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RITISH MEDICALJOURNAL VOLUME 291 9 NOVEMBER 1 9 8 5

CLINICAL RE SE ARC H

C o n t r o l l e dt r i a lo f m e t h y l p r e d n i s o l o n ep u l s e sa n d l o wd o s eo r a lp r e d n i s o n ef o rt h e m i n i m a lc h a n g en e p h r o t i cs y n d r o m e

E IMBASCIATI, R GUSMANO, AM DELLA VOLPE, F PERFUMO,S PASQUALI, C PONTICELLI

A b s t r a c t

n a mu l t i c e n t r e ,r a n d o m i s e d ,p r o s p e c t i v et r i a l89 p a t i e n t s( 6 7h i l d r e n a n d 2 2 a d u l t s )w i t h t h e m i n i m a lc h a n g e n e p h r o t i cy n d r o m ew e r e t r e a t e d w i t h t h r e e i n t r a v e n o u sp u l s e so f m e t h y l -

p r e d n i s o l o n ef o l l o w e d b y l o w d o s eo r a lp r e d n i s o n e f o r s i xm o n t h s( g r ou p g iv e nm e t h y l p r e d n i s o l o n e )o r w i t h h i g hd o s e o r a l

p r e d n i s o n ef o rf o u r w e e k sf o l l o w e db y l o wd o s e o r a lp r e d n i s o n eo rf i v em o n t h s( c o n t r o lg r o u p ) .F i v ep a t i e n t si n t h e g r o u pg i v e nm e t h y l p r e d n i s o l o n ea n d o n e i nt h e c on t r o lg r o u pd i d n o t r e s p o n dn i t i a l l y .The t i m e t o r e s p o n s ewas s h o r t e ri n c h i l d r e n t r e a t e dw i t hm e t h y l p r e d n i s o l o n e .No s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sb e t w e e nt h ew og r o u p sw e r eo b s e r v e di nt h e n u m b e ro f p a t i e n t swho r e l a p s e d

N e p h r o l o g yD i v i s i o n ,O s p e d a l eMa g g i o r e ,M i l a nE IMBASCIATI, Mi ) ,a s s o c i a t cd i r e c t o rC P O N T I C E L L I ,MD i ) ,d i r e c t o r

P a e d i a t r i cN e p h r o l o g yD i v i s i o n ,I s t i t u t oG G a s l i n i ,GenoaR GUSMANO,s i i ) ,d i r e c t o rF P E R F U M ( ) ,. i D ,a s s o c i a t cd i r c c t o rP PETRONE,M i ) ,a s s i s t a n t

P a e d i a t r i cN e p h r o l o g yU n i t ,P a e d i a t r i cC l i n i cG e D De Ma r c h i ,U n i v e r s i t y ,M i l a n

A EDEFONTI,M D ,a s s o c i a t ed i r e c t o rM P I C C A ,5N11 ) ,a s s i s t a n tA CLARIS A P P I A N I ,N i n ,a s s i s t a n t

N e p h r o l o g yD i v i s i o n ,O s p e d a l eM Ma l p i g h i ,B o l o g n aP ZUCCHELLI,- N I , d i r e c t o rS PA S Q U A L I ,m i ) ,a s s i s t a n t

N e p h r o l o g yD i v i s i o n ,O s p e d a l eP r o v i n c i a l e ,L e c c oP O Z Z I ,m i ) . a s s i s t a n t

N e p h r o l o g yU n i t ,O s p e d a l eP r o v i n c i a l e ,M e l e g n a n oC GRAS S I , s nD ,d i r e c t o r

N e p h r o l o g yU n i t ,O s p e d a l eR e g i o n a l e ,A l e s s a n d r i aA tDELLAVOLPE, M D ,a s s i s t a n t

C o r r e s p o n d c n c et o : Dr C P o n t i c e l l i ,D i v i s i o n e d i N c f r o l o g i a ,O s p c d a l eNM a g g i o r e ,2 0 1 2 2Mi l a n ,I t a l v .

