчетное

Дети с эпилепсией 8–17 лет -

дети группы сравнения 8-11 лет

78 1,983 0,561 0,048

26

Дети с эпилепсией 8–17 лет -

дети группы сравнения 12-15 лет

78 1,980 3,338 0,220 ± 0,130

41

Дети с эпилепсией 8–17 лет -

дети группы сравнения 16-17 лет

78 1,984 4,688 0,394 ± 0,167

22

Содержание трийодтиронина у детей группы сравнения значимо

различается в возрастных группах детей 8-11, 12-15 и 16-17 лет, поэтому

сопоставление содержания гормона у детей с эпилепсией 8-17 лет проводилось

с содержанием гормона у детей группы сравнения каждой из этих групп.

Исследование достоверности различия средних значений содержания

тироксина у детей с эпилепсией и детей группы сравнения показало, что

содержание гормона у детей с эпилепсией 8-17 лет является более высоким, чем

у детей группы сравнения 8-15 лет, но достоверно (Р = 0,90) от него не

отличается. Среднее значение содержания тироксина в крови детей с

эпилепсией 8-17 лет достоверно выше его содержания у детей группы

сравнения 16-17 лет (таблица 4).

Таблица 4 - Достоверность различия безразмерного среднего содержания

тироксина в крови детей 8-17 лет с эпилепсией и детей 8-15 и 16-17 лет группы

сравнения

Сопоставляемые по

содержанию Т4

возрастные группы детей

Возра

ст

детей

(лет)

Число

детей

Значение критерия

Стьюдента (Р = 0,90)

Доверительный

интервал или

разность средних

значений табличное расчетное

Дети с эпилепсией –

дети группы сравнения

8-17 74 1,656 1,541 0,057

8-15 63

Дети с эпилепсией –

дети группы сравнения

8-17 74 1,661 3,662 0,187 ± 0,085

16-17 22

Статистический анализ по сопоставлению содержания антител к

тиреоглобулину у детей с эпилепсией и группы сравнения проводился для

детей с эпилепсией 8-11 и 12-17 лет и детей группы сравнения 8-17 лет.

Результаты исследования показали, что среднее значение содержания

антител к тиреоглобулину в крови детей с эпилепсией 8-11 лет является более

высоким, чем у детей группы сравнения 8-17 лет, но достоверно от него не

отличается (таблица 5).

13

Таблица 5 - Достоверность различия безразмерного среднего содержания

антител к тиреоглобулину в крови детей 8-17 лет с эпилепсией и детей 8-15 и

16-17 лет группы сравнения

Сопоставляемые по

содержанию а/т ТГ

возрастные группы детей

Возра

ст

детей

(лет)

Число

детей

Значение критерия

Стьюдента (Р = 0,95)

Доверительный

интервал или

разность средних

значений табличное расчетное

Дети с эпилепсией –

дети группы сравнения

8-11 22 1,982 0,201 0,010

8-17 87

Дети с эпилепсией –

дети группы сравнения

12-17 55 1,976 4,103 0,161 ± 0,078

8-17 87

Клинико-лабораторные исследования у детей с эпилепсией включали

также изучение содержания гормонов тиреоидного профиля и антител к

тиреоглобулину в зависимости от формы эпилепсии, частоты приступов,

длительности заболевания и проводимой антиэпилептической терапии.

При исследовании зависимости содержания гормонов тиреоидного

профиля и антител к тиреоглобулину от формы эпилепсии у детей

рассматривались следующие основные диагнозы: генерализованная и

фокальная генетическая эпилепсия; генерализованная структурная эпилепсия;

фокальная структурная височная эпилепсия (с вторичной генерализацией и без

нее); прочие структурные фокальные эпилепсии (лобные, затылочные,

теменные - с вторичной генерализацией и без нее)

Наиболее высокое содержание тиреотропного гормона установлено при

генерализованной структурной эпилепсии, самое низкое - при

генерализованной и фокальной генетической эпилепсии (Рисунок 2).

Рисунок 2 – Безразмерное среднее содержание у детей с различными формами

эпилепсии тиреотропного гормона

Наиболее высокое содержание трийодтиронина установлено при

генерализованной структурной эпилепсии, самое низкое – при фокальной

14

структурной височной эпилепсии (с вторичной генерализацией и без нее)

(Рисунок 3).

