1 1° Forum FISM Milano, 29 Marzo 2004 Etica in Sanità Conseguenze scientifiche e sanitarie del...

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1° Forum FISM Milano, 29 Marzo 2004

Etica in Sanità

Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto

d’interessi

Luigi Pagliaro, Università di Palermo

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Conseguenze scientifiche e sanitarie

del conflitto d’interessi

“A conflict of interest is a set of conditions in which professional judgement concerning a primary interest (such a patient’s welfare or the validity of research) tends

to be unduly influenced by a secondary interest (such as a

financial gain)”

Da: Thompson DF. N Engl J Med 1993; 329:573-6Da: Thompson DF. N Engl J Med 1993; 329:573-6

3

1. Conflitto di interessi: conseguenze scientifiche. Sperimentazioni cliniche (RCTs)

2. Conflitto di interessi: conseguenze sanitarie. RCTs AIC; informazione uso dei farmaci

nella pratica corrente



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1. Conflitto di interessi ed RCTs

• Molti RCTs sponsorizzati dall’industria esagerano l’efficacia e/o l’importanza clinica dei farmaci dell’industria sponsor

• In questi RCTs “the professional judgement concerning a primary interest (such as….the validity of research tends to be unduly influenced by a secondary interest (such as a financial gain)”



5

0

20

40

60

80

100

Davidson Djulbegovic Yaphe Kiaergard

SponsorprofitSponsornonprofit

Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod.Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod.

% RCTs con risultati positivi

No. RCTs: 107 136 314 159; totale: 716

Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto d’interessi

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Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto d’interessi

Fattori del bias “ottimistico”: molteplici e diversi da un RCT all’altro; p. es:

• Scelta del farmaco sperimentale• Scelta degli end points • Scelta del controllo (placebo o

inappropriato)*• Publication bias*…….Altro

* Possibili fattori principali di bias, v. Lexchin J & al. BMJ 2003; 326: 1167-70

7

0

20

40

60

80

100

Djulbegovic Als- Nielsen

SponsorProfit

SponsorNonprofit

1.1. Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8 Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8

2.2. Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290:921-8Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290:921-8

No. RCTs 113 162

% RCTs con controllo placebo

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Publication bias

If the -ve RCTs were published

+ve RCTs; -ve RCTs

better worse

better worse

What really happens: the -ve RCTs are not

published

0.1 1 0.1 1 1010

0.1 1 0.1 1 1010

* *

* Pooled estimate

Sam

ple

siz

e

Sam

ple

siz

e

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RCTs “ottimistici”:

AIC e rimborsabilità di farmaci di incerto beneficio

clinico aggiuntivo rispetto

all’esistente

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1. Conflitto di interessi: conseguenze scientifiche. Sperimentazioni cliniche (RCTs)

2. Conflitto di interessi: conseguenze sanitarie. Informazione uso dei farmaci nella pratica corrente



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Indipendente• Congressi• Riviste

scientifiche• Linee-guida• Altro

• Esposta al bias “ottimistico” degli RCTs

• Non sempre indipendente; in parte veicolo di promozione (1)

1. Collier J & al. Lancet 2002; 360: 1. Collier J & al. Lancet 2002; 360: 1405-91405-9

..

Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto d’interessi: informazione per i

medici

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medici

Informazione indipendente: congressi• Nei megacongressi di grandi Società

Scientifiche la sponsorizzazione condivisa tra molte Ditte limita o annulla le influenze promozionali di ciascuna

• Sono soggetti a bias promozionale i simposi satelliti (1) e i congressi con monosponsor industriale

1.1. Cho MK, Bero LA. Cho MK, Bero LA. Ann Intern Med 1996; 124: 485-89Ann Intern Med 1996; 124: 485-89

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mediciInformazione indipendente: riviste (peer-reviewed)

• Veicolo principale di aggiornamento e informazione, in gran parte indipendente; ma:

• Certi articoli favorevoli a una classe di farmaci sono opera di autori che hanno rapporti economici con la Ditta produttrice (1)

• Le riviste hanno un interesse economico a pubblicare articoli favorevoli a un farmaco per i quali ottengono dalle Ditte ordinazioni a pagamento di molte migliaia di reprints (2)

1.1. Stelfox HT & al. N Engl J Med 1998; 338: 101-6Stelfox HT & al. N Engl J Med 1998; 338: 101-6

2.2. Smith R. BMJ 2003; 326: 1202-5 Smith R. BMJ 2003; 326: 1202-5

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mediciInformazione indipendente: Linee-guida• Non sempre di buona qualità

metodologica (1); non sempre “evidence-based” (2)

• Influenze promozionali? Autori di linee-guida hanno rapporti economici con Ditte farmaceutiche di cui raccomandano i prodotti (3)

• Grilli R & al. Lancet 2000; 355: 103-6Grilli R & al. Lancet 2000; 355: 103-6• Giannakakis IA & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 545-55Giannakakis IA & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 545-55• Choudry NK & al. JAMA 2002; 287: 612-7Choudry NK & al. JAMA 2002; 287: 612-7

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medici Informazione indipendente, “prefiltered”: dal MinSal• Guida all’uso dei farmaci (dal BNF)• Guida all’uso dei farmaci nei bambini (da Medicines for

Children)• CLINICAL EVIDENCE (Cartaceo + CD-ROM) (in italiano,

dall’omonimo compendio del BMJ Publ. Group) • Bollettino d’informazione sui farmaci

Gratuita, non influenze promozionali; ma è una piccola parte rispetto al volume di informazioni che arriva i

medici; invio non sempre regolare

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mediciInformazione indipendente, “prefiltered”: da ISBD (1)

• Riviste (26 in Europa) che non accettano pubblicità di farmaci

• Molte valutazioni comparative tra farmaci “nuovi” e quelli già esistenti con le stesse indicazioni

Non influenze promozionali; in abbonamento, è una piccola parte rispetto al volume di

informazioni che arriva i medici

1.. http://www.isdbweb.org/http://www.isdbweb.org/

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medici

Informazione “indipendente”

Una parte (non facilmente riconoscibile)

dell’informazione “indipendente” è soggetta a

bias promozionale

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Dall’industria: informatori scientifici.

• Informano i medici sui farmaci delle proprie Ditte mettendone in maggior evidenza gli effetti positivi rispetto ai negativi (1, 2)

• Non raramente esercitano influenza decisiva sulla prescrizione di un nuovo farmaco

( 40% dei GP, 3, 4)

1.1. Ziegler M & al. JAMA 1995; 273: 1296-8Ziegler M & al. JAMA 1995; 273: 1296-82.2. Roughead EE & al. Aust NZ J Med 1998: 28: 306-10Roughead EE & al. Aust NZ J Med 1998: 28: 306-103. McGettigan P & al. J Clin Pharmacol 2001; 51: 184-93. McGettigan P & al. J Clin Pharmacol 2001; 51: 184-94. Prosser H & al. Family Practice 2003; 20: 61-8 4. Prosser H & al. Family Practice 2003; 20: 61-8


medici

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mediciDall’industria: riunioni di

“aggiornamento” terapeutico”

“Free lunch”: nei posti di lavoro o altrove, spesso con un “opinion leader” locale: influenzano le

prescrizioni (1-4)

1.1. Waud DR. N Engl J Med 1992; 327: 351-3Waud DR. N Engl J Med 1992; 327: 351-32.2. Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-80Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-803.3. Dieperink MD, Drogemuller L. 2001; 285: 1443-4Dieperink MD, Drogemuller L. 2001; 285: 1443-44.4. Moynihan R: Who pays for the pizza? . BMJ 2003; 326: 1189-96Moynihan R: Who pays for the pizza? . BMJ 2003; 326: 1189-96

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Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto d’interessi: informazione per il

pubblico Articoli su giornali non medici (1-3).• Dedicati a farmaci nuovi ma spesso non

innovativi • Informazione supersemplificata• Esagerano sistematicamente i vantaggi dei

nuovi trattamenti • Non ne chiariscono i limiti, il rischio di

reazioni avverse, e la validità delle evidenze a supporto

1.1. Moynihan R & al. N Engl J Med 2000; 342: 1645-50Moynihan R & al. N Engl J Med 2000; 342: 1645-50

2.2. Cassels A & al. Can Med Ass J (CMAJ) 2003; 168: 1133-7Cassels A & al. Can Med Ass J (CMAJ) 2003; 168: 1133-7

3.3. Woloshin S, Schwartz LM. JAMA 2002; 287: 2856-8Woloshin S, Schwartz LM. JAMA 2002; 287: 2856-8

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Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto d’interessi: informazione per i medici e

per il pubblico; strategia generale

• “..The first step is to increase the target audience’s awareness of a disorder and to enlight present deficits in its treatment..

• Having persuaded people of a treatment need, the next step is to introduce the new medicine, telling of its unique advantages

• The ultimate aim is to induce clinicians to prescribe the product and for familiarised members of the public to ask for it” (1).

1. Collier J, Iheanacho I. The pharmaceutical industry as an informant. Lancet 2002; 360: 1405-9

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Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto d’interessi. Ipotesi di soluzione

RCTs:• Implementare gli RCTs con sponsor non

industriale• Registro (nazionale, sovranazionale) degli RCTs;

ma: Sponsors do not commit to…make the designs of clinical trial protocols available publicly at inception, as in a clinical trials registry” (1)

• Non partecipare a un RCT se lo sponsor impone il disegno, la proprietà dei dati e il diritto di veto alla pubblicazione (raccomandazione sovranazionale)

1. Dickersin K, Rennie D. JAMA 2003; 290: 516-23

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• Aumentare il numero delle pubblicazioni indipendenti e favorirne la diffusione (Ministero?)

• Per gli autori di articoli, linee-guida, oratori “riunioni di aggiornamento”, relatori a congressi: dichiarare e rendere pubblici i compensi oltre una certa soglia provenienti dall’industria (Società Scientifiche?)

• Per i medici: ECM per l’apprendimento dei criteri che distinguono l’informazione indipendente dall’ ”informazione”- promozione (OdM?)

24

STOPSTOP

25

Conseguenze Conseguenze scientifichescientifiche e sanitarie e sanitarie del conflitto d’interessidel conflitto d’interessi

RCTs: bias “ottimistico”RCTs: bias “ottimistico” • Gli RCTs con risultati positivi sono più Gli RCTs con risultati positivi sono più

frequenti di quanto sarebbe prevedibile frequenti di quanto sarebbe prevedibile in base al principio di incertezza (1)in base al principio di incertezza (1)

• Gli RCTs con sponsor industriale (la Gli RCTs con sponsor industriale (la maggior parte) hanno risultati positivi maggior parte) hanno risultati positivi più spesso degli RCTs indipendenti (2-4)più spesso degli RCTs indipendenti (2-4)

1.1. Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8

2.2. Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65

3. Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290: 921-83. Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290: 921-8

4. Lexchin J& al. BMJ 2003; 326: 1167-704. Lexchin J& al. BMJ 2003; 326: 1167-70

26

0

20

40

60

80

100

Davidson Djulbegovic Yaphe Kiaergard

SponsorprofitSponsornonprofit

Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod.Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod.

% RCTs con risultati positivi

No. RCTs: 107 136 314 159; totale: 716

Prob a priori dei risultati degli RCTs Prob a priori dei risultati degli RCTs (uncertainty principle)(uncertainty principle)

Conseguenze Conseguenze scientifichescientifiche e sanitarie e sanitarie del conflitto d’interessidel conflitto d’interessi

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Conseguenze scientifiche e Conseguenze scientifiche e sanitarie sanitarie del conflitto d’interessidel conflitto d’interessi

RCTs RCTs AIC; informazione AIC; informazione uso dei farmaci uso dei farmaci nella pratica correntenella pratica corrente

• Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%; Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%; RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250-RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250- (Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute (Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute

coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6)coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6)

. . Clopidogrel.. will have limited clinical Clopidogrel.. will have limited clinical benefit with considerable riskbenefit with considerable risk

(Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute coronary (Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute coronary syndromes? Statistical versus clinical significance.JACC 2002; syndromes? Statistical versus clinical significance.JACC 2002; 40: 1233-4)40: 1233-4)

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1.1. Conflitto di interessi e sperimentazioni Conflitto di interessi e sperimentazioni

cliniche (RCTs)cliniche (RCTs)• Molti RCTs sponsorizzati dall’industria Molti RCTs sponsorizzati dall’industria

esagerano l’efficacia e/o l’importanza esagerano l’efficacia e/o l’importanza clinica dei farmaci dell’industria sponsorclinica dei farmaci dell’industria sponsor

• In questi RCTs In questi RCTs “the professional “the professional judgement concerning a primary interest judgement concerning a primary interest (such as….the validity of research tends (such as….the validity of research tends to be unduly influenced by a secondary to be unduly influenced by a secondary interest (such as a financial gain)”interest (such as a financial gain)”

Conseguenze Conseguenze scientifichescientifiche e e sanitarie sanitarie

del conflitto d’interessidel conflitto d’interessi

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Is Clopidogrel Superior to Ticlopidine for the Prevention of Stent Thrombosis ? Results of a Multicenter Study

After controlling for these potential confounders, use of a C-containing anti-platelet regimen was associated with an increased risk of SST (OR 2.1, 95% Cl 1.2-3.7, p=0.006). Conclusion: Clopidogrel containing anti-platelet regimens may be less protective for stent thrombosis than those containing ticlopidine.Da: S Garattini, Clinical Trials. Roma 28 Novembre 2003

Rinaldi et al., 2001

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RCTs RCTs AIC; informazione AIC; informazione uso uso dei farmaci nella pratica correntedei farmaci nella pratica corrente

• Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute coronary syndrome? Is it treatment in acute coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6justified? Lancet 2003; 361: 1813-6

Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%; Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%; RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250-RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250-• • Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute

coronary syndromes? Statistical versus clinical coronary syndromes? Statistical versus clinical

significance.JACC 2002; 40: 1233-4:significance.JACC 2002; 40: 1233-4: Clopidogrel.. will have limited clinical Clopidogrel.. will have limited clinical benefit with considerable riskbenefit with considerable risk

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AIC e largo uso di farmaci con incerto AIC e largo uso di farmaci con incerto

vantaggio clinico aggiuntivo rispetto vantaggio clinico aggiuntivo rispetto

all’esistenteall’esistente

• Lowe GDO & al. Prevention of VT after major orthopedic surgery: is fondaparinux an advance? Lancet 2003; 362: 504-5

Fondaparinux• Quattro RCTs (2 su N Engl J Med, 2 su Lancet)

sponsorizzati dall’industria e una meta-analisi; tutti i lavori firmati dagli stessi 4 autori, tutti consultant dell’industria sponsor

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AIC e largo uso di farmaci con incerto vantaggio AIC e largo uso di farmaci con incerto vantaggio clinico aggiuntivo rispetto all’esistenteclinico aggiuntivo rispetto all’esistente

Fondaparinux• La Revue Prescrire # 2002;22:6522-5.. n’apporte

rien de nouveau. En chirurgie orthopédique lourde…le traitement préventif de reference reste une HBPM

• Dialogo sui farmaci # 2003;6:187-8: ..nulla di nuovo al trattamento preventivo dei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia ortopedica maggiore, per i quali le EBPM rimangono il farmaco di riferimento

# Fanno parte della ISDB (independence from drug companies)

33

Conseguenze scientifiche e Conseguenze scientifiche e sanitarie sanitarie del del conflitto d’interessi: informazione per i conflitto d’interessi: informazione per i

medicimedici

Una informazione che esagera Una informazione che esagera l’efficacia e l’importanza clinica l’efficacia e l’importanza clinica

dei nuovi farmaci determina dei nuovi farmaci determina pressioni sugli organismi pressioni sugli organismi regolatori, ed espansione regolatori, ed espansione

ingiustificata delle prescrizioni ingiustificata delle prescrizioni e della spesa sanitariae della spesa sanitaria

34

Indipendente• Congressi• Riviste

scientifiche• Linee-guida• Pubblicazioni

dal MinSal e della ISBD

• Altro

Dall’industria• Informatori

scientifici• Riunioni di

“aggiornamento”

• Altro


medici

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• Implementare la diffusione delle pubblicazioni indipendenti: del MinSal e dell’ISBD (3)

• Congressi: autonomia dall’industria nella scelta di temi, dibattiti, moderatori e relatori, etc

• Trasparenza nei rapporti con l’industria: articoli, editoriali, “riunioni di aggiornamento”(1), linee-guida

• Prescrizioni; rapporti con gli informatori scientifici (2); iniziative educazionali specifiche (AIDD, Assessment Instrument for Drug Detailing (3)?

1.1. Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-80Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-802.2. Longoni P. Occhio Clinico 2003; 6: 14-15Longoni P. Occhio Clinico 2003; 6: 14-153.3. Molloy W & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 825-32Molloy W & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 825-324.4. Herxheimer A. Austr prescr. 2002; 25: 3-4Herxheimer A. Austr prescr. 2002; 25: 3-4

36

Dall’industria• Informatori

scientifici• Riunioni di

“aggiornamento”

• Altro

• Ogni Ditta informa Ogni Ditta informa sui propri farmaci sui propri farmaci

• Ha scopi Ha scopi promozionali promozionali legittimi se è legittimi se è obbiettivaobbiettiva

• Frequente Frequente esagerazione del esagerazione del beneficio dei beneficio dei farmacifarmaci


medici

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