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ImunologiaImunologiaImunologiaB Á S I C A E C L Í N I C A

i

Mark Peakman MBBS PhD FRCPath

Professor of Clinical Immunology,King’s College London;Honorary Consultant Immunologist,King’s College Hospital,London

Diego Vergani MD PhD FRCPath FRCP

Professor of Liver Immunopathology,King’s College London;Honorary Consultant Immunologist,King’s College Hospital,London

Ilustrações por

Danny J. Pyne e Martin Woodward

IMUNOLOGIABÁSICA E CLÍNICA

SEGUNDA EDIÇÃO

ii

Do original:Basic and Clinical Immunology, Second Edition 2009, 1997, Elsevier Limited. Todos os direitos reservados. ISBN original: 978-0-443-10082-6

Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Churchill Livingstone – um selo editorial Elsevier 2011 Elsevier Editora Ltda.ISBN: 978-85-352-3935-5

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NOTAO conhecimento médico está em permanente mudança. Os cuidados normais de segurança devem ser seguidos, mas, como as novas pesquisas e a experiência clínica ampliam nosso conhecimento, alterações no tratamento e terapia à base de fármacos podem ser necessárias ou apropriadas. Os leitores são aconselhados a checar informações mais atuais dos produtos, fornecidas pelos fabricantes de cada fármaco a ser administrado, para verifi car a dose recomendada, o método e a duração da administração e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base na experiência e contando com o conhecimento do paciente, determinar as dosagens e o melhor tratamento para cada um individualmente. Nem o editor nem o autor assumem qualquer responsabilidade por eventual dano ou perda a pessoas ou a propriedade originada por esta publicação.

O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTESINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

P371i Peakman, Mark Imunologia : básica e clínica / Mark Peakman, Diego Vergani ; [tradução Eliseanne

Nopper... et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2011. il. Tradução de: Basic and clinical immunology, 2nd ed Apêndices Inclui índice ISBN 978-85-352-3935-5 1. Imunologia clínica. 2. Imunologia. 3. Imunidade. I. Vergani, Diego. II.

Título.

10-4352. CDD: 616.079 CDU: 612.017

iii

REVISÃO CIENTÍFICAAna Maria Caetano de Faria (caps. 5 e 6)Professora Associada do Departamento de Bioquímica e Imunologia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)Doutora em Imunologia (PhD) pela Universidade de São Paulo (USP)Médica (MD) pela UFMG

André Talvani (caps. 1 a 4)Professor de Parasitologia do Departamento de Ciências Biológicas (DECBI) e no Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas (NUPEB) da Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)Pós-Doutorado em Imunobiologia pelo Mount Sinai School of Medicine, NY, EUADoutor e Mestre em Imunologia pela UFMGBiólogo pela Universidade Católica de Minas Gerais (PUC Minas)

Andrea Teixeira de Carvalho (caps. 15 a 18 e apênds. 1 a 4)Pós-Doutorado em Imunologia

Denise da Silveira Lemos Giunchetti (caps. 9, 11 a 14)Doutora em Imunologia pela UFMGBióloga pela PUC Minas

Rodolfo Cordeiro Giunchetti (caps. 7, 8 e 10)Professor Adjunto de Biologia Celular e Tecidual do Departamento de Ciências Biológicas (DECBI) da UFOPPós-Doutorado em Imunologia pelo Centro de Pesquisas René Rachou (CpqRR/Fiocruz/MG)Doutor em Imunobiologia de Protozoários pela UFOPMestre em Imunoparasitologia pela UFMGMédico Veterinário pela UFMG

Simone Aparecida Rezende (caps. 19 a 23 e índice)Professora de Imunologia Básica e de Imunologia e Virologia Clínica – Escola de Farmácia da UFOPDoutora em Bioquímica e Imunologia pela UFMGFarmacêutica-Bioquímica pela UFOP

iv

TRADUÇÃOCarlos André Oighenstein (caps. 19 a 21)Especialista em Língua Inglesa pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC Rio)

Eliseanne Nopper (caps. 11 a 13 e 18)Especialista em Psiquiatria Clínica pela Faculdade de Medicina de Santo Amaro (FMSA) e Complexo Hospitalar do Manda-qui, SPMédica pela FMSA/Organização Santamarense de Educação e Cultura da Universidade de Santo Amaro (OSEC/UNISA), SP

Marcelo Sampaio Narciso (caps. 5 a 7, 10, 14 e 15)Professor Adjunto do Programa de Graduação de Histologia do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)Doutor e Mestre em Ciências Morfológicas pelo Programa de Ciências Morfológicas (PCM) do ICB da UFRJEspecialista em Histologia e Embriologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)

Nelson Gomes de Oliveira (caps. 8, 9, 16, 17 e apênds. 1 a 4)Médico do Trabalho (aposentado) da Petrobras

Renata Scavone de Oliveira (caps. 1 a 4)Doutora em Imunologia (ICB-USP)Médica Veterinária formada pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da USP

Silvia Mariangela Spada (caps. 22 e 23)Especialização em Tradução (cursos extracurriculares) pela USPBacharel em Letras pela Faculdade de Filosofi a, Letras e Ciências Humanas da USP

Tatiana Ferreira Robaina (índice)Professora Substituta de Estomatologia da Faculdade de Odontologia da UFRJDoutoranda em Ciências pela UFRJMestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF), RJOdontóloga pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL), RS

v

Prefácio à segunda edição

Desde a publicação da primeira edição de Imunologia Básica e Clínica, houve duas forças principais nos impulsionando para esta nova edição. A primeira foi o comentário constante de nossos alunos e colegas — e que muito valorizamos — de que o livro era um primeiro esforço impressionante. Ele cla-ramente preencheu uma lacuna — como pretendíamos — entre a imunologia básica e teórica encontrada em muitos livros-texto e a imunologia clínica avançada encontrada em outros. Pela combinação dos principais elementos de ambas, criamos um texto único que podia ser utilizado em cursos biomédicos, médicos e de saúde. A segunda razão que nos levou à publicação desta nova edição foi o aparecimento de descobertas que marcaram época na compreensão da imu-nidade e sua aplicação à medicina, as quais fi zeram com que nosso primeiro livro fi casse logo desatualizado.

Em 1997, dedicamos apenas algumas linhas às células dendríticas; elas agora são vistas como controladoras-mes-tras da imunidade adaptativa. Essa potencialidade é reali-zada através da expressão de uma multiplicidade de receptores

a patógenos, cuja descoberta mudou a maneira como pen-samos as interações entre o sistema imune e o ambiente. Especulamos, na primeira edição, sobre o potencial da terapia com anticorpos monoclonais, mas não podíamos sonhar com os benefícios que agora estão sendo trazidos por essa terapia a vários contextos clínicos, os quais incluem a artrite reumatoide, os linfomas e o câncer de mama. As fer-ramentas evoluíram também — a tecnologia para investiga-ção e imageamento do sistema imune agora permite que células imunes isoladas sejam rastreadas in vivo. E, inevita-velmente, há uma nova célula T auxiliar na praça, junta-mente com a reencarnação da célula T supressora (com o novo nome de “reguladora”). Temos o sentimento de que muitas mudanças aconteceram e muitas outras ainda acon-tecerão no futuro.

