5/17/16  

1  

Intrauterine okužbe Liza Lea Lah, specialist pediatrije

Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja

Intrauterini Perinatalni

Bakterije Listeria Neisseria gonnorrheae

Treponema pallidum Chlamydia

Mycobacterium tuberculosis

Mycoplasma, Ureaplasma

MRSA, SGB

Protozoji Toxoplasma

Plasmodium

Virusi Rubella HIV 1 in 2

Cytomegalovirus CMV, EBV, HHV-6

Parvovirus B19 Humani papiloma

Herpes simplex 1 in 2 Herpes simplex 1 in 2

Varicella Varicella

Enterovirus Enterovirus

Virus Zika Hepatitis B in C

Mikroorganizmi, ki povzročajo prirojene okužbe

Royal College of Paediatrics and Child Health. Manual of Childhood Infections, The Blue Book. Oxford University Press, NY. 2011. 10: 77-89.

5/17/16  

2  

TORCHES CLAP

  TO - Toxoplasma gondii

  R - Rubella

  C – CMV

  H - Herpes simplex 1,2

  E – Enterovirusi

  S – Treponemma pallidum

  C – chickenpox (Varicella zoster virus)

  L – Lymska borelioza (Borrelia spp.)

  A – AIDS (HIV)

  P – Parvovirus B 19

Patogeneza

  transplacentarno (hematogeno)/ ascendentno

  vstop mikroorganizmov v posteljico sproži nastanek vnetnega odgovora, horioamnionitisa

  imunski odziv (mama + plod) : aktivacija nevtrofilcev (innate immune system), humoralni imunski odziv je zmanjšan

5/17/16  

3  

Horioamnionitis

  akutni horioamnionitis je bolj pogost v 2. polovici nosečnosti: > 50% (23 – 24 tednov), 5% po 37. tednu gestacije

  prisoten pri 40 – 70% prezgodnjih rojstev s PROM in pri 1 – 13% terminskih porodov

  prisoten pri 40% primerov zgodnje neonatalne sepse

  vnetje horionskih resic – hipoksija

  vnetni odgovor ploda (fetal inflammatory response – FIR) - poškodbe bele možganovine, intraventrikularne krvavitve, periventrikularno levkomalacijo - cerebralna paraliza

The role of the placenta in feto – neonatal infections. Early Human Development 2014.

Dejavniki, ki vplivajo na vertikalni prenos in prizadetost ploda

  imunski status mame

  čas okužbe / gestacijska starost ploda

  vrsta okužbe

  primarna okužba pri mami, je lahko simptomatska ali asimptomatska

  okužbo pri plodu lahko povzroči tudi reaktivacija okužbe pri mami

5/17/16  

4  

Klinične značilnosti intrauterinih okužb - splošno

  zaostanek v rasti ploda

  hidrocefalus, mikrocefalija

  kalcinacije možganovine

  hidrops

  prizadetost posameznih organov: oči, sluha, srca, pljuč, okostja, udov, kože

  placentomegalija

Preiskave pri nosečnicah

  Anamneza: prebolele okužbe, cepljenje, potovanja, transfuzije, rizični dejavniki

  Zakonsko predpisano v Sloveniji:   presejalno testiranje: hepatitis B (pristotnost HbsAg)   serologija za toksoplazmo   VDRL test

  Glede na prisotnost tveganja za svežo okužbo v nosečnosti:   presejalno testiranje za HIV, HCV   ugotavljanje prisotnosti protiteles za parvovirus B19, VZV, ošpice,

CMV, rdečke,…

5/17/16  

5  

Preiskave pri novorojencu

  serologija ni zaznesljiva (lažno neg/poz rezultati)

  IgM je dokončna potrditev samo prirojene okužbe z rdečkami in toksoplazmo

  pridobitev kužnin za PCR ali kulturo (vezikule, kožne spremembe, slina, urin, kri, likvor)

  popkovna kri za PCR ali kulturo ni primerna zaradi možne kontaminacije

  preiskave placente, shranjene popkovine

Prirojena toksoplazmoza

  Seropozitivnost nosečnic je 38%

  48 – 63% žensk v rodnem obdobju je dovzetnih za svežo okužbo

  Pogostost sveže okužbe pri nosečnicah je 0,75%

  Po uvedbi presejanja nosečnic je pogostost kongenitalne toksoplazmoze pri otrocih s sumom na kongenitalno toksoplazmozo 4%