EDEFONTI, P ZUCCHELLI, C P O Z Z I , C G R iP PETRONE, M P I C C A , A CLARIS A P P I A N I ,

ASS I ,

o r n u m b e ro f r e l a p s e s p e r p a t i e n tp e r y e a r .P a t i e n t s g i v e nm e t h y l p re d n i s o lo n e t e n d e dt o r e l a p s e e a r l i e rt h a n p a t i e n t si n t h ec o n t r o lg r o u p . S i d ee f f e c t sr e l a t e d t ot r e a t m e n tw e r es i g n i f i c a n t l yf e w e ri n t h e g r o u pg i v e nm e t h y l p r e d n i s o l o n et h a n i n t h e c o n t r o lgroup.T h e s ed a t a s u g g e s tt h a ta s h o r t c o u r s eo f m e t h y l p r e d n i s o l o n e

p u l s e s f o l l o w e db y l o w d o s eo r a lp r e d n i s o n ei s o n l y m a r g i n a l l yl e s se f f e c t i v et h a n a r e g i m e no f h i g h d o s e o r a ls t e r o i d sb u t c a ni m p r o v et h er a t i oo f r i s kt o b e n e f i ta ss o c ia t ed w i tht r e a t m e n to ft h e m i n i m a lc h a n g en e p h r o t i cs y n d r o m e .

I n t r o d u c t i o n

P r o t e i n u r i ai s c om p l e t e l ye l i m i n a t e di n a b o u t80% o f a d u l t sa n d i n90%o fc h i l d r e nw i t h t h em i n i m a lc h a n g en e p h r o t i cs y n d r o m ea f t e rf o u rt o e i g h twe e k s ' t r e a tm e nt w i t hh i g h d o s e o r a lp r e d n i s o n e .M a n yp a t i e n t s ,h o w e v e r ,r e l a p s ewhen t r e a t m e n tw i t h t h ed r u g i st a p e r e d o f fo r s t o p p e d . A d d i t i o n a lc o u r s e s o f t h ed r u g a r es t i l le f f e c t i v e ,b u t s e v e r ea n d e v e nf a t a ls i d e e f fe c t sc an o c cu ri np a t i e n t sg iv e n r e pe a t e dc o u r s e so fh i g hd o s es t e r o i d s .P r o l o n g e da dm i n i s t r a -t i o no fs t e r o i do n a l t e r n a t ed ay s s e e mst or e d u ce b o tht h et o x i c i t yo ft h et r e a t m e n ta n d t h en u m b e ro f r e l a p s e s . ;T h e b e s tr e g i m e nf o r" f r e q u e n tr e l a p s e r s "a n d " s t e r o i dd e p e n d e n t "p a t i e n t si s ,h o w e v e r ,f a rf r o me s t a b l i s h e d .I na p r e v i o u sp i l o ts t u d ywe a c h i e v e dp r o m p tr em i s s i o nw i t h o u t

s i d ee f f e c t si n p a t i e n t sg i v e nt h r e ei n t r a v e n o u sp u l s e so f m e t h y l -p r e d n i s o l o n ef o l l o w e db y l ow d o s eo r a lp r e d n i s o n e . 'We t h e r e f o r ec a r r i e do u t a m u l t i c e n t r e ,r a n d o m i s e d ,p r o s p e c t i v et r i a lt oc o m p a r et h i ss c h e d u l ew i t h a r e g i m e no f o r a ls t e r o i dg i v e na t d o s e ss i m i l a rt ot h o s er e c o m m e n d e di n t h i sc o n d i t i o n "a n d f o ra p e r i o dc o r r e s p o n d -i n g t o t h a ti n t h eg r o u pg i v e nme t h y l p r e d n i s o l o n e .

P a t i e n t sa n dm e t h o d s

I ' AT I E N TS i E L C T I O N

P a t i e n t swho s a t i s f i e df i v ec r i t e r i aw e r e a d m i t t c dt o t h es t u d y .1 )T h e vh a d p r o t e i n u r i a> 4 0 mg h m - c h i l d r e n )o r >3 5 g 2 4 h ( a d u l t s ) ,p e r s i s t i n gf o ra t l e a s tt w ow e e k s ,a n d a p l a s m aa l b u m i nc o n c e n t r a t i o n< 2 5g 1 .( 2 )T h e y