Londres M.P.2009 D.V.

vi

Prefácio à primeira edição

“Imunologia é uma invenção do demônio!”

Desde o início, o propósito deste livro foi apresentar um texto que combinasse os componentes de ciência básica necessários para compreender o papel da imunidade nas doenças inseri-das no vasto campo da imunologia clínica. O livro, assim, abrangeria naturalmente os conteúdos propostos pela maioria dos cursos médicos ou paramédicos, desde conceitos básicos até aplicados. A partir do contato com estudantes da área técnica, de medicina, odontologia e ciências em todos os níveis, percebemos uma necessidade evidente de um texto como este. Porém, como se ainda fosse necessário obter mais estímulos para completarmos nosso projeto, enquanto o livro estava sendo planejado, foi publicado um artigo em uma popular revista para médicos perguntando a vários colabora-dores habituais quais eram as palavras que eles mais odiavam. “Imunologia” foi destacada como uma “invenção do demônio, que a está protelando indefi nidamente pelo simples motivo de que nem ele está muito certo sobre este assunto”. O artigo prosseguia comparando a imunologia a um desenho animado de Rube Goldberg ou Heath Robinson: por exemplo, a luz é acesa quando você esbarra numa cadeira, assustando o gato, que salta em direção à porta, a qual bate e derruba um quadro da parede, que aciona o interruptor quando está caindo. E

como evidência fi nal de que a imunologia era verdadeira-mente demoníaca, uma entrevista com um experiente médico durante uma conferência internacional foi relatada no mesmo artigo. “Espero que você compreenda todo este assunto”, disse ele ao jornalista, “eles não a ensinaram quando eu estava na escola de medicina e eu nunca consegui entendê-la inteira-mente”. Fazemos votos de que este livro ajude de alguma maneira a restabelecer o equilíbrio.

Teria sido impossível falar com propriedade sobre todos os aspectos da imunologia clínica. Por essa razão, consulta-mos amigos e colegas com grande experiência em áreas diversifi cadas da imunologia, e a eles somos extremamente gratos: Fred Dische, Adrian Eddleston, John Fabre, Jonathan Frankel, Elizabeth Higgins, Rob Higgins, William Hirst, Giorgina Mieli-Vergani, Lindsay Nicholson e Anton Pozniak. Também somos gratos a colegas que cederam material foto-gráfi co para as ilustrações, notadamente Nat Cary, Fred Dische e Magnus Norman, Jane Evanson, Stella Knight, Jonathan Frankel, Elizabeth Higgins, Patrick O’Donnell, Bernard Portmann e John Salisbury.

Londres M.P.1997 D.V.

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Sumário

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Anatomia e células do sistema imune 1

Imunidade inata I: proteção física e humoral 11

Imunidade inata II: mecanismos celulares 23

Imunidade adquirida: receptores de antígeno 35

Os antígenos leucocitários humanos 55

Respostas imunes de base celular I: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B 71

Respostas imunes da base celular II: linfócitos T, apresentação de antígenos e células natural killer 87

Resposta imune aos micro-organismos: visão geral 115

Tolerância e mecanismos de autoimunidade 121

Reações de hipersensibilidade e alergia sob o ponto de vista clínico 133

Transplante 151

Doenças reumáticas 167

Doença endócrina autoimune 189

Doenças do fígado 203

Doenças gastrointestinais 211

Nefrite e vasculite imunomediadas 219

Doença da pele imunomediada 239

Doenças do sistema nervoso e do olho mediadas pelo sistema imune 249

Imunodefi ciência 265

Vírus da imunodefi ciência humana e AIDS 283

Manifestações imunológicas de doenças hematológicas 293

Terapias de base imunológica 307

Imunização 323

Apêndices

1: Moléculas CD comumente encontradas 334

2: Principais citocinas, células liberadoras, alvos e funções 342

3: Lista de alelos de antígenos leucocitários humanos classe II 346

4: Abreviações usadas para aminoácidos 347

Índice 349

viii

Símbolos usados nos diagramas

Anticorpo

Célula apresentadora de antígeno Célula dendrítica

Macrófago

Basófilo

Eosinófilo

APC

Mastócito

Selectina PICAM-1LFA-1 Selectina E Selectina L

Neutrófilo

Linfócito

Célula NK

NK

Linfócito B

Linfócito T

CD4

Plasmócito

CD8

CTL

TH1

CD8 TCR CD4 Molécula classe I do MHC

Molécula classe II do MHC

Estimula/intensifica

Diferencia-se

Inibe/mata

TH2 Treg

L

T

B

P Molécula classe I do MHC (azul)com peptídeo associado (laranja)

e TCR (verde)

Molécula classe II do MHC (vermelho)com peptídeo associado (laranja)

e TCR (verde)

71

Respostas imunes de base celular I: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B

de patógenos e são as células mais poderosas na conversão de linfócitos T virgens em linfócitos T ativados. As células dendríti-cas, conforme será visto, formam uma ponte entre os sistemas imunes inato e adaptativo, uma vez que elas são os veículos para a apresentação de antígenos aos linfócitos T, o que leva à ativação da imunidade adaptativa. Os linfócitos B apresentam a especifi -cidade na forma de um receptor de superfície (imunoglobulina) capaz de se ligar diretamente a antígenos de qualquer tamanho em solução ou em forma sólida. Os linfócitos B podem ainda se diferenciar em plasmócitos, os quais residem nos tecidos e secre-tam anticorpos para a circulação. Os linfócitos T, em contraste, não “enxergam” antígenos solúveis. Conforme aprendemos em nossas discussões sobre a função do sistema do MHC, o receptor dos linfócitos T necessita de uma interação simultânea com molé-culas do MHC e o antígeno na forma de um peptídeo ligado. O hiato entre a necessidade de uma célula T responder a peptídeos curtos que se originam de grandes e complexos antígenos é pre-enchido por células especializadas na apresentação de antígenos (esse é um aspecto particular das células dendríticas), de modo que os antígenos se tornem “visíveis” para a célula T.

Citocinas

Já fi zemos uma breve discussão sobre as citocinas, no Capítulo 3, como os pequenos peptídeos solúveis usados extensivamente pelo sistema imune para permitir a comunicação e infl uenciar o cres-cimento, a diferenciação e a função celulares. A importância de seu papel é ilustrada por alguns dos mais raros defeitos imunológicos, os quais abordaremos adiante (Cap. 19). Em uma das síndromes descritas, a molécula responsável pela ativação dos linfócitos T, a interleucina-2 (IL-2), está ausente, resultando em um tipo de imu-nodefi ciência fatal. Em outra, uma das cadeias de um receptor de citocina está ausente e, mais uma vez, ocorre um tipo grave de imunodefi ciência que pode ser fatal se não tratada.

