MIOCARDIOPATIAS DE BASE GENETICADr. Carlos ViglianoDivisin Patologa

CARDIOMIOPATIAS*Predominantly nongenetic; familial disease with a genetic origin has been reported in a minority of cases.

Cardiomyopathy and Indirect Myocardial Dysfunction: Functional Patterns and Causes

Functional PatternLVEFMechanisms of Heart FailureCauses of PhenotypeIndirect Myocardial Dysfunction (Mimicking Cardiomyopathy)

Dilated

MIOCARDIOPATIAS base gentica

MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICADefinicin: presencia de hipertrofia miocrdica en ausencia de stress hemodinmico que justifique el grado de hipertrofia. (WHO 1995; Maron BJ et al Eur Heart J 2003;24:1965-91)Tambin ha sido definida por el aspecto histolgico de desarreglo mioctico, que no es especfico de la MCH autosmica dominante, pudiendo observarse en enf cardacas congnitas y sindromes asociados con HVI (Sme Noonan y ataxia de Friedreich). Def gentica, basada en la identificacin de mutaciones en los genes que codifican para protenas sarcomricas (que justificara los dos tercios de las MCH, un tercio seran formas de MCH espordicas)

MCH - historia1869 - Liouville y Hallopeau describen la hipertrofia asimtrica del septum IV.1957 - Brock describe la obstruccin funcional del VI.1958 - Teare D. describe las caractersticas anatomopatolgicas de la hipertrofia asimtrica del SIV en adultos jvenes.

1989-90 se encuentra la asociacin con la mutacin del gen de la cadena pesada de la -miosina (Jarcho, MacKenna y Geisterfer-Lowrence et al).

2000- la MCH se debera a defectos de genes que codifican para protenas sarcomricas (aunque actualmente se sabe que los mismos defectos genticos pueden asociarse con MCD o MCR).

MCHAutosmica dominante. Prevalencia 1/500.Gran diversidad de mutaciones en genes que codifican protenas contrctiles sarcomricas (hasta la actualidad se han reconocido unas 700 mutaciones en 20 genes relacionados a la estructura del sarcmero y a los miofilamentos): cadena pesada miosina cardaca (35%; >50 mutaciones )protena-C de unin a la miosina (15%; >20 mutaciones )cTnT (15%)cTnI ( 6 mutaciones ) tropomiosina (

MCH genes, protenas y mutaciones

Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, Maron BJ. NEJM 1997, 336:775-

MCH

La heterogeneidad clnica de la MCH se debera a la gran diversidad de defectos genticos.Cadena pesada miosina cardaca: hipertrofia cardaca acentuada; SV variable, segn la mutacin especfica (MSC: Arg403Gln y Arg716Trp)miosina asociada a protena-C: SV normal. tropomiosina (Asp175Asn: SV normal)cTnT: disarray extenso, leve hipertrofia y fibrosis, peor SV con mayor incidencia de MSC (R92Q y E160 se han asociado con MSC en hombres jvenes, an con un grado de hipertrofia leve).cTnI: hipertrofia apical.Cromosoma 7q3: gen?, se asocia a WPW.

MCH

MCH - macroscopa

MCH hallazgos histolgicoshipertrofia miocticadesarreglo mioctico (patrones: entrelazado, verticilado, en espina de pez)fibrosis intersticial y endocrdicaalteraciones de los pequeos vasos (hipertrofia de la media, hiperplasia intimal, displasia vascular, dilatacin venular)Signos de isquemia crnica (vacuolizacin, microinfartos)

MCH hallazgos histolgicos

MCH hipertrofia

MCH desarreglo mioctico

MCH fibrosis

MCH alteraciones de los pequeos vasos

CORAZON - MCDCorazn: Dilatacin de todas las cmaras. Peso: 600-900 gramos

Cambios incaractersticos observados en las MCD idiopticas.A) Hipertrofia y elongacin mioctica. B) Cambios degenerativos vacuolares.C) Prdida miofibrilar D) Fibrosis intersticialABCD

MCD: ultraestructura

MCD familiarTransmisin gentica (20-50% de los casos de MCD idioptica).Formas: AD (>70%); AR ( 20%); lig-X (< 10%) y mitocondrial.AD: MCD pura y asociada a transtornos de conduccin.Se ha postulado que la afectacin de las protenas del citoesqueleto (desmina, actina, -sarcoglicano, -sarcoglicano) compromete la transmisin de fuerza y causa el fenotipo dilatado.La mutacin del gen de la lamina A/C (protena de la envoltura nuclear) causa MCD fliar AD asociada a transtornos de conduccin; a miopata esqueltica leve y a distrofia muscular de Emery-Dreifuss.Se ha asociado tambin con mutacin de genes de protenas sarcomricas: cTnT y -tropomiosina.

MCD FAMILIARAUTOSOMICA DOMINANTEACTINADESMINASARCOGLICANO DELTASARCOGLICANO BETA LAMINA A/CLIGADA AL CROMOSOMA X DISTROFINATAFAZZINA (SME DE BARTH)ENFERMEDADES MITOCONDRIALESASOCIADAS CON NEURO Y MIOPATIAS AISLADAS

MCD

MCD fenotipos, genes y protenas

MIOCARDIOPATIA RESTRICTIVA (1rias)Las MCR primarias incluyen a la fibrosis endomiocrdica, endocarditis de Loeffler y la MCR idioptica.Esta ltima es no infiltrativa y slo se detecta fibrosis intersticial.Tambin se caracteriza por miopata esqueltica y transmisin AD.Un subset de pacientes con MCH fliar causada por mutaciones de la troponina I puede presentarse clnicamente con fisiologa restrictiva y semeja MCR.

Fibroelastosis endocrdicaFibroelastosis subendocrdica. Marcado engrosamiento endocrdico por acmulo de tejido conectivo (A, tricrmico), que por medio de la coloracin con orcena (B) demuestra ser rico en fibras elsticas dispuestas en paralelo.

Fibrosis endomiocrdica

MIOCARDIOPATIA RESTRICTIVA (2rias)Las MCR 2rias son de >fr y pueden clasificarse en no infiltrativas (cardiopata carcinoide, toxicidad por antraciclina); infiltrativas (amiloidosis, sarcoidosis) o enfermedades de depsito (hemocromatosis, glucogenosis).

En las enfermedades intersticiales el infiltrado ocurre entre los miocitos y en las de depsito, el mismo se presenta intracelularmente.

MCR - amiloidosis

Amiloide ALRojo CongoMCR - amiloidosis

BEM - hemocromatosis

Enfermedad de Pompe. En los cortes coloreados con hematoxilina y eosina se aprecia hipertrofia vacuolar de los miocitos.

Con la coloracin PAS se observa que la vacuolas contienen glucgeno

En el mismo paciente, en un msculo atrfico, las fibras musculares esquelticas remanentes y dispersas entre clulas adiposas muestran sobrecarga de glucgeno

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL VDSe caracteriza por una infiltracin grasa del VD, fibrosis y adelgazamiento de la pared con dilatacin cameral.En Italia es la causa ms fr de MSC en atletas jvenes (25%).En EEUU (prevalencia de 1:5000) provoca hasta un 5% de las MSC en menores de 35 aos.Las evidencias indican que se trata de una disfuncin de los desmosomas.

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL VD

Displasia arritmognica de VD (Bem)

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL VD

MC mitocondrialSon causadas por mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) 1988: 1er reporte del rol patognico de las mutaciones del ADNmt (Wallace)Se han descripto unas 50 mutaciones ADNmt, que se asocian a entidades que afectan los tejido dependientes del metabolismo oxidativo (msculo esqueltico, cerebro y miocardio).Debido a que el ADNmt es transportado slo por el oocito, estas entidades son transmitidas por herencia materna.

MC mitocondrialLa expresin fenotpica de la mutacin depende de la proporcin relativa de ADNmt mutado.Compromiso cardaco: cardiomiopata y/o arritmias (TC o sindrome de pre-excitacin).Forma espordica (por delecin o duplicacin ADNmt) sindrome de oftalmopleja externa (Kearns-Sayre).Formas de transmisin materna: las ms frecuentes (MELAS - MERRF)Hipertrofia mioctica con vacuolizacin perinuclear (mitocondriosis con formas anmalas en la UE).

MC mitocondrialHipertrofia miocticaHiperplasia mitocondrialPrdida miofibrilarMitocondrias patolgicas con aumento del tamao, disposicin anormal de las crestas, crestas concntricas.

MCD -mitocondrial

CARDIOMIOPATIA MITOCONDRIAL

MIOCARDIO NO COMPACTADO(Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction)desorden miocrdico congnito infrecuente (dentro de las cardiomiopatas no clasificadas de la WHO)Afectacin del VI con o sin compromiso del VDse presenta con falla cardaca, con disfuncin sistlica y diastlicaprevalencia en screening ECOcardiogrfico en adultos: 0.05%.Patologa: capa endocrdica no compactada con trabeculacin prominente con marcada fibrosis y profundos recesos intertrabeculares, que se extiende al miocardio subyacente.>fr en segmentos apical y medio en pared inferolateral del VI

MIOCARDIO NO COMPACTADO(Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction)Patogenia: persistencia postnatal del patrn mioarquitectural embrionario (

MIOCARDIO NO COMPACTADO(Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction)

MIOCARDIOPATIAS base gentica

MUCHAS GRACIAS por su atencin

*