Рисунок 3 – Безразмерное среднее содержание у детей с различными формами

эпилепсии трийодтиронина

Наиболее высокое содержание тироксина установлено при

генерализованной структурной эпилепсии, самое низкое – при фокальной

структурной височной эпилепсии (с вторичной генерализацией и без нее)

(Рисунок 4).

Рисунок 4 – Безразмерное среднее содержание у детей с различными формами

эпилепсии тироксина

Наиболее высокое содержание антител к тиреоглобулину у детей 8-11

лет установлено при генерализованной структурной эпилепсии, самое низкое –

при генерализованной и фокальной генетической эпилепсии.

У детей 12-17 лет наиболее высокое содержание антител к

тиреоглобулину также установлено при генерализованной структурной

эпилепсии, самое низкое – при фокальной структурной височной эпилепсии (с

вторичной генерализацией и без нее).

При исследовании зависимости содержания тиреоидных гормонов и

15

антител к тиреоглобулину от частоты приступов у детей рассматривались

единичные приступы (не чаще 1 раза в год и с ремиссией), приступы средней

частоты (от 2 раз в год до 1 раза в неделю) и частые приступы (2 и более раз в

неделю или более 4 раз в месяц).

Наиболее высокое содержание тиреотропного гормона установлено у

детей с единичными приступами, самое низкое – у детей с приступами средней

частоты. Исследование достоверности различия средних значений содержания

тиреотропного гормона у детей с приступами различной частоты показало, что

значимые отличия в содержании гормона у детей 8-17 лет с приступами

различной частоты отсутствуют.

Наиболее высокое содержание трийодтиронина установлено у детей с

единичными приступами, самое низкое – у детей с приступами средней

частоты. Исследование достоверности различия средних значений содержания

трийодтиронина у детей с приступами различной частоты не выявило значимых

отличий в его содержании.

Наиболее высокое содержание тироксина установлено у детей с

единичными приступами, самое низкое – у детей с приступами средней

частоты. Исследование достоверности различия средних значений содержания

тироксина у детей с приступами различной частоты значимых отличий в

содержании гормона не выявило.

Наиболее высокое содержание антител к тиреоглобулину установлено

при единичных приступах, наиболее низкое – при приступах средней частоты.

При исследовании зависимости содержания тиреоидных гормонов и

антител к тиреоглобулину от длительности заболевания рассматривалась

длительность заболевания до 2 лет, от 2 до 6 лет и свыше 6 лет.

Наиболее высокое содержание тиреотропного гормона установлено у

детей с длительностью заболевания от 2 до 6 лет, самое низкое – у детей с

длительностью заболевания свыше 6 лет (рисунок 5).

Рисунок 5 – Безразмерное среднее содержание у детей с различной

длительностью заболевания тиреотропного гормона

Наиболее высокое содержание трийодтиронина установлено у детей с

длительностью заболевания свыше 6 лет, самое низкое – у детей с

16

длительностью заболевания до 2 лет (Рисунок 6).

Рисунок 6 – Безразмерное среднее содержание у детей с различной

длительностью заболевания трийодтиронина

Наиболее высокое содержание тироксина установлено у детей с

длительностью заболевания до 2 лет, самое низкое – у детей с длительностью

заболевания от 2 до 6 лет (Рисунок 7).

Рисунок 7 – Безразмерное среднее содержание у детей с различной

длительностью заболевания тироксина

У детей 8-11 лет с длительностью заболевания от 2 до 6 лет наиболее

высокое содержание антител к тиреоглобулину, а с длительностью заболевания

до 2 лет - самое низкое. У детей 12-17 лет с длительностью заболевания от 2 до

6 лет наиболее высокое содержание антител к тиреоглобулину, а с

длительностью заболевания до 2 лет - самое низкое.

Достоверные отличия в содержании антител к тиреоглобулину у детей 8-

11 и 12-17 лет с различной длительностью заболевания отсутствуют.