A discussão sobre as citocinas nos textos didáticos é difícil e frequentemente resulta em uma lista estéril de células e funções. Por essa razão, e pelo fato de as citocinas sozinhas não serem nada sem as células que as liberam e as células que elas afetam, apenas alguns princípios gerais serão ilustrados neste estágio. As citocinas individuais serão discutidas conforme e quando elas forem relevantes. No Apêndice 2, uma lista de citocinas e funções é fornecida para propósitos de referência. As importantes carac-terísticas das citocinas — pleiotropia, função autócrina, função parácrina, efeitos endócrinos e sinergismo — estão ilustradas na Figura 6.1.

Citocinas 71Células dendríticas 72

Monócitos e macrófagos 76Monócitos e macrófagos durante a infl amação 76

Linfócitos B 77Ciclo de vida dos linfócitos B 79O papel das células T na ativação das células B 83O resultado da ativação dos linfócitos B 84

Moléculas de adesão nas funções dos linfócitos 85

Neste capítulo, começamos a encontrar os principais tipos celu-lares envolvidos nos eventos que levam a uma resposta imune adaptativa. A discussão das respostas imunes mediadas por células é complexa quando encontrada pela primeira vez. A descrição dos tipos celulares individuais e de suas funções de modo isolado é artifi cial. É mais ou menos como ouvir uma orquestra escutando isoladamente seus diferentes instrumentos — madeiras, metais, cordas, percussão — um após o outro. Nenhum deles parece se harmonizar ou se relacionar, e os temas em comum são perdidos. Tenha em mente, deste modo, que neste capítulo e no próximo estaremos “ouvindo” as células dendríticas, os macrófagos, os lin-fócitos B, os linfócitos T e as células natural killer isoladamente. No Capítulo 8, ouviremos toda a sinfonia, na medida em que essas células se combinam para regular um dos mais vitais e complexos sistemas na fi siologia dos mamíferos.

Alguns princípios gerais podem auxiliar sua leitura. Sob os pontos de vista fi logenético e ontogenético (isto é, em termos de desenvolvimento das espécies e de desenvolvimento do indiví-duo), os macrófagos, as células dendríticas e as células natural killer são as células mais “primitivas”, seguidas pelos linfócitos B, e depois pelos linfócitos T. As células dendríticas e os macrófa-gos são componentes fundamentais do sistema imune inato, e não têm nenhuma das habilidades cognitivas (memória, especi-fi cidade, amplifi cação) próprias do sistema imune adquirido ou adaptativo. Entretanto, elas possuem mecanismos altamente espe-cializados que as permitem “perceber” patógenos, um evento crucial que inicia o processo e o conduz em direção à resposta imune adaptativa contra o mesmo patógeno. As células dendríti-cas, especifi camente, são altamente especializadas na percepção

6

Imunologia básica e clínica

72

As citocinas necessitam de receptores específi cos da superfície celular, através dos quais elas medeiam sua gama de ações sobre diferentes células. Frequentemente, a ação de uma citocina sobre uma célula incluirá o aumento da expressão de seu receptor na superfície da célula-alvo, assim como também a liberação aumen-tada da molécula em si. Os receptores têm sido amplamente classifi cados em receptores da classe I (incluindo os receptores de interferon) e receptores da classe II (receptores de citocinas, como IL-2 e IL-4), de acordo com similaridades de família de receptores. Também há uma família de receptores de TNF e um grupo distinto de receptores de quimiocinas. Os receptores podem ser liberados como formas solúveis e podem ser detecta-dos na circulação. Isto poderia ser uma forma de regulação. Existem também proteínas de ligação solúveis para algumas cito-cinas, as quais neutralizam seus efeitos (Fig. 6.2).

Células dendríticas

Uma vez perguntaram a um famoso especialista em células den-dríticas (DCs), nos dias iniciais de sua descoberta, como ele defi niria uma célula dendrítica. Ele respondeu que não havia uma defi nição — “Elas podem ser qualquer coisa que vocês

queiram que elas sejam”. Seu comentário refl ete a enorme plas-ticidade dessas células, caracterizadas por uma ampla gama de funções e morfologias. Vários anos depois, temos uma ideia mais clara sobre sua identidade e sua função, mas o tema permanece uma área de pesquisa altamente ativa.

Uma defi nição atual de DC seria a de uma célula que tem (i) uma morfologia dendrítica (Fig. 6.3), (ii) uma maquinaria para a percepção de patógenos, e (iii) a capacidade de processar e apresentar antígenos para linfócitos T CD4+ e CD8+, junto à (iv) habilidade em ativar tais células a partir de um estado virgem ou em repouso (naïve), e (v) determinar a função e a diferenciação futuras de uma célula T. Como essas células são poderosas!

As células dendríticas existem como vários subtipos, com origens comuns (Fig. 6.4). As principais são a célula dendrítica mieloide (mDC), a célula dendrítica plasmocitoide (pDC), e várias células dendríticas especializadas, as quais se assemelham às células dendríticas mieloides e são encontradas em tecidos (por exemplo, as células de Langerhans na pele, (pág. 240). É possível reconhecer células dendríticas e suas diferentes formas a partir das moléculas que elas expressam, e algumas das princi-pais estão mostradas na Tabela 6.1. O uso desses marcadores tem tornado possível o rastreamento das células dendríticas e o estudo de seus padrões de migração. É notória a presença de mDC e pDC no sangue, mas em níveis muito baixos (< 0,5% das células semelhantes a linfócitos/monócitos), onde elas existem na forma imatura. Essas DCs imaturas também estão presentes de forma abundante nos tecidos.

Percepção de patógenos pelas células dendríticasA percepção de patógenos é a principal função das DCs. Ela é possível graças à expressão de um arranjo limitado de moléculas especializadas. Essas são chamadas de receptores de o reconhe-cimento de padrões (PRRs) e são capazes de se ligar a estruturas comuns aos patógenos. Por exemplo, existe um PRR capaz de se ligar a lipopolissacarídeos, um padrão molecular encontrado nas paredes celulares de muitas bactérias Gram-negativas. Um outro PRR se liga à fl agelina, também encontrada em muitas bactérias. Outros ainda se ligam a RNAs de dupla fi ta e de fi ta simples encontrados em vírus. O achado fundamental aqui é que o sistema imune criou um meio de identifi car a maioria dos tipos de micro-organismos invasores através de seus padrões moleculares comuns — estes são chamados padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Outro ponto importante é que este sistema necessita apenas de um punhado de diferentes PRRs, proporcio-nando uma importante economia de escala. Esses receptores têm sido muito conservados durante toda a evolução, e o nome dado

(c)

Célula 1

Citocina

Célula 2 Efeito autócrino

Efeito parácrino

Efeito endócrinoCorrente Órgão

Resposta +

Resposta ++++

Resposta +

Citocina 1

(b)

Citocina 2

Regulação

Diferenciação

Proliferação

(a)

Citocina 1

Liberação de citocinas

Célula 1

Célula 2

Célula 3

Célula 4

Fig. 6.1 Principais propriedades gerais das citocinas.(a) Pleiotropismo. (b) Sinergismo. (c) Efeitos autócrinos, parácrinos e endócrinos.

