16 HIV&more 2/2012 KONGRESS Vor allem im Bereich der HIV Epidemi- ologie gehörte natürlich die medikamen- töse Transmissionsprophylaxe zu den Hauptthemen. Die verschiedenen Strate- gien, wie PrEP in Form von systemisch wirksamem Tenofovir/Emtricitabin, lokal wirkendem vaginalen Tenofovir- Gel oder als grundsätzliche Behandlung jedes Infizierten, wurden von Carlo Fe- derico Perno, Tor Vergata University Hospital, Rome, vorgestellt (Einfüh- rungsvortrag, Session 1). Aufgrund der Datenlage ist eine abschließende Beurtei- lung der Relevanz von Virusresistenzen gegen Tenofovir in dieser Darreichung als Vaginalgel derzeit nicht möglich. Die in der Caprisa 004-Studie beobachteten hohen Spiegel bei vaginaler Applikation von Tenofovir-Gel können möglicher- weise selbst bei geringgradiger Virus- Resistenz noch Schutz bieten, wobei diese Mutationen, falls es trotzdem zu einer Infektion kommt, selbst zu keiner Erhöhung der Resistenz gegen Tenofovir zu führen scheinen. RESISTENZ-ÜBERWACHUNG BEI PREP In diesem Zusammenhang kommt der Überwachung übertragener Resistenzen eine hohe Bedeutung zu. Solange nur we- nige für eine Tenofovir-Resistenz rele- 10 TH EUROPEAN MEETING ON HIV & HEPATITIS – TREATMENT STRATEGIES & ANTIVIRAL DRUG RESISTANCE – BARCELONA, 28.-30.03.2012 Neue Themen, neue Methoden und neue Erkenntnisse vante Mutationen in den übertragenen Virusstämmen beobachten werden, wie für Deutschland im Rahmen der Sero- konverter-Studie des Robert Koch-Insti- tutes gezeigt (Meixenberger, O_02) (Abb. 1), ist eine Einschränkung der Wirksam- keit der verschiedenen Strategien nicht zu erwarten. Da aber Tenofovir derzeit eines der am häufigsten eingesetzten Me- dikamente im Rahmen der HIV-Thera- pie ist, besteht auch hier das Risiko, dass Resistenz-assoziierte Mutationen in den übertragenen Virusstämmen weiter zu- nehmen werden. Die phylogenetische Analyse der HIV Epidemie in Dänemark (Audelin, O_04) verdeutlicht hierbei mehrere Aspekte: So bilden länger infi- zierte Patienten nur selten den Ausgangs- punkt für ein neues Infektionscluster; außerdem sind solche Cluster meistens klein. Als hauptsächliche Infektionsquel- le werden in dieser Studie jene Infizierten genannt, die erst seit kurzer Zeit infiziert sind, und bei denen der Infektionsstatus möglicherweise noch gar nicht bekannt ist. Die hieraus entstehenden Infektions- cluster sind deutlich größer. Während also in dieser Studie epidemiologisch eine Trennung zwischen bereits Behan- delten und frisch Infizierten beobachtet wird, was das Risiko einer Resistenzüber- tragung in der Gesamtpopulation eher senken würde, kann sich ein etabliertes resistentes Virus aber auch im Gesamt- kollektiv schnell ausbreiten. Eine nieder- ländische Arbeitsgruppe zeigte dazu (Hofstra, O_03), dass solche resistenten Viren über mehrere Stufen stabil weiter übertragen werden können. NEUE METHODEN Ein weiterer ausführlich diskutierter Themenblock waren die neuen Untersu- chungstechniken mittels „Next-Genera- tion-Sequencing“. Zwar ist der Einsatz dieser Verfahren noch hauptsächlich auf Studien beschränkt, aber eine klinische Anwendung in der Diagnostik ist bereits durchaus absehbar. Aufgrund eines immer präziseren Nachweises selbst von minoren Viruspopulationen nimmt auch die Bedeutung der Fehlerraten des je- weils verwendeten Systems zu. Die schon jetzt hohe Bedeutung der Bioinformatik wird deshalb weiter zunehmen, vor allem wegen der enorm großen Datenmengen, die verarbeitet werden müssen. Inzwi- schen stehen nun die benötigten Werk- zeuge, zumindest in Form von Proto- typen, zur Verfügung (Rodriguez, Break- out session 6A). Kaum dass sich der Zuhörer an Systeme wie „454“ oder „Ge- nome Sequencer (GS)“ gewöhnt hat, gibt es inzwischen neuere Geräteplattformen In diesem Jahr fand der unter der früheren Bezeichnung „European HIV Drug Resistance Workshop“ bekannte Kongress mit leicht angepasstem Titel statt. Aufgrund der aktuellen Entwicklungen im Bereich der Hepatitis C-Therapie hat sich das Gewicht der Veranstaltung weiter in Richtung Hepatitis verschoben. Aber auch klassische Themengebiete der Veranstaltung wie HIV-Resistenz, diagnostische Verfahren und Epidemiologie sowie Virusevolution hatten wei- terhin einen hohen Stellenwert. Wendeltreppe im Turm der Kirche Sagrada Familia in Barcelona
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Vor allem im Bereich der HIV Epidemi-ologie gehörte natürlich die medikamen-töse Transmissionsprophylaxe zu den Hauptthemen. Die verschiedenen Strate-gien, wie PrEP in Form von systemisch wirksamem Tenofovir/Emtricitabin, lokal wirkendem vaginalen Tenofovir-Gel oder als grundsätzliche Behandlung jedes Infizierten, wurden von Carlo Fe-derico Perno, Tor Vergata University Hospital, Rome, vorgestellt (Einfüh-rungsvortrag, Session 1). Aufgrund der Datenlage ist eine abschließende Beurtei-lung der Relevanz von Virusresistenzen gegen Tenofovir in dieser Darreichung als Vaginalgel derzeit nicht möglich. Die in der Caprisa 004-Studie beobachteten hohen Spiegel bei vaginaler Applikation von Tenofovir-Gel können möglicher-weise selbst bei geringgradiger Virus-Resistenz noch Schutz bieten, wobei diese Mutationen, falls es trotzdem zu einer Infektion kommt, selbst zu keiner Erhöhung der Resistenz gegen Tenofovir zu führen scheinen.
RESISTENZ-ÜBERWACHUNG BEI PREP In diesem Zusammenhang kommt der Überwachung übertragener Resistenzen eine hohe Bedeutung zu. Solange nur we-nige für eine Tenofovir-Resistenz rele-
10TH EUROPEAN MEETING ON HIV & HEPATITIS – TREATMENT STRATEGIES & ANTIVIRAL DRUG RESISTANCE – BARCELONA, 28.-30.03.2012
Neue Themen, neue Methoden und neue Erkenntnisse
vante Mutationen in den übertragenen Virusstämmen beobachten werden, wie für Deutschland im Rahmen der Sero-konverter-Studie des Robert Koch-Insti-tutes gezeigt (Meixenberger, O_02) (Abb. 1), ist eine Einschränkung der Wirksam-keit der verschiedenen Strategien nicht zu erwarten. Da aber Tenofovir derzeit eines der am häufigsten eingesetzten Me-dikamente im Rahmen der HIV-Thera-pie ist, besteht auch hier das Risiko, dass Resistenz-assoziierte Mutationen in den übertragenen Virusstämmen weiter zu-nehmen werden. Die phylogenetische Analyse der HIV Epidemie in Dänemark (Audelin, O_04) verdeutlicht hierbei mehrere Aspekte: So bilden länger infi-zierte Patienten nur selten den Ausgangs-punkt für ein neues Infektionscluster; außerdem sind solche Cluster meistens klein. Als hauptsächliche Infektionsquel-le werden in dieser Studie jene Infizierten genannt, die erst seit kurzer Zeit infiziert sind, und bei denen der Infektionsstatus möglicherweise noch gar nicht bekannt ist. Die hieraus entstehenden Infektions-cluster sind deutlich größer. Während also in dieser Studie epidemiologisch eine Trennung zwischen bereits Behan-delten und frisch Infizierten beobachtet wird, was das Risiko einer Resistenzüber-tragung in der Gesamtpopulation eher
senken würde, kann sich ein etabliertes resistentes Virus aber auch im Gesamt-kollektiv schnell ausbreiten. Eine nieder-ländische Arbeitsgruppe zeigte dazu (Hofstra, O_03), dass solche resistenten Viren über mehrere Stufen stabil weiter übertragen werden können.