Как уже отмечалось выше подавляющее большинство детей с эпилепсией

- 67 (85,90%) получали вальпроаты, карбамазепины, топирамат или находились

17

без АЭП, поэтому последующий статистический анализ содержания

тиреоидных гормонов и антител к тиреоглобулину проводился только при

учете терапии данными препаратами, а также лечения без АЭП.

Наиболее высокое содержание тиреотропного гормона установлено у

детей при лечении вальпроатами, самое низкое – при лечении топираматом. Его

содержание у детей при лечении вальпроатами выше, а при лечении

карбамазепинами, топираматом и без АЭП - ниже его среднего содержания у

всех детей с эпилепсией (рисунок 8).

Рисунок 8 – Безразмерное среднее содержание у детей с различными методами

терапии тиреотропного гормона

Наиболее высокое содержание трийодтиронина установлено у детей с

терапией вальпроатами, самое низкое – у детей с терапией карбамазепинами.

Содержание гормона у детей при лечении вальпроатами, топираматом и без

АЭП выше, а у детей с терапией карбамазепинами - ниже его среднего

содержания у всех детей с эпилепсией (Рисунок 9).

Рисунок 9 – Безразмерное среднее содержание у детей с различной

длительностью заболевания трийодтиронина

Наиболее высокое содержание тироксина установлено у детей при

терапии топираматом, самое низкое – при терапии карбамазепинами (Рисунок

10).

18

Рисунок 10 – Безразмерное среднее содержание тироксина у детей с

различными методами терапии

У детей 8-11 лет с терапией наиболее высокое содержание антител к

тиреоглобулину с терапией вальпроатами, а самое низкое - с терапией

топираматом. У детей 12-17 лет с различными методами терапии наиболее

высокое содержание антител к тиреоглобулину с лечением без АЭП, а самое

низкое - с терапией топираматом (Рисунок 11 а и б).

а) б)

Рисунок 11

а – Безразмерное среднее содержание антител к тиреоглобулину у детей 8-11

лет с различными методами терапии

б – Безразмерное среднее содержание антител к тиреоглобулину у детей 12-17

лет с различными методами терапии

Достоверные отличия в содержании антител к тиреоглобулину у детей 8-11 и

12-17 лет с различными методами терапии отсутствуют.

В результате углубленного клинико-лабораторного и инструментального

обследования всем пациентам был уточнен диагноз. С учетом полученных

результатов обследования в процессе динамического наблюдения проведена

коррекция ПСТ и проведена оценка результатов терапии. По полученным

данным эффективность ПСТ возросла по клиническим данным у 58 (74,36%)

19

детей, также отмечена нормализация показателей ЭЭГ и улучшение

когнитивных функций и сна у 10 (12,82%) пациентов (таблица 6, Рисунок 12).

Таблица 6 - Основные результаты лечения детей с эпилепсией

Признак Число

детей

% от общего числа детей

с эпилептическими

пароксизмами

Нарастание эпилептиформной активности на ЭЭГ 1 1,28

Без эффекта 9 11,54

Ремиссия до 6 месяцев 15 19,23

Ремиссия от 6 месяцев до 1 года 5 6,41

Ремиссия свыше 1 года 9 11,54

Улучшение и нормализация ЭЭГ, улучшение

когнитивных функций и сна

10 12,82

Урежение приступов менее чем на 50% 8 10,26

Урежение приступов на 50-75% 14 17,95

Урежение приступов на 75-100% 7 8,97

Всего 78 100

Рисунок 12 — Результаты терапии пациентов с эпилепсией (в%)

20

Выводы

1. К негативным факторам раннего анамнеза детей с эпилепсией относятся:

отягощенный акушерский анамнез у матерей (58,97%); осложнения

в родах (56,41%); недоношенность (17,95%). Наследственная

предрасположенность по эпилепсии выявлена в 7,26% случаев.

2. Клинико-инструментальные особенности течения эпилепсии у

обследованных детей представлены высоким полиморфизмом приступов:

фокальные (очаговые) приступы (32,05%); тонико-клонические

генерализованные судороги (29,49%); простые и сложные абсансы

(7,69%); миоклонические судороги (5,13%); сочетание различных видов

приступов (25,64%). При этом на ЭЭГ эпилептиформная активность

обнаружена в 25,64% случаев; по данным МРТ органические изменения

головного мозга отмечаются в 74,36% случаев. По частоте приступов

зарегистрировано преобладание единичных приступов (46,15%); на 2-ом

месте стоят приступы средней частоты (28,21%); на 3-ем — частые

приступы (25,64%). Очаговая неврологическая микросимптоматика

выявлена в 24,36% случаев; когнитивные нарушения — в 48,72% случаев.