Célula 2

Célula 1

Proteína de ligação à citocina

Receptor solúvel

Complexos maduros

Fig. 6.2 Moléculas que regulam as funções das citocinas.

6Respostas imunes de base celular I: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B

73

(a) (b)

Fig. 6.3 Imagens de células dendríticas. (a) Eletromicrografi a de uma célula dendrítica mostrando seus prolongamentos (a partir de Patterson S et al., 1999, Immunology Letters 66, 111-116, com permissão). (b) Células dendríticas in situ. A imagem (b) mostra a pele de um camundongo corada para células dendríticas in situ, mostrando o grande número na pele normal e a capacidade de cada célula de “cobrir” grandes áreas de tecido (cortesia de Dr. Jessica Strid e Professor Adrian Hayday).

Célula-tronco hematopoética

Progenitor mieloide comumProgenitor linfoide comum

Monócito

Célula de Langerhans Célula dendrítica detecido especializado

Célula dendrítica mieloide

Célula dendrítica plasmocitoide

Fig. 6.4 As origens dos diferentes tipos de células dendríticas do sangue e de outros tecidos.

a muitos deles (receptores do tipo Toll; TLRs) é derivado de sua semelhança com a proteína Toll, uma molécula identifi cada pela primeira vez na mosca das frutas, Drosophila melanogaster. Com o uso do sistema PRR-PAMP, uma célula dendrítica não pode necessariamente dizer as diferenças entre os estafi lococos e os estreptococos, mas ela percebe que cada um deles é igualmente perigoso. A percepção desse perigo é o primeiro passo no início de uma resposta imune adaptativa contra o patógeno.

Uma lista de alguns dos principais PRRs está mostrada na Tabela 6.2, juntamente com os subgrupos de células dendríticas que os expressam e os PAMPs que os ativam. Um ponto impor-tante adicional pode ser destacado à luz dessa lista. Os subgru-pos de células dendríticas mieloides e plasmocitoides diferem em termos de quais os PRRs que elas expressam. De um modo

geral, a pDC é mais especializada para respostas antivirais e a mDC o é para respostas antibacterianas (Fig. 6.5). Esse conceito é respaldado por algumas das funções especializadas dessas células (veja a seguir).

As consequências da ativação das células dendríticasA ligação de um PAMP a um PRR ativa a célula dendrítica. Isso resulta em um dos fenômenos mais surpreendentes da biologia celular. À medida que uma célula dendrítica imatura se torna ativada, ela modifi ca, em questão de horas, seu formato, seus perfi s genético e molecular e sua função para assumir sua forma madura. No caso da mDC imatura, sua função é obter amostras

6Respostas imunes de base celular I: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B

77

ção de antígenos (pág. 94) e, como as células dendríticas, de moléculas coestimuladoras e do HLA (Tab. 6.3). Os macrófagos infl amatórios também secretam uma série de citocinas, incluindo TNF-α (Quadro científi co 6.2), IL-1 e IFN-γ. Assim, os macró-fagos são capazes de muitas das atividades bactericidas dos neu-trófi los e têm atividades fagocítica, quimiotática, de opsonização e citotóxica comparáveis, mas também parecem ser particular-mente importantes na ingestão e eliminação de micro-organis-mos intracelulares, como o Mycobacterium tuberculosis. Os macrófagos teciduais envolvidos nesses focos infl amatórios crô-nicos podem sofrer uma diferenciação terminal em células

gigantes multinucleadas, tipicamente encontradas no local dos granulomas, característicos da tuberculose e de outras doenças.

Linfócitos B

Fonte e localEm seres humanos, os linfócitos B se desenvolvem inicial-

mente no fígado fetal e se transferem para a medula óssea por volta das 12-16 semanas de vida fetal. A partir de então, a medula óssea é o único local de formação dos linfócitos B. O rearranjo dos genes das imunoglobulinas (Cap. 4) ocorre precocemente durante o desenvolvimento dos linfócitos B, com o resultado de que cada célula B tem um receptor exclusivo de antígenos (isto é, os anticorpos). Em seguida, duas alterações principais ocorrem durante a subsequente diferenciação dos linfócitos B, a qual é dirigida por uma combinação de estimulações por parte dos antígenos e por parte dos linfócitos T. Primeiramente, mutações somáticas nos genes rearranjados das imunoglobulinas levam a mudanças sutis na capacidade de ligação a antígenos por parte dos anticorpos que eles produzem (pág. 47), originando um grupo específi co de células B selecionadas que produzem anti-corpos com alta afi nidade por antígenos. Em seguida, existe uma modifi cação na região constante da cadeia pesada usada pelo anticorpo, refi nando suas funções efetoras (pág. 48). Os linfócitos B residem nos linfonodos, no tecido linfoide associado a mucosas (MALT), no baço, e nessas estruturas eles são encontrados no

■ As citocinas são pequenos peptídeos solúveis usados pelo sistema imune para permitir a comunicação entre as células e infl uenciar a função celular.

■ As células dendríticas estão presentes no sangue e nos linfonodos, e são caracterizadas pela sua morfologia característica, por sua capacidade de perceber patógenos e de ativar linfócitos T virgens.

■ Os monócitos/macrófagos têm um importante papel na defesa imunológica inata, explorando suas propriedades características de fagocitose, eliminação de micro-organismos e secreção.

QUADRO RESUMO 6.1

Citocinas, células dendríticas e monócitos/macrófagos

A interleucina-1 (IL-1) é uma citocina que é produzida principalmente por células dendríticas e monócitos/macrófagos, tipicamente em resposta a estímulos tais como os lipopolissacarídeos bacterianos. Ela é um importante mediador da resposta infl amatória. Secretada localmente, a IL-1 tem efeitos pró-infl amatórios: ela promove a coagulação e aumenta a expressão endotelial de moléculas de adesão. Ela também promove a liberação de IL-6, uma citocina com propriedades similares. Secretada de forma sistêmica, a IL-1 tem efeitos endócrinos, induzindo a febre e a síntese de proteínas da resposta de fase aguda no fígado (pág. 22).