NEUE METHODENEin weiterer ausführlich diskutierter Themenblock waren die neuen Untersu-chungstechniken mittels „Next-Genera-tion-Sequencing“. Zwar ist der Einsatz dieser Verfahren noch hauptsächlich auf Studien beschränkt, aber eine klinische Anwendung in der Diagnostik ist bereits durchaus absehbar. Aufgrund eines immer präziseren Nachweises selbst von minoren Viruspopulationen nimmt auch die Bedeutung der Fehlerraten des je-weils verwendeten Systems zu. Die schon jetzt hohe Bedeutung der Bioinformatik wird deshalb weiter zunehmen, vor allem wegen der enorm großen Datenmengen, die verarbeitet werden müssen. Inzwi-schen stehen nun die benötigten Werk-zeuge, zumindest in Form von Proto-typen, zur Verfügung (Rodriguez, Break-out session 6A). Kaum dass sich der Zuhörer an Systeme wie „454“ oder „Ge-nome Sequencer (GS)“ gewöhnt hat, gibt es inzwischen neuere Geräteplattformen
In diesem Jahr fand der unter der früheren Bezeichnung „European HIV Drug Resistance Workshop“ bekannte Kongress mit leicht angepasstem Titel statt. Aufgrund der aktuellen Entwicklungen im Bereich der Hepatitis C-Therapie hat sich das Gewicht der Veranstaltung weiter in Richtung Hepatitis verschoben. Aber auch klassische Themengebiete der Veranstaltung wie HIV-Resistenz, diagnostische Verfahren und Epidemiologie sowie Virusevolution hatten wei-terhin einen hohen Stellenwert. Wendeltreppe im Turm der Kirche Sagrada
Familia in Barcelona
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wie „IonTorrent“ oder „miSeq“, die sich im Forschungsbereich bereits bewähren (Thielen, O_21). Die Zukunft holt uns hier womöglich schneller ein als vor we-nigen Jahren gedacht. So werden von „Oxford nanopore technologies“ bereits Sequenziergeräte in der Größe eines USB-Sticks entwickelt.
LOW-LEVEL-VIREMIAEin weiteres Thema, das auf Jahre Be-schäftigung verspricht ist, die „low-level-viremia“. Allein die Definition macht schon große Probleme. Während einzel-ne Arbeitsgruppen darunter hauptsäch-lich Viruslasten unterhalb der häufig ver-wendeten Nachweisgrenze von 50 Ko-pien/mL verstehen, definieren andere Arbeitsgruppen den Bereich deutlich großzügiger und beziehen z.B. persistie-rende Viruslasten bis 200 Kopien/mL mit ein. Zumindest anhand einer Gruppe von 10 Patienten konnte gezeigt werden, dass eine persistierende Viruslast in die-sem Bereich nicht zu Resistenz führen muss (Ehret, P_51). Verkompliziert wird die Situation durch die eingeschränkte Reproduzierbarkeit der Ergebnisse bei Viruslasten im sehr niedrigen Bereichen (<50 K/mL). Hier spielen statistische Ef-fekte eine sehr ausgeprägte Rolle (Wen-sing, Break-out session 5A). In diesem Zusammenhang wurde auch wieder be-tont, die Viruslast in anderen Körper-Kompartments, wie z.B. dem ZNS, zu bestimmen und ggf. die Resistenzbestim-mung auch von dort anzustreben, da hier Unterschiede existieren können.