3. Полученные клинико-инструментальные данные позволяют установить

форму эпилепсии: структурную фокальную височную эпилепсию

(с вторичной генерализацией и без нее) — в 30,77% случаев; структурную

генерализованную эпилепсию — в 29,49% случаев; прочие структурные

фокальные эпилепсии (лобные, затылочные, теменные — с вторичной

генерализацией и без нее) — в 23,08% случаев; генетическую

генерализованную и генетическую фокальную эпилепсию в 16,67%

случаев.

4. Во всех возрастных группах показатели ТТГ и тироксина в крови у детей

и подростков с эпилепсией превышают аналогичные показатели в группе

сравнения, за исключением подростков старше 16 лет, у которых уровень

тироксина сопоставим с группой сравнения; Уровень трийодтиронина у

детей с эпилепсией старше 10 лет выше, чем у детей группы сравнения, у

детей 8-9 лет ниже, чем в группе сравнения; Титр Ат к ТГ у детей с

эпилепсией в возрасте 8-11 лет достоверно не отличается от показателей

группы сравнения. У детей с эпилепсией старше 12 лет титр Ат к ТГ

выше, чем у детей этого возраста в группе сравнения.

5. Наиболее значимые отклонения гормонов тиреоидного профиля

отмечаются при фокальной структурной височной эпилепсии и при

генерализованной структурной эпилепсии, с единичными и средней

частоты приступами. При этом наиболее высокие показатели ТТГ — при

структурных фокальных формах эпилепсии (32,43%) и при

генерализованной структурной эпилепсии (28,38%), с единичными

приступами (45,9%), с длительностью заболевания от 2 до 6 лет (40,54%);

Самый низкий уровень Т3 и Т4 — при фокальной (височной) структурной

эпилепсии в 30,77% и 27,03% случаев соответственно, с средней частотой

21

приступов в 28,2% и 29,72% случаев соответственно, при длительности

заболевания менее 2-х лет (20,51%) для показателей Т3 и при

длительности заболевания от 2-х до 6-ти лет (35,13%) для показателей Т4;

Самый высокий уровень Т3 и Т4 — при генерализованной структурной

эпилепсии в 29,49% и 31,08% случаев соответственно, при единичных

приступах в 46,15% и 44,59% случаев соответственно, при длительности

заболевания свыше 6-ти лет (42,3%) для показателей Т3 и длительности

заболевания до 2-х лет (21.62%) для показателей Т4; Самые высокие

показатели уровня Ат к ТГ— при генерализованной структурной

эпилепсии (28,57%) , с единичными приступами (45,45%), длительностью

заболевания от 2-х до 6-ти лет (32,46%).

6. В большей степени на тиреоидный статус оказывают влияние

противоэпилептические препараты карбамазепиновой группы и

препараты вальпроевой кислоты. Максимальный уровень ТТГ отмечается

при лечении вальпроатами и карбамазепинами; минимальный — при

лечении топираматом. Наиболее низкие показатели Т3 и Т4 — при

лечении карбамазепинами; максимальные показатели Т3 — при лечении

вальпроатами; максимальные показатели Т4 — при приеме топирамата и

вальпроатов.

Выделены препараты, индуцирующие аутоиммунные процессы в

щитовидной железе. Самые высокие показатели уровня Ат к ТГ у детей 8-

17 лет отмечается при приеме вальпроатов; у детей 12-17 лет — при

приеме карбамазепинов.

7. К наиболее значимым прогностическим критериям риска дисфункции

щитовидной железы относятся: структурные формы эпилепсии

(фокальная височная, генерализованная эпилепсия); длительность

заболевания от 2-х до 6-ти лет; противоэпилептическая терапия

препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепиновой группы.

Указанные данные позволяют разработать принципы динамического

наблюдения пациентов с эпилепсией и обеспечить безопасную

персонифицированную противоэпилептическую терапию.