O TNF é um dos principais mediadores na resposta infl amatória do hospedeiro, em particular a bactérias Gram-negativas, e também desempenha um papel em muitos aspectos da patologia imunológica. Como a IL-1, com a qual compartilha muitas similaridades, os principais tipos celulares que secretam TNF são os monócitos/macrófagos, as células dendríticas e as células T. Existem duas formas estrutural e funcionalmente similares de TNF: α e β (essa última também conhecida como linfotoxina). O nome deriva de trabalhos experimentais iniciais que demonstraram a existência de um fator solúvel capaz de lisar uma série de tipos de células tumorais. As células T e as células NK, quando ativadas, também podem secretar TNF. A liberação local de TNF tem muitos efeitos, incluindo a eliminação de células-alvo; o aumento da expressão de

moléculas de adesão para aumentar a migração celular; a ativação de neutrófi los e macrófagos para matar micróbios; estimulação à liberação de outras citocinas (p. ex., IL-1, IL-6 e mais TNF); a expressão aumentada de moléculas do MHC da classe I para aumentar a apresentação de peptídeos em infecções por parasitas intracelulares (p. ex., vírus); e a indução da expressão de moléculas do MHC da classe II (esta ação requer a presença de outras citocinas, como o interferon-γ) para o aumento da apresentação de peptídeos patogênicos. Pode-se ver que esta gama de atividades é importante na resposta imune a bactérias e vírus.

A liberação sistêmica de TNF tem as mesmas propriedades indutoras de febre e de estímulo à produção de proteínas da fase aguda que a IL-1. Além disso, o TNF sistêmico contribui para uma síndrome clínica similar ao choque: pressão sanguínea baixa, contratilidade reduzida do músculo cardíaco e trombose intravascular. Estes são aspectos do choque associado à sepse por bactérias Gram-negativas, infecções na malária e por meningococos, em todos nos quais se considera que o TNF tenha um papel principal.

Finalmente, deve ser observado que a liberação de TNF pode desempenhar um papel crucial em algumas doenças infl amatórias e o advento de anticorpos monoclonais que neutralizam seus efeitos tem revolucionado o tratamento de doenças tais como a artrite reumatoide (pág. 182).

QUADRO CIENTÍFICO 6.2

Interleucina-1 e fator de necrose tumoral

Nefrite e vasculite imunomediadas

ponsável por aproximadamente um terço dos pacientes com insufi ciência renal terminal, dos quais se estima haver 4.000 novos casos por ano no Reino Unido no grupo de 4-70 anos de idade. Este capítulo focaliza o papel do sistema imune no dano renal e enfatiza as principais doenças e mecanismos que são envolvidos.

Há alguns elementos principais para a compreensão da imunopatologia no rim, incluindo um apanhado da anatomia e histologia, uma visão tridimensional do glomérulo e da cápsula de Bowman (Fig. 16.1) e uma ideia da estrutura e função da membrana basal glomerular (MBG), situada entre as células endoteliais e epiteliais. A MBG, que é composta de três camadas, pode ser danifi cada por componentes do sistema imune, e isso constitui um processo patológico importante em várias das doenças a serem discutidas. O mesângio é o grupo de células e estruturas de apoio no centro do glomérulo. As células mesangiais são derivadas das paredes dos vasos san-guíneos e são semelhantes a músculo liso. Elas também podem participar em respostas imunes pela secreção de citocinas. Células monocíticas também podem estar presentes no mesân-gio, e tanto essas quanto as células mesangiais podem ter um papel na fagocitose, na apresentação de antígenos e na secreção de citocinas dentro do glomérulo. Finalmente, talvez a tarefa mais assustadora para compreensão da doença renal seja enfrentar a terminologia. As descrições histopatológicas e clí-nicas podem dar pouca indicação quanto à patogênese de uma lesão renal ou quanto à doença subjacente, e a mesma descri-ção pode se aplicar a mais de uma desordem.

Termos clínicos em nefrite

Os pacientes com comprometimento renal se apresentam ao seu médico com uma variedade de sintomas e sinais, depen-dendo do grau de dano renal e da rapidez de seu início e pro-gressão. Os sintomas incluem sangue na urina, edema, oligúria ou anúria, e, raramente, dor lombar. O exame clínico pode revelar hipertensão, particularmente se a lesão glomerular tiver levado à insufi ciência renal crônica. O exame de urina é efetu-ado para evidenciar perda de proteína e presença de eritrócitos, leucócitos e cilindros urinários. Cilindros são constituídos de uma conglomeração de células e proteína de Tamm-Horsfall, um produto viscoso do túbulo distal. Cilindros de eritrócitos indicam sangramento glomerular e cilindros de leucócitos indicam infl amação tubular ou glomerular.

Considerações fi siológicas e clínicas 219Termos clínicos em nefrite 219Termos histopatológicos em nefrite 220Mecanismos de lesão renal imunomediada 221Diagnóstico imunológico da doença renal 222

Nefrite mediada por anticorpo: antígenos glomerulares fi xados 222

Doença antimembrana basal glomerular 222Outros autoanticorpos contra antígenos renais fi xados 225

Glomerulonefrite associada a complexos imunes 225

Glomerulonefrite pós-estreptocócica 225Glomerulonefrite membranosa 226Glomerulonefrite de alteração mínima 227Glomerulonefrite mesangiocapilar 228Glomerulonefrite associada a depósitos de IgA 229 Glomerulonefrite no LES 230

Doença renal associada a vasculite 231Granulomatose de Wegener 232Poliarterite microscópica 233Glomerulonefrite associada a crioglobulinemia 233

Considerações fi siológicas e clínicas

O rim tem várias funções fi siológicas, mas o papel da estrutura especializada chamada glomérulo é de fi ltração: a formação de urina com regulação do equilíbrio interno de água, proteínas plasmáticas, sais e pH. Algumas desordens resultam em lesão desta unidade de fi ltração, e muitas dessas envolvem o sistema imune no processo de lesão. Esses transtornos fi cam sob o diagnóstico abrangente de glomerulonefrite (GN), que é res-

219

16

Imunologia básica e clínica

220

Fig. 16.1 O Glomérulo.(a) Estrutura de um glomérulo normal. (b) Aumento mostrando a alça capilar; observar a aparência de três camadas distintas dentro da membrana basal glomerular.

Aferente

Célula epitelial

Célula endotelial Membrana basal glomerular

Espaço urinário

Célula mesangial

Pedicelos

Célula endotelial

Sangue

Célula epitelial

MBG

Urina

Célula mesangial

Eferente

(a)

(b)

A magnitude e, até certo ponto, a seletividade da perda de proteína refl ete a extensão do dano ao sistema de fi ltração. Quanto maior a lesão, mais proteína é perdida e mais alto é o peso molecular das proteínas na urina. A divisão clínica ampla da doença renal é em síndromes nefrítica (tipicamente 1-2 g de proteína perdida por 24 horas) e nefrótica (> 3,5 g/24 horas). O início da síndrome pode ser agudo ou crônico e, em alguns casos, rapidamente progressivo.