PROVIRALE DNA Ein immer wieder diskutierter Ansatz ist die Bestimmung der zellulären HIV-Last aus proviraler DNA in der Hoffnung, hier zusätzliche Informationen zu gewin-nen. Die Daten hierzu, z.B. aus der MONET-Studie, erscheinen auf den ers-ten Blick nicht vielversprechend (Geretti,
O_06). So konnte zwischen der Gruppe von Patienten auf DRV/r-Mono-Therapie gegenüber DRV/r + 2 NRTI zu den Zeit-punkten Woche 48, 96 und 144 im Medi-an kein signifikanter Unterschied in der proviralen Viruslast im Vergleich zur Baseline (Therapiebeginn) festgestellt werden. In der Untergruppe dieser Stu-die mit Patienten, bei denen mindestens einmalig der Nachweis einer Viruslast von mehr als 50 Kopien/mL gelang, zeigte sich dann doch ein signifikanter Unterschied in der proviralen Viruslast zu solchen Patienten, bei denen die Vi-ruslast nie über 50 Kopien gelegen hatte. Letztendlich kann die Kernfrage der niedrig nachweisbaren Viruslasten, ob es sich um „echte“ Replikation oder nur eine Ausschwemmung von Virus aus re-aktivierten Zellen handelt, mit den der-zeit verfügbaren Verfahren nicht beant-wortet werden. TROPISMUS-TESTEin weiteres viel diskutiertes Thema bleibt die genotypische Tropismustes-tung. Die von Richard Harrigan1 vorge-schlagene Bestimmung des Tropismus als
3-fache Parallelbestimmung („Triplikat-Testung“) sollte vor allem eine größere Befund-Sicherheit für die Patienten brin-gen. Die Übereinstimmung der Ergeb-nisse eines Triplikats mit den nur einfach durchgeführten Bestimmungen ist je-doch sowohl für virale RNA, als auch für provirale DNA ausreichend groß (de Luca, O_17). Während in Europa und Nordamerika hauptsächlich Patienten mit HIV-1 Sub-typ B Virus behandelt werden, sind in anderen Teilen der Welt non-B Subtypen von HIV-1 häufiger und nehmen inzwi-schen durch Migration auch in Europa deutlich zu. Viele der Werkzeuge, die zu Diagnostik und Monitoring verwendet werden, sind aber auf dem HIV-1 Subtyp B entwickelt worden und somit beson-ders an Subtyp B angepasst oder wie z.B. geno2pheno[coreceptor], sie sind gar auf den entsprechenden Datensätzen trai-niert. Dass der Prozentsatz X4-troper Viren in einer HIV-Population mit über-wiegend non-B Viren sich deutlich von dem in Subtyp B-dominierten Patienten-kohorten unterscheidet, wurde bereits beschrieben (u.a. Obermeier, P_68, To
Abb. 1 Prävalenz von Resistenzmutationen
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P_02). Im Vergleich zu einem phänoty-pischen Verfahren konnte hier eine Dis-krepanz mit geno2pheno vor allem bei den HIV-1 Subtypen CRF01_AE und D gezeigt werden. Ein Therapie-Risiko für die Patienten besteht in diesen Fällen vermutlich nicht, da geno2pheno[core-ceptor] die Virusstämme fälschlicherwei-se als X4-trop deklariert, so dass die Pa-tienten von Maraviroc-Therapie eher ausgeschlossen werden. Die daraus ent-stehende Einschränkung der Therapieo-ptionen kann aber auch problematisch sein.
HCV-RESISTENZWährend für die neuen HCV-Medika-mente das Gros der Resistenz-assoziier-ten Mutationen bereits durch die Zulas-sungsstudien bekannt ist, ist ihre kli-nische Bedeutung weiterhin unklar (Forns, Einführungsvortrag für Session 3). Wahrscheinlich kann dies erst mit den Ergebnissen der kommenden Inter-feron-freien Therapieansätze beurteilt werden. Das dramatisch unterschiedliche
schied zwischen Genotyp 1a und Geno-typ 1b zeigt. Daher erscheint vor allem Genotyp 1a problematisch, und natür-liche Polymorphismen treten viel häu-figer auf, die mit Resistenz assoziiert sein können (Di Maio, O_11, Plaza, O_12, De Luca, O_14). Verkompliziert wird dies für Genotyp 1a außerdem durch die Tat-sache, dass er in zwei distinkten Unter-gruppen existiert, die möglicherweise
auch unterschiedliche Resistenzcharak-teristiken zeigen (Abb. 2).