Коррекция противоэпилептической терапии с учетом критериев риска

дисфункции щитовидной железы способствует ремиссии приступов и

снижению частоты приступов у равного количества пациентов — в

37,18% случаев соответственно; к нормализации показателей ЭЭГ и

улучшению когнитивных функций и сна — у 12,82% пациентов.

Практические рекомендации

1. Терапевтическую тактику детям и подросткам с эпилепсией следует

определять с учетом клинико-инструментальных и лабораторных

показателей, учитывая обозначенные факторы риска по развитию

дисфункции щитовидной железы:

структурная височная, структурная генерализованная эпилепсия;

22

длительность заболевания от 2 до 6 лет;

противоэпилептическая терапия: вальпроаты, карбамазепины.

2. Детям и подросткам с эпилепсией с целью профилактики осложнений

противоэпилептической терапии показан регулярный (каждые 4–6

месяцев) клинико-инструментальный и лабораторный мониторинг,

включающий определение уровня гормонов тиреоидного профиля и

определение концентрации противоэпилептических препаратов в крови.

Эффективность лечения в значительной степени зависит от правильно

выбранной тактики ведения, адекватно подобранного АЭП или

комбинации АЭП, а также сроков его назначения. При положительных

результатах лечения последующее диспансерное наблюдение

рекомендуется проводить с частотой один раз в 4–6 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ефет, Е.А. Результаты исследования функциональной активности

эндокринной системы в зависимости от гендерной принадлежности и формы

эпилепсии// В.И. Гузева, В.В. Гузева, О.В. Гузева, Е.А. Ефет, Л.В. Тыртова, В.Р.

Касумов, О.Н. Быкова, А.Ю. Кабанов// Научно-практический журнал

Нейрохирургия и неврология детского возраста. – 2019-№1(59).- С. 43-55.

2. Ефет, Е.А. Мониторинг содержания тиреотропного гормона и его

значение у детей подросткового возраста с эпилепсией / В.И. Гузева, В.В.

Гузева, О.В. Гузева, И.В. Охрим, А.Б.Ерманова // IX Балтийский конгресс по

детской неврологии с международным участием. Сборник тезисов. Под

редакцией проф. Гузевой В.И. СПб- 2019.- С.10-11

3. Ефет, Е.А. Показатели содержания к тиреоглобулину у девочек с разной

частотой эпилептических приступов/ В.И. Гузева, В.В. Гузева, О.В. Гузева //

Трудный клинический случай в практике психоневролога : Сборник докладов.

Выпуск XIII / Под редакцией проф.Гузевой В.И. – СПб -2018.- С. 38-39.

4. Ефет, Е.А. Результаты исследования тиреотропного гормона в крови у

девочек с разными формами эпилепсии / В.И. Гузева, В.В. Гузева, О.В. Гузева //

Трудный клинический случай в практике психоневролога : Сборник докладов.

Выпуск XIII / Под редакцией проф.Гузевой В.И. – СПб -2018.- С. 46-47.

6. Ефет, Е.А. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы

младенчества: описание клинических наблюдений/ М.Ю. Фомина, М.А. Ракова,

Е.А. Ефет, О.И. Павлова, Л.В. Лязина//Педиатр.-2020- Т.11.,№1.- С.13-18

7. Ефет, Е.А. Клинический случай синдрома Янца (юношеская

миоклоническая эпилепсия)/ Л.Л. Волина, О.А. Кузнецова, С.Г. Пантюхов О.И.

Павлова // Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии :

Сборник тезисов. Выпуск №1/ Под редакцией проф.Гузевой В.И. – СПб:

Издательство: «Медиапром Принт», 2006. - С. 57

8. Ефет, Е.А. Клиническое наблюдение симптоматической эпилепсии у

ребенка с детским церебральным параличом / О.А. Кузнецова // Диагностика и

23

лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи : Сборник докладов.

Выпуск VI / Под редакцией проф.Гузевой В.И. – СПб -2011.- С. 67-68.