1 3 0 5

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h ad n oe v i d e n c eo fu n d e r l y i n gs y s t e m i cd i s e a s e ,n e o p l a s i a ,v i r a lh e p a t i t i s ,o re x p o s u r et od r u g so rt o x i ca g e n t s known t o i n d u c et h en e p h r o t i cs y n d r o m e .( 3 )T h e yh a d n o tb e e n t r e a t e dw i t h s t e r o i d so r c y t o t o x i ca g e n t sf o ra t l e a s to n ey e a r b e f o r ea dm i s s i o n .P a t i e n t sw i t h p r e vi o u s e p i so d e so ft h en e p h r o t i cs v n d r o m ew e r ei n c l u d e do n l yw h e nt h e yh a d a c h i e v e da c o m p l e t er e m i s s i o nw i t h s t e r o i d sa t l e a s to n ey e a rb e f o r e .( 4 )A d u l tp a t i e n t sw e r ea d m i t t e dt ot h es t ud y o n l ya f t e r ar e n a lb i o p s yh a d s h o w na c l e a rc u th i s t o l o g i c a lp i c t u r eo fm i n i m a lg l o m e r u l a rc h a n g e s .I n c h i l d r e nu n d e r1 4y e a r so l da d i a g n o s i so fm i n i m a lc h a n g en e p h r o t i cs y n d r o m ep r o v e db y r e n a lb i o p s yw a s r e q u i r e df o ra dm i s s i o no n l yw h e nt h e r ew a s n o n - s e l e c t i v ep r o t e i n u r i ao ra n e r y t h r o -c y t u r i a> 3 0 00 0 0r e db l o o dc e l l s / h .I na d d i t i o n ,a r e n a lb i o p s ys p e c i m e nw a st a k e n f r o m an yc h i l dwho d i d n o t r e s p o n da f t e re i g h tw e e k so f t r e a t m e n t .W i t h t h e s ec r i t e r i at h el i k e l i h o o do fo u r h a v i n gi n c l u d e di n t h es t u d y a n yp a t i e n tw i t h u n p r o v e dm i n i m a lc h a n g en e p h r o t i cs y n d r o m ew a sn e g l i g i b l e .( 5 )No c h i l d r e ny o u n g e rt h a n 2 w e r ei n c l u d e d .

TREATMENT PROTOCOL

A f t e ri n f o r m e dc o n s e n th a d b e e no b t a i n e df r o mt h ep a t i e n to r t h ep a r e n t se a c hp a t i e n tw a s r a n d o m l ya s s i g n e df r o ma t a b l eo fr a n d o mn u m b e r sk e p ti no n e c e n t r et o o n e o f t h e t w o s t e r o i dr e g i m e n s .A d u l t sa n d c h i l d r e nw e r ec o n s i d e r c ds e p a r a t e l yf o rr a n d o ma l l o c a t i o nb y t a b l e so f r a n d o mn u m b e r s .T h e g r o u p g i v e n m e t h y l p r e d n i s o l o n ew a s g i v e n i n t r a v e n o u sp u l s e so fme t h y l p r e d n i s o l o n e2 0 m g / k gd a i l yf o r t h r e ed a y s ;t h e n o r a lp r e d n i s o n e2 0mg mr( c h i l d r e n )o r0 5m g , k g( a d u l t s )d a i l yi n as i n g l em o r n i n gd o s ef o rf o u rw e e k s ;t h e n 2 0 a n d 1 0m g , m 'o r0 - 5a n d 0 - 2 5m g / k ge v e r yo t h e rd ay f o rf o u rwe e k s ;a n d t h e n 2 0 m g / m 2o r 0 5 m g / k go n a l t e r n a t ed a y s f o rf o u rm o n t h s .Th e c o n t r o lg r o u pw a sg i v e no r a lp r e d n i s o n e6 0m g / m 2( c h i l d r e n )o r 1m g / k g( a d u l t s )d a i l yi n a s i n g l em o r n i n gd o s e f o rf o u rwe e k s ;t he n 4 0mg / i mo r 1m g , ' k go n a l t e r n a t ed a y sf o rf o u rw e e k s ;a n d t h e n 2 0mgrm o r 0 5m g / k go na l t e r n a t ed a y sf o rf o u rm o n t h s .P a t i e n t swho r e l a p s e dd u r i n gt r e a t m e n tw e r e t r e a t e da s f o l l o w s .T h o s e