Termos histopatológicos em nefrite

A glomerulonefrite denota evidência de infl amação glomeru-lar patológica. Frequentemente utiliza-se a abreviação GN, que muitas vezes se junta a um termo clínico que defi ne a cronici-dade da desordem (aguda, crônica ou rapidamente progres-

siva). Termos adicionais indicam a aparência histopatológica da GN (p. ex., proliferação celular, alterações da MBG), que é obtida a partir do exame de biópsias renais analisadas aos níveis de microscopia óptica e eletrônica. Sob microscopia óptica, pode haver evidência de proliferação de células, fre-quentemente com o mesângio das células epiteliais revestindo a cápsula de Bowman (chamada GN proliferativa). A deposi-ção de fi brina é frequentemente um de seus aspectos. A for-mação de um crescente de células epiteliais proliferando dentro do espaço urinário dá origem ao termo GN crescêntica, que indica lesão renal grave e é frequentemente associada a uma evolução clínica rapidamente progressiva. Um espessamento da MBG causado por “espículas” subepiteliais pode ser visto por microscopia óptica, o que indica um processo infl amatório com complexos imunes presentes e é descrito como uma nefropatia membranosa. Outros termos são usados muitas vezes para descrever a distribuição das lesões dentro do glo-mérulo ou do rim: focal, afetando apenas certos glomérulos;

16Nefrite e vasculite imunomediadas

221

S AN

GBM

PCT

PCTI

EC

C

M

(c)

E

E

BM

P2

P2

P2

E

F

(d)

Fig. 16.1 O Glomérulo—cont.(c) Glomérulo normal mostrando arteríolas aferentes e eferentes no hilo e as origens dos túbulos proximais (de Young et al. 2006 Wheater’s Functional Histology, 5th edn, Churchill Livingstone, com permissão). Observar a arquitetura do mesângio e da membrana basal glomerular (coloração PAS 370×). (d) Micrografi a eletrônica de membrana basal glomerular normal. Observar os pedicelos epiteliais, material elétron-denso na membrana e células endoteliais fi nas dos vasos sanguíneos glomerulares (de Young et al. 2006, com permissão). Nota: S, célula escamosa; A, arteríola; N, núcleo de célula mesangial; C, capilar glomerular; GBM, membrana basal glomerular; M, mesângio; E, célula endotelial; PCT, túbulo convoluto proximal; I, interstício; F, fenestrações; BM, membrana basal; P2, pedicelos secundários de podócitos.

difusa, afetando a maioria; e segmentar, afetando apenas certos lóbulos mesangiais dentro de um glomérulo. Esclerose (lace-ração) pode ser um aspecto histológico de algumas formas de GN.

A microscopia eletrônica é usada para identifi car grandes depósitos elétron-densos dentro da MBG, que representam complexos de antígeno e anticorpo. Os depósitos podem ser subendoteliais, intramembranosos ou subepiteliais e podem ser encontrados no mesângio.

Mecanismos de lesão renal imunomediada

Há dois mecanismos principais de lesão renal nos quais o sistema imune tem um papel capital, ambos são discutidos no Capítulo 10. Em um processo análogo a uma reação de hipersensibilidade tipo II, autoanticorpos dirigidos contra constituintes normais da MBG se ligam ao seu alvo, recru-

tam moléculas efetoras lesivas (complemento) e células (fagócitos), e o resultado é dano ao glomérulo e à fi ltração glomerular. Em uma variante deste processo, antígenos podem ser “plantados” na MBG e se comportar como com-ponentes integrantes, e os anticorpos dirigidos contra esses alvos próprios ou exógenos causam dano glomerular. Um mecanismo em que os antígenos são “plantados” se relaciona com a carga: a MBG é aniônica e tem afi nidade por molé-culas catiônicas.

O segundo mecanismo de dano glomerular é uma doença de complexos imunes de hipersensibilidade tipo III, com complexos de antígeno e anticorpo se formando ou sendo transportados na circulação e depositados na MBG. Uma vez depositados, os complexos podem recrutar complemento, com a formação de complexos de ataque à membrana e fatores quimiotáticos. A lesão glomerular por complexos imunes é, portanto, uma combinação de ataque mediado por células e complemento, com envolvimento principal de fagócitos poli-morfonucleares e mononucleares.

16Nefrite e vasculite imunomediadas

233

por uma infecção, e aproximadamente dois terços dos pacien-tes são portadores nasais de Staphylococcus aureus.

O uso agressivo de corticosteroides com ciclofosfamida levou a uma melhora considerável no resultado de uma doença associada a uma mortalidade de 80% em um ano nos idos de 1950. Hoje, 80% obtêm remissão, embora uns 40% tenham um curso de recaídas e remissões. O nível de cANCA parece ser um guia útil para o tratamento da doença, com títulos em ascensão se correlacionando estreitamente com a recidiva.

Poliarterite microscópica

Esta condição é uma vasculite de pequenos vasos, e o aspecto histológico dos vasos afetados é o mesmo que é visto na gra-nulomatose de Wegener. A poliarterite microscópica está asso-ciada à presença de ANCA, mas de um tipo diferente daquele visto na granulomatose de Wegener.

PatologiaObserva-se GN necrosante focal, com formação de lesões cres-centes. A vasculite necrosante é vista sistemicamente na poliar-terite microscópica. Não são vistos granulomas. As lesões vasculares podem estar associadas a depósitos imunes con-tendo IgG e C3, mas ocasionalmente falta a evidência de com-prometimento imune na vasculite, com pouco ou nenhum depósito imune, e isso pode ser descrito como “paucimune”.

Patogênese e características imunológicasA característica imune típica da poliarterite microscópica é uma forma de ANCA presente em cerca de 60% dos pacientes.

Isso dá um padrão diferente ao cANCA associado à granulo-matose de Wegener, uma vez que a coloração é concentrada em torno do núcleo, o chamado ANCA perinuclear ou pANCA. De fato, o principal autoantígeno-alvo pANCA, a mielopero-xidase (MPO), é citoplasmático, e sua localização perinuclear no teste de imunofl uorescência usado é um artefato da fi xação com álcool.

Aspectos clínicosA resposta ao tratamento envolvendo imunossupressão com corticosteroides e ciclofosfamida é muito dramática nesses transtornos.

Glomerulonefrite associada a crioglobulinemia

Crioglobulinas são imunoglobulinas que formam precipitados a baixas temperaturas. Precipitados podem, assim, formar-se a temperaturas abaixo de 37°C quando a circulação entra em uma região periférica como os membros. A condição de crioglobu-linemia pode ser primária ou pode ser secundária a distúrbios incluindo doença linfoproliferativa, as doenças do tecido con-juntivo e infecção viral crônica (especialmente com o vírus hepatite C). Talvez a mais importante consideração prática seja que as crioglobulinas podem se precipitar em temperatura ambiente. Quando isso acontece em uma amostra de sangue, o precipitado será removido com as células e o coágulo por meio de centrifugação. Portanto, sob condições normais de colheita de sangue, crioglobulinas não serão detectáveis em uma amostra de soro: o sangue deve ser colhido a 37°C e mantido a esta temperatura até que o soro tenha sido separado.

As crioglobulinas são classifi cadas de acordo com suas pro-priedades. As de tipo I são monoclonais, as de tipo II são

Há agora boa evidência de que os autoanticorpos a ANCA nos pacientes com vasculite são patogênicos, i.e., eles sozinhos são capazes de causar doença. Talvez a melhor evidência venha de dois relatos de casos. Em um, um recém-nascido desenvolveu hemorragia pulmonar e nefrite após transferência transplacentária de MPO-ANCA. No outro, um menino com agamaglobulinemia ligada ao X que recebia regularmente reposição de imunoglobulina desenvolveu uveíte e lesões vasculíticas na retina associadas a cANCA no soro. Dada a improbabilidade de que um paciente com esta forma de imunodefi ciência fosse capaz de gerar qualquer resposta imune mediada por anticorpo, o lote de imunoglobulina que ele recebera mais recentemente foi também checado quanto a cANCA — e foi positivo. Esses relatos indicam o poder potencial de ANCA isoladamente causar vasculite. O outro cofator aparente na granulomatose de Wegener, infecção, certamente teria sido uma complicação sempre presente da imunodefi ciência deste menino. Assim, as dúvidas que

permanecem sem respostas a respeito de ANCA e vasculite são: o que induz produção de ANCA; como ANCA está causando lesões vasculíticas; e qual é a base da associação entre doenças tais como granulomatose de Wegener e infecção? A segunda e a terceira destas perguntas são talvez as únicas que propiciam uma hipótese de trabalho. Nesta, é sugerido que ANCA é na verdade um componente-chave no desenvolvimento de vasculite. A proposta é que há pelo menos dois requisitos patogenéticos para iniciar lesões vasculíticas: a presença de ANCA e uma infecção (Fig. 16.13). A liberação de mediadores endógenos como IL-8/CXCL8 a partir das células endoteliais em resposta à infecção bacteriana local tem um efeito ativador sobre os neutrófi los, o qual leva a um pequeno grau de liberação de grânulos, expondo conteúdo como PR3 transitoriamente na superfície do neutrófi lo. ANCAs se ligam aos seus antígenos expostos sobre a superfície do neutrófi los conduzindo à ativação mais robusta e liberação dos grânulos. Normalmente, o neutrófi lo teria

(continua)

QUADRO CIENTÍFICO 16.2

O papel de cANCA na vasculite necrosante

Imunologia básica e clínica

234

completado o processo de migração transendotelial antes de qualquer liberação de grânulo — mas aqui na presença de ANCA, ela está acontecendo sobre a superfície endotelial, levando ao dano necrosante aos endotélios nas paredes vasculares, e portanto vasculite. Há então pelo menos duas maneiras pelas quais o dano aos tecidos pode ser tornar extenso: (1) proteínas dos grânulos dos neutrófi los (PR3, MPO) serão

liberadas para dentro da circulação e podem se ligar ao endotélio através de interações de cargas, levando a dano proteolítico adicional bem como formação de complexos imunes in situ; e (2) as proteínas dos grânulos também podem ser transportadas como complexos imunes com ANCA. A questão fi nal e difícil é como os ANCAs se originam, e até agora, não há resposta clara.

cANCA

Proteinase 3

Neutrófilo em repouso Células

endoteliais em repouso

TecidosSangue(a)

Fig. 16.13 Representação esquemática de um possível cenário patogênico para o papel de ANCA na vasculite.(a) A situação normal. (b) Neutrófi los ativados por um foco infl amatório nos tecidos aumentam as moléculas de adesão a partir de grânulos intracelulares e são transitoriamente aderentes à parede vascular. Também expostos por esta desgranulação estão outros conteúdos, como a proteinase 3 (PR3; o alvo de cANCA) não normalmente expressos na superfície das células em repouso. (c) Na presença de cANCA, há importante liberação de conteúdo dos grânulos neutrófi los tóxicos prematuramente por sobre a parede vascular, causando dano à célula endotelial. Além disso, neutrófi los aderentes expressando PR3 de superfície tornam-se ainda mais ativados pela ligação de autoanticorpo, liberando metabólitos tóxicos de oxigênio e causando dano vascular. Complexos imunes compostos de cANCA e PR3 podem estabelecer focos infl amatórios secundários a uma distância deste local por um mecanismo mediado por complexos imunes.

QUADRO CIENTÍFICO 16.2

O papel de cANCA na vasculite necrosante—cont.

InflamaçãoNeutrófilo ativado

IL-8/CXCL-8

Ativação

TecidosSangue(b)

Complexo imune

Radicais O2

Radicais O2

cANCA Vasculite necrosante

TecidoSangue(c)

Terapias de base imunológica

maior sobre as respostas imunes permitiu-nos ter como alvo determinados componentes, seja para interferência ou para intensifi cação.

Terapia com anticorpo monoclonal

Desde o advento da tecnologia do anticorpo monoclonal, em meados dos anos 1970, foram intensos os esforços para apro-veitar seu poder no tratamento de doenças, mas ainda há numerosas questões a serem abordadas. Primeira, o anticorpo terapêutico ideal deve ser de origem humana, visto que as proteínas xenogênicas (isto é, não humanas) induzem respos-tas imunes que anulam o efeito do tratamento. Segunda, os atributos do anticorpo devem ser selecionados. Por exemplo, deve-se usar o isotipo que recruta o complemento ou o que é efi caz na citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo (ADCC)? Finalmente, qualquer outro acessório, como toxinas, fármacos ou radiomarcadores, pode ser ligado ao anticorpo para produzir a “bala mágica”? Entretanto, nem todas as estratégias de marcação com anticorpo monoclonal são diretamente terapêuticas. Em alguns casos, estão em desenvolvimento anticorpos monoclonais direcionados contra antígenos tumorais e conjugados a radiomarcadores para téc-nicas de imagens de metástases tumorais. Os anticorpos monoclonais em uso clínico atual, seu alvo antigênico e suas indicações clínicas estão resumidos na Tabela 22.1.

Gerações de anticorpos

Inicialmente, a tecnologia do hibridoma permitia somente a geração de anticorpos monoclonais de roedores. Os reagentes produzidos em camundongos têm várias desvantagens: eles têm meia-vida curta na circulação humana; são variáveis em capaci-dade de recrutar o complemento humano ou de induzir ADCC como um mecanismo efetor é variável; e se comportam como proteínas estranhas, resultando em anticorpos humanos antimu-rinos que bloqueiam a função, encurtam a meia-vida e podem induzir reações de hipersensibilidade. Mais recentemente, foi pos-sível produzir por engenharia genética anticorpos combinando os atributos de camundongos e humanos. A principal vantagem dos anticorpos monoclonais derivados de roedores é a capacidade de

Terapia com anticorpo monoclonal 307Gerações de anticorpos 307Terapia da “bala mágica” 312

Fármacos imunossupressores 313Corticosteroides 313Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus 314Outros agentes anti-infl amatórios 316

Citocinas e anticitocinas 317Interleucina-1 317Fator de necrose tumoral α 317Interleucina-2 317Interferon-α 320