9. Ефет, Е.А. Положительный опыт применения Топамакса в лечении

палеокортикальной височной эпилепсии, обсуловенной мезиальным височным

склерозом / И.В. Охрим // Трудные и редкие клинические случаи. Диагностика

и лечение эпилепсии: Сборник докладов. Выпуск VII / Под редакцией

проф.Гузевой В.И. – СПб -2012.- С. 64-66.

10. Ефет, Е.А. Гиппокампальный склероз как одна из основных причин

фармакорезистентной фокальной эпилепсии / О.М. Николаева // Трудные и

редкие клинические случаи. Диагностика и лечение эпилепсии: Сборник

докладов. Выпуск VII / Под редакцией проф.Гузевой В.И. – СПб -2012.- С. 35-

37.

11. Ефет, Е.А. Клинический случай симптоматической эпилепсии у ребенка

с L-2-гидроксиглутаровой ацидурией (атипичной органической ацидурией)/

М.А. Булатникова // Трудные и редкие клинические случаи. Диагностика и

лечение эпилепсии: Сборник докладов. Выпуск VII / Под редакцией

проф.Гузевой В.И. – СПб -2012.- С. 33-35.

12. Ефет, Е.А. Симптоматическая с вторичной генерализацией эпилепсия.

Клиническое наблюдение / И.В. Охрим, Н.Н. Потапова // Трудные и редкие

клинические случаи. Диагностика и лечение эпилепсии: Сборник докладов.

Выпуск VIII / Под редакцией проф.Гузевой В.И. – СПб -2013.- С. 76-78.

13. Ефет, Е.А. Клинический пример пациента с синдромом Леннокса- Гасто/

И.В. Бутлеровская, М.А. Ракова // Трудный клинический случай в практике

психоневролога : Сборник докладов. Выпуск XII/ Под редакцией проф.Гузевой

В.И. – СПб -2017.- С. 19-21.

14. Ефет, Е.А. Клинический случай идиопатической эпилепсии с

генерализованными приступами при пробуждении / Л.Л. Волина, О.А.

Кузнецова, С.Г. Пантюхов // Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении

эпилепсии : Сборник тезисов. Выпуск №1/ Под редакцией проф.Гузевой В.И. –

СПб: Издательство: «Медиапром Принт», 2006. - С. 58.

15. Ефет, Е.А. Клинический случай эпилептической энцефалопатии (ESES-

Syndrom)/ М.Л.Кошелева// IX Балтийский конгресс по детской неврологии с

международным участием. Сборник тезисов. Под редакцией проф. Гузевой В.И.

СПб- 2019.- С.27-28

16. Ефет, Е.А. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом

медленного сна (ESES). Клинический случай / Э.М. Джанклич, А.В. Мыца //

Трудный клинический случай в практике психоневролога : Сборник докладов.

Выпуск XIV / Под редакцией проф.Гузевой В.И. – СПб -2019.- С. 28-29.

17. Ефет, Е.А. Клинический случай наследственной, генетически

детерминированной эпилептической энцефалопатии / М.Л. Кошелева, С.С.

Волкова // IX Балтийский конгресс по детской неврологии с международным

участием. Сборник тезисов. Под редакцией проф. Гузевой В.И. СПб- 2019.-

С.26-27

18. Ефет, Е.А. Случай структурной фокальной эпилепсии, ассоциированный

с реципрокной транслокацией между 17 и Х хромосомами /Ю.А. Еремкина,

24

М.А. Ракова // IX Балтийский конгресс по детской неврологии с

международным участием. Сборник тезисов. Под редакцией проф. Гузевой В.И.

СПб- 2019.- С.28-29

19. Ефет, Е.А. Эпилепсия при синдроме Смита-Лемли-Опица/

Э.М.Джанклич, А.К.Ананьина// Трудный клинический случай в практике

психоневролога : Сборник докладов. Выпуск XIV/ Под редакцией проф.Гузевой

В.И. – СПб -2019.- С. 33-35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ТТГ - тиреотропный гормон;

Т3 - трийодтиронин;

Т4 – тироксин;

а/т ТГ - антитела к тиреоглобулину;

ЭЭГ – электроэнцефалограмма;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

АЭП - антиэпилептические препараты;

ЦНС - центральная нервная система;

ЧМТ - черепно-мозговая травма;

ВУИ - внутриутробная инфекция;

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекции;