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BIOCH 590: Biomacromolecules, Part I Spring 2009

Copyright: Jianhan Chen

Main References: 1. Chapter 3 of van Holde 2. Second half of Chapter 9 of Tinoco (pages 493-516)

8)

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Secondary

Structure

Stability per

H-bond

Model Reference

State

Antiparallel

!-sheet

-2.8 [Ac-ala-NHMe]2 Infinite

separation

Ala-gly

Type II turn

-0.6 Ac-ala-gly-NHMe Extended

Amide

H-bond

-0.3 [formamide]2 Infinite

separation

1st helical

H-bond

-0.2 Ac-(ala)3-NHMe extended

2nd helical

H-bond

-0.4/-1.0 Ac-(ala)4-NHMe extended

Ala-gly

Type I turn

2.6 Ac-ala-gly-NHMe extended

Pro-gly

Type I turn

2.6 Ac-pro-gly-NHMe extended

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Small barrier and minimum associated with “naked” hydrogen bond, much more significant for beta-sheet model

Tobias and Brooks CPL (1990)

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10 conformations per residue, 10-11 (10 ps) per state

1060 states for a 60-residue protein, >1040 years for random search !

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http://predictioncenter.org/

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A quantitative model of proteins need to be able to predict several kcal/mol differences in (free) energy!

This small energies result from a summation of many atom pairs (106-108)! Plus, entropic effects.

This is extremely difficult, if ever possible!

5R3;n)W'(7$,)WO_ci)

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PDB: 3dfa 286 residues

http://www.predictioncenter.org/casp8/results.cgi

5R3;n)W'(7$,)WOcpO)

=%C)`1'+I'+)5I$+) 8_)

PDB: 3doa 44 residues

http://www.predictioncenter.org/casp8/results.cgi

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The Energy Landscape Theory (arguably the prevailing theory)

Diffusion and collision Karplus and Weaver, Biopolymers., 18, 1421 (‘77).

Folding via modular assembly Ptitsyn and Rashin, Biophys. Chem., 3, 1 (‘75).

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A pioneering ball and stick atomic model set, 1860s

Sampling

The process of finding the optimal assembly of the basic model units.

Force Field

A set of basic model units and associated rules.

http://www.sesame.org.jo/publication/NSLS.aspx Ethanol 8n)

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increasing details and predicting power increasing difficulty and computational cost

minimalist

models

all-atom / simplified potentials

all-atom / molecular mechanics

coarse-grained models

quantum mechanics

polar hydrophobic

Minimalist models All-atom models

Provide the ultimate details necessary for understanding most biophysical processes.

Lattice models

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Classical Energy Functions

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“Force Field”

CHARMM

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Molecular Dynamics (MD) Monte Carlo (MC)

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atom types

residue blocks

name type charge

atom compositions

connectivity

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! !! for 2-butene, yin/adm jr., 12/95!…!DIHEDRALS!C CT1 NH1 C 0.2000 1 180.00 ! ALLOW PEP! ! ala dipeptide update for new C VDW Rmin, adm jr., 3/3/93c!C CT2 NH1 C 0.2000 1 180.00 ! ALLOW PEP! ! ala dipeptide update for new C VDW Rmin, adm jr., 3/3/93c!…!NONBONDED nbxmod 5 atom cdiel shift vatom vdistance vswitch -!cutnb 13.0 ctofnb 12.0 ctonnb 10.0 eps 1.0 e14fac 1.0 wmin 1.5 ! !adm jr., 5/08/91, suggested cutoff scheme!C 0.000000 -0.110000 2.000000 ! ALLOW PEP POL ARO! ! NMA pure solvent, adm jr., 3/3/93!CA 0.000000 -0.070000 1.992400 ! ALLOW ARO! ! benzene (JES)!

excerpted from: par_all22_prot.inp

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PSF: a computer model or representation of the protein

given the force field, including all atoms, their connectivities and how they interact, etc.

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Channel-forming peptides in a fully solvated membrane bilayer;

Channel: 1795 atoms; All: 26254 atoms

Simulated Time

1 ns (10-9 s) (500,000 MD steps)

CPU Time

~200 hours (106 s)

Wall Time

~1 days (105 s) / 8 CPUs

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Simulation time should exceed the time scale of interest by ~10-fold !

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200 residues)

Protein Folding, Conformational Transitions

Internal Dynamics

Bond Vibrations

Peptides (~10 residues)

Small Proteins (

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Shaw JCC (2005)

van Gunsteren Angew Chem Int Ed (2006)

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Explicit solvent Protein: 56 residues (855 atoms)

Solvent: 5411 waters (16233 atoms)

Implicit solvent Hybrid macroscopic (solvent) /

microscopic (solute)

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REP2!

REP3!

REP4!

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355 K

420 K

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REP3!

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Exchange criteria

Sugita and Okamoto, CPL (1999); MMTSB Tool Set: http://mmtsb.scripps.edu!

Protein Energy Surface

*

MD/MC

Replica Exchange (REX)

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Initial Model from CNS

REX/GB Refinement

Refined Model

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PDB: 1XJH

1 month later

Chen et. al., JACS (2004); Chen et al., J. Biomol NMR (2004).!

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http://brooks.chem.lsa.umich.edu/

\I',)/")S$)+$$/),")%"+.1/$({)

=%C)`1'+I'+)5I$+) _r) see also, Bionanotechnology D.S. Goodsell 2004 Wiley

500 Å

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