FAZITTrotz seiner wichtigen Öffnung in Rich-tung Hepatitis behält der Kongress sei-nen Schwerpunkt im Bereich HIV. Dies wird sich, solange die klinische Relevanz der Resistenzen gegenüber den neuen Medikamenten in der HCV-Therapie noch nicht belegt wurde, auch in den nächsten Jahren nicht ändern. Im Be-reich HIV werden uns Themen wie (per-sistierende) niedrige Viruslasten und die entsprechende Diagnostik noch weiter beschäftigen, wobei die absehbare Zulas-sung der nächsten Integrase-Inhibitoren (Elvitegravir, Dolutegravir) Themen wie Therapieplanung und Resistenz wieder in den Vordergrund bringen könnte.
Martin ObermeierMedizinisches Infektiologiezentrum Berlin
Ich möchte mich bei Jörg Berg (AKH Linz) und Thomas Klimkait (Universität Basel) für die
Unterstützung bei der Zusammenfassung und den Mitgliedern der Österreichisch-Schweiz-Deutschen Expertengruppe(*) für die Hilfe bei
der Recherche bedanken.1 McGovern, R. A. et al. Population-based V3 geno-
typic tropism assay: a retrospective analysis using screening samples from the A4001029 and MOTI-VATE studies. AIDS 24, 2517–2525 (2010)
Abb. 2 HCV Genotyp 1a NS3-Sequenz zeigt zwei unterschiedliche Stämme. Nach Vicenti, JAC 2012
Österreichisch-Schweiz-Deutsche Expertengruppe* J. Berg – AKH Linz, S. Christensen – CIM Münster, M. Däumer – IIG Kaiserslautern, R. Ehret – mib Berlin, M. Fraune – Universität Köln, K. Grabmeier – Universität Wien, B. Haas – LKH Graz, R. Kaiser - Universität Köln, T. Klimkait – Universität Basel, E. Knops - Universität Köln, N. Lübke - Universität Köln, M. Obermeier – mib Berlin, C. Paar – AKH Linz, B. Payer – Universität Wien, A. Pironti – MPI Saarbrücken, A. Sikorska – Universität Köln, H. Stoiber – Universität Innsbruck, A. Thielen – IIG Kaiserslautern, J. Verheyen – Universität Köln, H. Walter – Universität Erlangen
Ansprechen der verschiedenen Ge-notypen auf die klassische HCV-Therapie ist hin-länglich bekannt. Die derzeit zugel-assenen neuen HCV-Therapien sind nur für Geno-typ 1 ausreichend wirksam, wobei sich vor allem bei der Resistenzent-wicklung noch ein deutlicher Unter-
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makulopapulärer/juckender Hautausschlag, Hautläsionen, Urtikaria, Xerodermie, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittel exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Arthralgie, Arthritis, Rücken-schmerzen, Flankenschmerz, muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Sehnenentzündung, Rhabdomyolyse, Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Nierenzys-ten, Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielle Nephritis, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome, Müdigkeit, Schwächegefühl, Fieber, Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen, Erhöhun-gen von ALT und AST, atypische Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung der Lipase, Erhöhung der Pankreas-Amylase im Blut, Neutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Ernied-rigung des Serum-Albumins, Erhöhung der Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Erhöhung des Blutglucosespiegels, Erhöhung des Blutharn-stoffstickstoffs, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, INR (international normalized ratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin, Zunahme des Bauchumfangs, Gewichtszunahme, Leukopenie, versehent liche Überdosis. Über Krebserkrankungen wurde berichtet. Auftreten von Myopathie u. Rhabdomyolyse mögl. Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit allg. bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung od. Langzeitbehandlung mit ART beschrieben. Labor-wertabweichungen von ALT, AST, Gesamtbilirubin bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koin-fektion evtl. etwas höher. Warnhinweis: ISENTRESS® enthält Lactose. Verschreibungspflichtig. Stand: 03/2012
Bitte lesen Sie vor Verordnung von ISENTRESS® die Fachinformation!