5/17/16  

6  

Prenos okužbe z matere na plod in prizadetost ploda

TROMESEČJE NOSEČNOSTI

VERJETNOST OKUŽBE (%)

HUDA BOLEZEN (%)

I. 25 75

II. 50 55

III. 65 <5

Prirojena toksoplazmoza – zakonska določila

  Obvezna prijava okužbe s T. gondii (UL RS št. 69-1.XII.1995; str. 5293)

  Obvezna preiskava krvi nosečnice na navzočnost povzročitelja toksoplazmoze (UL RS št. 69-1.XII.1995; str. 5297)

5/17/16  

7  

Prirojena toksoplazmoza - presejalno testiranje v nosečnosti

  IgG T. gondii prisotna → stara okužba → ni nevarnosti za plod

  IgG T. gondii odsotna → serološko sledenje do poroda

  IgG T. gondii serokonverzija → sveža okužba → zdravljenje

Okužba s toksoplazmo v nosečnosti - diagnoza

  serološki dokaz sveže okužbe v nosečnosti

  amniocenteza: PCR DNA T. gondii v amnijski tekočini

  UZ ploda 1-krat mesečno

5/17/16  

8  

Prirojena toksoplazmoza – zdravljenje:

  zdravljenje nosečnice:

  okužen plod: Pirimetamin + Sulfadiazin + Folinična kislina do poroda

  plod ni okužen: spiramicin do poroda

Prirojena toksoplazmoza - diagnoza

  Anamneza

  Ob rojstvu otroka:

  odvzem venske krvi materi za določitev specifičnih serumskih IgA, IgM in IgG

  popkovna kri

  Klinični in nevrološki pregled, okulistični pregled, UZ glave

  Zaščita s spiramicinom do izvidov

5/17/16  

9  

Prirojena toksoplazmoza – klinična slika

Wolfov klinični trias:

  Hidrocefalus

  Kalcinacije možganov

  Horioretinitis

Prirojena toksoplazmoza – klinična slika

  Simptomatski novorojenci –

  zgodnjo oblika: klasični trias, redkeje zastoj v rasti ploda, vročino, zlatenico, velika jetra in vranico, povečanje bezgavk, okvaro sluha, izpuščaj, bruhanje, drisko in nenormalne krvavitve

  pozna oblika: večina novorojencev je asimptomatskih, subklinično ali blago potekajočo obliko bolezni, pomembna prizadetost novorojenca je redka

  v 80% bolezenski znaki pojavijo kasneje - polovica utrpi okvare OŽ (vidne s preiskavama CT ali MRI) ali prizadetost oči (horioretinitis)

5/17/16  

10  

Prirojena toksoplazmoza - diagnoza

Okužen novorojenec ni okužen

+ PCR v AT neg. PCR v AT

Poz. IgA in/ali IgM neg. IgA in IgM

Poz.IgG po 18. mes neg.IgG do18 mes

Prirojena toksoplazmoza – zdravljenje novorojenca/dojenčka

ZDRAVILO ODMEREK TRAJANJE

pirimetamin 2 mg/kg/d, 2 d, 1 mg/kg/d, 2-6 m, nato 3x/t

≥ eno leto

sulfadiazin 100 mg/kg/d, 2-6 m, nato 3x/t

≥ eno leto

folinična kislina 10 mg, 3x/t še 1 teden po ukinitvi pirimetamina

metilprednizolon 1mg/kg/d do umiritve vnetja

5/17/16  

11  

Sindrom prirojenih rdečk

  triada: senzorineuralna naglušnost (58% bolnikov), anomalije oči (retinopatija, katarakta, mikroftalmija (43%), kongenitalna anomalija srca (stenoza pljučne arterije, odprt Botallov vod) (50%)

  mikrocefalija

  potrebno je spremljanje otrok: razvojni zaostanek, avtizem, shizofrenija, zaostanek v rast, učne težave, sladkorna bolezen, glavkom

Sindrom prirojenih rdečk

  vertikalni prenos:

  prvih 12 t nosečnosti: 85%,

  13.-16. t nosečnosti: 54%,

  17.-24. t nosečnosti: 25%,

  27-30. t nosečnosti: 35%,

  po 36. t nosečnosti: 100%

  prizadetost ploda:

  do 1. t nosečnosti: 90%,

  11.-12. t nosečnosti: 33%,

  13.-14. t nosečnsti: 11%,

  15.-16. t nosečnosti: 24%,

  po 16. t nosečnosti: 0%

po uvedbi cepljenja zelo redko

5/17/16  

12  

Sindrom prirojenih rdečk - diagnoza

Okužba s CMV

  pogostost okužbe matere v nosečnosti: 1-4 %

  vertikalni prenos na plod:   primarna okužba 30-40%

  sekundarna okužba 1%

  incidenca 0,5 – 2,5 % otrok

5/17/16  

13  

Klinična slika prirojene okužbe s CMV

  simptomatska (10%) / asimptomatska

  subklinična oblika bolezni - 5 – 15 % nastanejo zapleti:   senzorineuralna izguba sluha (30%)

  horioretinitis

  duševna zaostalost

  motorična spastičnost

  mikrocefalija

Simptomatska okužba s CMV

  nizka porodna teža, petehije, purpura, hepatosplenomegalija, zlatenica, pljučnica; 

  Mikrocefalija, hidrocefalus, konvulzije, hipotonija, letargija, horioretinitis;

  Povišane transaminaze, povišan bilirubin, trombocitopenija, levkopenija, anemija, patološki izvid lumbalne punkcije;

  Intrakranialne kalcinacije, ventrikulomegalija, periventrikularna hiperehogenost, hipoplazija, displazija možganov, atrofija možganske skorje, cistična levkomalacija, hipoplazija vermisa, hipoplazija korpus kalozuma, intraventrikularne adhezije, lentikulostriatna vaskulopatija, multiokalne lezije v beli možganovini, polimikrogirija +/- difuzna levkoencefalopatija;

5/17/16  

14  

Diagnoza

  dokaz prisotnosti virusa v telesnih tekočinah v prvih 21 dneh življenja (kri, urin, slina, likvor, BAL, tkivo)

  kultura virusa, PCR

  možnosti kasnejšega dokaza : Guthrijeva ploščica, popkovina

Protokol zdravljenja prirojene okužbe s CMV

  Zdravimo otroka s potrjeno simptomatsko okužbo s prizadetostjo OŽ, ki je mlajši od enega meseca

  Ganciklovir 6mg/kg TT/12 ur, 6 tednov ali valganciklovir (Valcyte) 6 mg/kg TT per os

  Pred začetkom zdravljenja priporočamo preiskave za oceno razširjenosti bolezni: kliniči in nevrološki pregled, osnovne hematološke in biokemične preiskave, lumbalna punkcija (ocena hematoencefalne bariere), UZ glave, MR slikanje možganov, pregled oči, ocena sluha, mikrobiološke preiskave urina, krvi in možganske tekočine na CMV

  Zdravljenje z ganciklovirjem prekinemo pri absolutni nevtropeniji < 500 celic/l in trombocitopeniji < 25000 x 109/l; nadaljujemo, ko je AŠN > 500 in število trombocitov > 25000 x 109/l.

  Ob zdravljenju je potrebno spremljanje števila L, tromb ter vrednosti jetrnih encimov, sečnine in kreatinina 1x tedensko

5/17/16  

15  

Prirojena okužba s HSV

  incidenca okužbe v nosečnosti: 1-2%

  vertikalni prenos: primarna okužba: 40-50%, sekundarna okužba: 5%

  prizadetost ploda: 3%

  1 : 300.000 porodov (oz. 3 primeri na 100 primerov HSV neonatalnih okužb).

  V maternici se lahko plod okuži ascendentno iz zunanjega spolovila ali hematogeno.

  Intrauterini prenos virusa je najpogostejši v prvih 20. tednih nosečnosti

Prirojena okužba s HSV– klinična slika

  splav,

  zaostanek v rasti,

  prezgodnji porod,

  mehurčast izpuščaj in brazgotinjenje kože,

  poškodbe oči,

  mikrocefalijo in hidranencefalijo

5/17/16  

16  

Prirojena okužba s HSV - diagnoza

  dokaz virusa v prvih 24 urah po rojstvu / prisotnost protiteles proti HSV v krvi v prvih treh mesecih pri otroku z eno ali več okvarami (koža, možgani, oči)

  serološki status mame

  odvzem kužnin pri novorojencu:   skarifikat kožnih sprememb za dokaz virusnega antigena z metodo neposredne

imunoflourescence (angl. direct immunofluorescence – DIF) in PCR;   brise očesne veznice, ust, nazofaringsa, kože – posebno na poškodovanih mestih in

rektuma   kri, urin, blato in cerebrospinalnega likvorja za osamitev virusa ali PCR

  dokaz prirojene okužbe:   HSV dokazan s PCR iz krvi ali likvorja v prvih 24 urah po rojstvu   protiteles proti HSV v krvi v prvih treh mesecih pri otroku z eno ali več okvarami

(koža, možgani, oči)

Prirojena okužba s HSV

  Smrtnost je pri nezdravljeni obliki 85 % in je večja, če je povzročitelj HSV-2.

  zdravljenje : Virolex 10 – 20 mg/kg TT: 3, 14 – 21 dni

5/17/16  

17  

Prirojeni sifilis

  Treponema pallidum

  Incidenca v nosečnosti: ZDA, severna Evropa: 0,02–4,5%, Afrika: 3–18%

  vertikalni prenos: primarni in sekundarni sifilis: 60-100%, zgodnji latentni sifilis: 40%, kasni latentni sifilis: 10%

Prirojeni sifilis

  Okužba z bakterijo T. pallidum v kateremkoli obdobju nosečnosti lahko povzroči prirojeni sifilis.

  Pri ženskah z nezdravljenim zgodnjim sifilisom se nosečnost v 40% zaključi s spontanim splavom, mrtvorojenostjo ali obporodno smrtjo.

  Posledice prirojene okužbe so še: prezgodnji porod, nizka porodna teža ploda, prirojene okvare, aktivni prirojeni sifilis novorojenčka in trajne posledice.

5/17/16  

18  

Prirojeni sifilis – klinična slika

  okvara kosti, je prisotna pri 20% otrok, ki sicer nimajo simptomov

  pogoste so tudi okvare zob, živčevja in možganov.

  Pri prirojenem sifilisu ima novorojenec lahko okužbo OŽ, pljuč, jeter, vranice, kože in sluznic, trebušne slinavke in drugih organov, kronični rinitis, kondilome, periostitis, osteohondritis, razjede kože in sluznic, hepatitis, hepatosplenomegalijo, hemolitično anemijo

  Trajne posledice prirojenega sifilisa so predvsem gluhost in različne nevrološke okvare,

5/17/16  

19  

Prirojeni sifilis - diagnoza

  potrjen prirojeni sifilis: direktni dokaz prisotnosti bakterije z mikroskopijo ali PCR

  verjetni prirojeni sifilis: serološke preiskave otrokove krvi + značilna klinična slika

  preiskave:   KKS, hepatogram, ionogram   osnovni pregled likvorja + RPR/VDRL, TPHA/TPPA   rtg slikanje dolgih kosti

  pregled oči, sluha in slikovno diagnostiko OŽ.

  otroke klinično in laboratorijsko sledimo eno leto ali dlje

Prirojeni sifilis - zdravljenje

  v primeru okužbe OŽ:   benzatin penicilin150,00 IE/kg TT: 6, 10-14 dni

  ni dokaza okužbe OŽ: benzatin penicilin 50,000 IE/kg TT i.m. enkrat

  novorojenci, katerih mame so bile zdravljenje v zadnjem tromesečju nosečnosti imajo lahko lažno negativne mikrobiološke izvide!!

5/17/16  

20  

Varicella

  1-5 primerov/10.000 nosečnosti

  vertikalni prenost do 25%

  prizadetost ploda: prvih 13 t nosečnosti: 0,4%, 14.-20. t nosečnosti: 2%, 20.-28. t nosečnosti: posamezni opisi

  Prirojeni sindrom noric: brazgotinaste kožne spremembe, okvara oči in s hipoplazija udov, lahko tudi okvaro OŽ.

  Okužbo z VZV diagnosticiramo ob prisotnosti enega ali več znakov prirojenega sindroma noric, akutnih noric ob rojstvu, pasovca v prvem letu starosti, prisotnosti specifičnih protiteles razreda IgM ob rojstvu ali vztrajanju protiteles razreda IgG do 12. meseca starosti.

Botulizem

  akutna paralitična bolezen

  nevrotoksin sporogene bakterije Clostridium botulinum (toksini A, B, E in F)

  izvor okužbe so doma pripravljena, nepravilno konzervirana in neprimerno toplotno obdelana hrana

  suhomesni izdelki, meso, zelenjava, ribe, adaptirano mleko, med

  zastrupitev s farmacevtskimi pripravki

  Slovenija 2004 – 2013: 5 primerov (2 dojenčka)

  Primer botulizma dojenčka (Zdrav Vestn, nov 2013)

5/17/16  

21  

Patogeneza

  toksin prepreči presinaptično izločanje acetilholina na motorični ploščici

Klinična slika

  inkubacija: 6 ur do 8 dni po zaužitju spor (botulizem dojenčka 3 – 30 dni)

  bruhanje, driska, napetost v trebuhu

  prizadetost MŽ: suha usta, dvojni vid, široki zenici

  descendentna simetrična motorična prizadetost: ptoza vek, otežen govor, težave pri požiranju, oteženo dihanje

  prizadetost avtonomnega živčevja

  zavest ni motena

5/17/16  

22  

Botulizem dojenčka

  zaprtje, zavračanje hrane

  slinjenje

  ohlapen dojenček

  težave z dihanjem

  potek je lahko fulminanten (nenadna smrt?)

Diagnoza in zdravljenje

  specifične vzorec EMG

  mikrobiološka potrditev (prisotnost bakterije v črevesju)

  dokaz toksina v serumu/blatu

  biološki poskus

  dokaz toksina v živilu

  zdravljenje je simptomatsko + antitoksin (konjski ali humani Ig)

5/17/16  

23  

Tetanus

  incidenca v Sloveniji: 0,15/ 100,000 prebivalcev, smrtnost 10%

  zbolijo predvsem starejši ljudje > 70 let, ki niso bili cepljeni, Ž>M

  generalizirana, lokalna in neonatalna oblika

Clostridium tetani

  spore so del normalne črevesno flore živali in človeka

  v zemlji lahko preživijo več let, odporne so proti vročini in razkužilom

  spore se pretvorijo v vegetativno obliko v anaerobnem okolju (povrhnje ali globoke rane)

  vegetativne oblike izločajo tetanospazmin, ki vstopi v živčni sistem preko spodnjega motoričnega nevrona

  povzroči lokalno motnjo v živčno-mišičnem prenosu

  tetanospazmin se lahko širi tudi hematogeno in limfogeno

  po aksonskih poteh pride v OŽ: preprečuje sproščanje transmitorjev na presinaptični membrani (glicin in GABA)

5/17/16  

24  

  v hrbtenjači moti sproščanje ekscitatornih transmitorjev

  v avtonomnem živčevju prepreči zavoro sproščanja kateholaminov

Klinična slika

  Inkubacijska doba; 8 dni (3-21 dni)

  Tri klinične oblike: lokalna (redko), kefalni tetanus (zelo redko), generalizirana oblika (najbolj pogosto)

5/17/16  

25  

Klinična slika – generalizirana oblika

  pričetek s trizmusom žvekalnih mišic

  motnje pri požiranju, risus sardonicus

  bolečnost in otrplost tilnika

  generalizirano povečan mišični tonus

  krč hrbteničnih mišic (opistotonus),

  epizode posameznih toničnih krčev

  krči dihalnih mišic

evolucija bolezni (< 4dni – huda oblika)

5/17/16  

26  

Klinična slika

  Prizadetost vegetativnega živčevja:   tahikardija/bradikardija, nihanje krvnega tlaka

  znojenje

  Mišični spazmi lahko trajajo 3 -4 tedne, več mesecev do popolne ozdraviteve

  Zapleti: laringospazem, motnje dihanja, bolnišnične okužbe, tromboza

Neonatalni tetanus

  generaliziran tetanus pri novorojencu

  inkubacija je 3-21 dni (≈ 8 dni)

  nesterilni prerez popkovine

Neonatal tetanus

5/17/16  

27  

Diagnoza in zdravljenje

  klinična!

  izolacija bakterije iz brisa rane v 30%

  dokaz prisotnosti toksina z biološkim poskusom ( letalna doza je 2,5ng/kg TT)

  kirurška oskrba rane

  IVIG, sedacija, umetno predihavanje, zaviralni adrenergičnih receptorjev

Ukrepanje v primeru suma na akutno flakcidno paralizo (AFP)

  prijava NIJZ (SSPCNB@nijz.si)

  takojšen odvzem vzrocev blata: dva vzorca v presledku 24 – 48 ur (najkasneje 14 dni od začetka paralize)

  vzorce poslati v Laboratorij za javnozdravstveno varstvo, Bohoričeva 15, Ljubljana (predhodni telefonski dogovor in skupaj z izpolnjenim listom za AFP preiskave)

5/17/16  

28  

Otroška paraliza

  gr. polios (siv) + myelos (mozeg) = vnetje sive substance hrbtnega mozga

  prenaša se fekalno – oralno, z neposrednim stikom z rokami

  kapljično

  redko z mlekom, drugimi živili, iztrebki in vodo

  poletni in jesenski meseci

  zadnja epidemijo otroške paralize v Sloveniji je bila leta 1978

Virus

  Pikornavirusi – človeški enterovirus C – 19 serotipov, najpogostejši poliovirus 1-3

  cVDPV (circulating vaccine derived poliovirus)

  virus se razširi s primarno in sekundarno viremijo hematogeno iz žrela ali iz črevesja

  razmnožuje se v limfatičnem tkivu

  virus se izloča z iztrebki do 6 tednov (tudi po asimptomatski okužbi!!!)

5/17/16  

29  

Klinična slika

  prizadene motorično in avtonomno živčevje – razpad nevronov

  inkubacija: neparalitični 3-6 dni, paralitični 7 – 21 dni

Klinična slika

  70% okužb je asimptomatskih

  25% 1-4 dni vročine z glavobolom , bolečine v žrelu in prebavne motnje (mala bolezen)

  1-5% po 2-5 dneh (prosto obdobje) je prizadeto živčevje: dvofazni potek - serozni meningitis (predparalitični stadij)

  <1% ohlapne asimetrične paralize (paralitični stadij) traja 2-3 dni

  stadij reparacije

5/17/16  

30  

Klinična slika

  spinalna, bulbarna in encefalitična oblika

  pareza, paraliza

  v fazi reparacije (prva dva meseca po okužbi) se 50% ohromelih mišic popravi

  mišično atrofijo spremlja tudi prikrajšava prizadetega uda

  postpoliomielitisni sindrom: dodatne težave po 15- 40 letih – mišična slabost, bolečine, atrofija in utrujenost

  smrtnost: paralitična oblika 2-10%, spinobulbarna oblika 20-60%

Diagnoza

  ohlapne ohromitve brez določenega reda v nekaj dneh

  ohranjena senzibiliteta

  pleocitoza

  dokaz virusa: žrelo, iztrebki, urin (osamitev ali PCR)

  teden dni po okužbi so v serumu prisotna nevtralizacijska protitelesa

  obvezna prijava vsakega primera ohlapne paralize NIJZ + odvzem preiskav

5/17/16  

31  

Cepljenje

  oralno cepivo, ki vsebuje žive atenuirane seve serotipov 1,2,3 – zaščiti posameznika in tudi prepreči širjenje virusa v populaciji

  inaktivirano cepivo - zaščiti posameznika

  SLO : cepljenje z OPV od leta 1957, IPV od 2003