g i v e nm e t h v l p r e d n i s o l o n ew e r eg i v e na new c o u r s eo f i n t r a v e n o u sp u l s e so fm e t h y l p r e d n i s o l o n ef o l l o w e db y o r a lp r e d n i s o n e2 0mg/m ( c h i l d r e n )o r 0 - 5m g / k g ( a d u l t s )d a i l yu n t i lr e m i s s i o n a n d t h e n c o n t i n u e d t h e p r o t o c o lt r e a t m e n ta t t h ed o s cg i v e nb e f o r et h er e l a p s e .C o n t r o lp a t i e n t sr e c e i v e do r a lp r e d n i s o n e6 0m g / m '( c h i l d r e n )o r1m g / k g( a d u l t s )d a i l yu n t i lr e m i s s i o na n dt h e n c o n t i n u e dt h ep r o t o c o lt r e a t m e n ta t t h ed o s eg i v e nb e f o r et h er e l a p s e .P a t i e n t swho r e l a p s e da f t e rf i n i s h i n gt h ep r o t o c o lt r e a t m e n tw e r eg i v e nnewc om p l e t ec o u r s e sa c c o r d i n gt o t h e i ro r i g i n a la l l o c a t i o n .

B o t h g r o u p sw e r e m ai n ta in e d o na l o w s a l td i e ta n d g i v e nd i u r e t i ca n da n t i h y p e r t e n s i v ea g e n t sa sn e e d e d .

BRITISH MEDICALJOURNAL VOLUME 291 9 NOVEMBER 1985

r a n k e d i na s c e n d i n go r d e rs e p a r a t e l yf o ra d u l t sa n d c h i l d r e n .T h e nf o re a c ht i m e t o r e s p o n s et h ee x p e c t e dr e s p o n s ei n t h eg r o u pg i v e nm e t h y l p r e d n i s o -l o n e( e a - , i )a n d t h e c o n t r o l s( e ( ,) w a sc a l c u l a t e da s :

x r ,a n d e , x r 1 ,n , , +n ( - , - r i m - 1 ,+ n :

w h e r en , , a n d n ( i n d i c a t e dt h en u m b e ro f p a t i e n t ss t i l lw i t h p r o t e i n u r i aa tt h e t i m e ( T ) c o n s i d e r e d ,a n d r r i n d i c a t e dt h en u m b e ro f p a t i e n t swhor e s p o n d e dw i t h i n t h a tt i m e .The s u m so f a l le 4 1a n d e ( i n d i c a t e dt h ee x p e c t e dr e s p o n s ei ne a c hg r o u p .Th e r e s u l t so f t h e l o gr a n k t e s tp e r f o r m e ds e p a r a t e l yf o r a d u l t sa n d c h i l d r e nw e r e c o m b i n e dt o p r o d u c ee x p e c t e dr e s p o n s e sa d j u s t e df o r a g e .T h e nx 2wa s c a l c u l a t e dt oe v a l u a t et h ee f f e c to ft r e a t m c n t a d j u s t e df o ra g e .C o r r e c t e d' a n a l y s i sw a s u s e d t o a s s e s st h es i g n i f i c a n c eo ft h en u m b e ro fr e l a p s e sa n d t h ei n c i d e n c eo f s i d ee f f e c t s .Thep r o p o r t i o no f p a t i e n t ss t i l li n r e m i s s i o na f t e rr e s p o n d i n gt o t r e a t m e n tw a sc a l c u l a t e df r o m t h e s u r v i v a lc u r v e s ,a n d t h ed i f f e r e n c eb e t w e e nt h et w og r o u p sw a s t e s t e db y l o gr a n k t e s t . "The d u ra ti on o fr e m i s s i o nwa s a l s oe v a l u a t e di na s t r a t i f i e da n a l y s i s ,a d j u s t i n g t h ed a t a f o rag e g r o u p . 9

R e s u l t s

CHARACTERISTICSOF I ' AT I E N T S

From J u n e 1 9 8 0 t o J u n e 1 9 8 3 ,8 9 p a t i e n t se n t e r e d t h es t u d y :4 4 w e rea s s i g n e dt o r e c e i v em e t h y l p r e d n i s o l o n ea n d 4 5 t o s e r v ea sc o n t r o l s .T h e r ew e r e n o d i f f e r e n c e sb e t w e e nt h et w o g r o u p si n s e x ,a g e ,a n d n u m b e ro fp a t i e n t sw i t ha c l i n i c a lh i s t o r yo fa l l e r g i cd i s e a s e( t a b l eI ) .P e r c u t a n e o u sr e n a l

i A B I LEI - C h a r a c t c r i s t i ' ts o fp a t i e ? t l t s

. h i l d r e n' a d L l t sM a l e / f e m a l eMe d i a na g e( r a n g c )( s e a r s )No w i t hh i s t o r yo f :E l p i s o d e so fn e p h r o t i cs y n d r o m cA l l e r g y

G r o u pg i v e nm e t h v l p r e d n i s o l o n e

0 I n= 4 4 )

3 31 12 91 5

9 ( 2 - 5 4 )

2 48

C o n t r o l s( n= 4 5 )

3 4 1 13 1 / 1 l 48 ( 2 - 5 6

2 57

DEFINITIONS

C o m p l e t er e m i s s i o nw a s c o n s i d e r e d t o h av e o cc u r r edwhen u r i n a r ye x c r e t i o no f p r o t e i nw a s

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BRITISH MEDICALJOURNAL VOLUME29 1 9 NOVEMBER1985

TA BL E i I - R e sp o n s eo fp a t i e n t st ot r e a t m e n t

A d u l t s C h i l d r e n

G i v e n G i v e nm e t h y l - m e t h y l -

p r e d n i s o l o n e C o n t r o l s p r e d n i s o l o n e C o n t r o l s

No o fp a t i e n t swhoi n i t i a l l yr e s p o n d e d 8 / 1 1 1111 3 1 / 3 3 3 3 / 3 4

No o f p a t i e n t swho

r e l a p s e d 6 / 87 / 1 1 2 1 1 3 1

2 1 / 3 3No o f r e l a p s e s 1 3 1 1 38 4 2M e d i a n( r a n g e )t i m e t o

r e s p o n s e( d a y s ) 1 75 ( 6 - 6 0 ) 1 5 - 0( 6 - 6 0 ) 6 - 0( 2 - 3 0 ) 1 0 - 0 *( 4 . 4 5 )M e d i a n( r a n g e )No o fr e l a p s e s / p a t i e n t / y e a r t1 - 2 5 ( 06 - 6 4 ) 1 3 0 ( 0 5 - 6 - 0 ) 1 - 0( 0 - 5 - 48 ) 1 - 0( 0 - 5 - 60 )

*x 2 = 5 0 6 7 4( p < 0 0 5 ) ;a l lo t h e rd i f f e r e n c e sn o t s i g n i f i c a n t .t C a l c u l a t e df o rp a t i e n t sw h oh a d a t l e a s to n er e l a p s ed u r i n gf o l l o wu p .

TABLEi i i - S t r a t i f i e da n a l y s i so ft i m e st or e s p o n s ef o ra d u l t sa n d c h i l d r e n( f i g u r e sar en u m b e r so fp a t i e n t s )

G r o u pg i v e nme t h y l p r e d n i s o l o n e C o n t r o l s

O b s e r v e d E x p e c t e d O b s e r v e d E x p e c t e dr e s p o n s e r e s p o n s e r e s p o n s e r e s p o n s e

Ad u l t s 8 9 1 2 1 1 9 - 8 8C h i l d r e n 3 1 2 4 - 3 3 33 3 9 - 6 7

To t a l 3 9 3 34 5 4 4 4 9 . 5 5

L o gr a n k t e s t :X 2= 2 250 ( p < - 0 0 1 ) .

1 3 0 7

p r o p o r t i o no f p a t i e n t ss t i l li n r e m i s s i o na f t e rr e s p o n s et o t r e a t m e n td u r i n gt h ef i r s t1 2m o n t h so f f o l l o wu p wa s l o w e ri nt h eg r o u pg i v e nm e t h y l p r e d n i -s o l o n et h a n i n t h e c o n t r o lg r o u p .T h e d i f f e r e n c e sb e t w e e nt h et w o g r o u p sd i d n o t r e a c h s i g n i f i c a n c e .

SIDE EFFECTS

T h e n u m b e ro f p a t i e n t sw i t h u n d e s i r a b l ee f f e c t sr e l a t e dt o t r e a t m e n tw a s

s i g n i f i c a n t l yh i g h e r i n t h ec o n t r o lg r o u p ( t a b l eI V ) ; o b e s i t y ,C u s h i n g o i d

TABLEi v - N u I m b e r so fp a t i e n t sw i t hs i d ee f f e c t sd u e t ot r e a t m e n t

G r o u pg i v e nm e t h v l p r e d n i s o l o n eC o n t r o l s

( n 4 4 ) ( n 4 5 ) p *

O b e s i t s 3 1 7 -001F a c i e s 1 2 3 6

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