Outras abordagens terapêuticas 320Uso de antígenos para controlar respostas imunes indesejadas 320Imunoglobulina intravenosa 321

O uso do sistema imune para fi ns terapêuticos é um dos prin-cipais objetivos da pesquisa desde os anos 1980, e é o tema deste capítulo. As terapias podem ser direcionadas à supressão de respostas imunes excessivas ou indesejáveis que causam distúrbios espontâneos, tais como alergias e doença autoi-mune. Da mesma forma, podem ser estimuladas respostas imunes contra células tumorais, ou desligadas às respostas contra os tecidos alogênicos transplantados. Talvez o maior estímulo para a compreensão do potencial oferecido pelas imunoterapias tenha sido o advento da tecnologia do anti-corpo monoclonal. Os anticorpos monoclonais oferecem a oportunidade de neutralizar os efeitos indesejáveis das citoci-nas ou de direcionar as respostas imunes, fármacos, toxinas ou irradiação contra um alvo específi co, possivelmente um tumor ou até uma célula imune envolvida em uma resposta auto-imune prejudicial ou resposta de rejeição. Também é impor-tante a identifi cação de moléculas antivirais de ocorrência natural, como os interferons. O papel das citocinas na modu-lação das respostas imunes trouxe esperança ao tratamento de condições como as doenças autoimunes, originadas de desor-dens da regulação imune. Finalmente, nosso conhecimento

22

307

Imunologia básica e clínica

312

ou em uma redução de sua efi cácia devido a um efeito neutralizante.

Terapia da “bala mágica”

Como discutido, uma estratégia no uso da terapia do anti-corpo monoclonal é explorar os efetores naturais, tais como as células que contêm o receptor Fc para ADCC ou ativação do complemento, e depletar a população de células-alvo (p. ex., células tumorais, células T autorreativas). Outra aborda-gem é modular a resposta imune. Por exemplo, algumas formas de terapia com anticorpo anti-CD3 não depletam real-mente as células T, mas têm um efeito sobre as respostas imunes mediadas por células T. Em modelos animais de doença autoimune, a administração desses chamados anticor-pos monoclonais anti-CD3 “não depletores” parece interrom-per o processo autoimune e restaurar a tolerância, que é de

■ Os anticorpos monoclonais permitem que as respostas imunes sejam direcionadas contra um alvo específi co.

■ Moléculas acessórias, tais como toxinas, fármacos ou radioisótopos, podem ser ligadas aos anticorpos monoclonais.

■ A terapia com anticorpos monoclonais estabeleceu-se como um modo novo e poderoso de tratamento de condições que vão desde a rejeição até o câncer.

■ Avanços na tecnologia produziram anticorpos monoclonais totalmente humanos agora em estudos clínicos.

QUADRO-RESUMO 22.1

Terapia com anticorpo monoclonal

Camundongo NOD Diabetes

2-3 meses

2-3 meses

2-3 meses

Anticorpo anti-CD3 não depletor

Não diabético

Células do baço

“tolerantes”

Células do baço

“tolerantes”

Não diabético

Urina +++Açúcar +++

Fig. 22.6 Uso de anticorpos não depletores para modular respostas imunes prejudiciais específi cas contra autoantígenos no camundongo diabético não obeso (NOD) – modelo animal similar ao diabetes tipo 1 humano.

longa duração e pode ser transferida de um animal a outro (Fig. 22.6). Um anticorpo monoclonal anti-CD3 com essas propriedades é usado agora com sucesso para interromper a perda de células beta no diabetes humano tipo 1 (pág. 192), sem causar supressão imune.

Tabela 22.2 Anticorpos monoclonais humanos derivados de camundongos transgênicos em testes clínicos—cont.

Alvo Indicação Empresa Fase do estudo clínico

RANKL Osteoporose e perda óssea induzida por tratamento

Amgen 2/3

Hormônio paratireoideano

Hiperparatireoidismo Abgenix 1

Toxina A de Clostridium diffi cile

Infecção por C. diffi cile (frequente infecção hospitalar)

MBL/Medarex 2

Receptor 5 de quimiocina CC

Infecção por HIV Human Genome Sciences

1

RFCE = receptor do fator de crescimento epitelial; TRAIL-R2, um receptor expresso em vários tumores sólidos e em tumores de origem hematopoética; CXCL10 = ligante de quimiocina CXC 10; RANKL = ativador do receptor do ligante NFκB; *fragmento de ligação ao antígeno humano (Fab) fundido com o fator de crescimento epidérmico; **Fab humano fundido ao b-hCG; CTL = linfócitos T citotóxicos.

22Terapias de base imunológica

313

Tabela 22.3 Principais mecanismos de ação dos anti-infl amatórios esteroides

Célula-alvo Efeito Consequências

Monócito Bloqueio da produção de IL-1

Bloqueio da produção de TNF-α

Quimiotaxia reduzida

Inibição da ativação de células T

Inibição da ativação e recrutamento de monócitos, células endoteliais, neutrófi los

Inibição da migração para infl amação

Linfócito T Bloqueio da produção de IL-2

Bloqueio da produção de IFN-α

Redistribuição para fora da circulação

Inibição da ativação de células T

Inibição da ativação de monócitos, redução do efeito antiviral

Migração reduzida de linfócitos (especialmente TCD4+) para a infl amação

Fármacos imunossupressores

Corticosteroides

Os glicocorticosteroides (cortisona, hidrocortisona, predni-sona e prednisolona) são os esteroides usados com mais fre-quência. Há muitos anos, eles são empregados extensamente na prática clínica para controlar as respostas imunes infl ama-tórias prejudiciais e parecem ter vários efeitos sobre a função imune (Tab. 22.3). O succinato de hidrocortisona é hidrosso-

lúvel e pode ser administrado por via intravenosa; a predni-sona é administrada por via oral e é metabolizada em prednisolona pelas enzimas hepáticas. As concentrações plas-máticas de glicocorticoides endógenos têm uma variação diurna de cinco vezes, podendo elevar-se até 20 vezes em situ-ações de estresse, como uma cirurgia (no paciente, não no cirurgião). As doses terapêuticas de esteroides podem aumen-tar as concentrações plasmáticas em até 100 vezes.

Os efeitos dos esteroides são mediados por receptores cito-plasmáticos que se translocam para o núcleo e modifi cam a expressão genética. Os efeitos registrados dos esteroides sobre

Na tarde de 13 de março de 2006, seis pacientes gravemente enfermos foram internados na unidade de tratamento intensivo do Northwick Park Hospital, em Londres. Juntamente com dois outros voluntários, nos quais foi administrado placebo, eles participaram de um estudo sobre o anticorpo monoclonal humanizado TGN1412 (também conhecido como CD28-SuperMAB®), produzido pela TeDegenero Immuno Therapeutics, Alemanha. Esse é um anticorpo monoclonal que mimetiza um segundo sinal de ativação da célula T e age sem a necessidade de participação do receptor de célula T (superagonista). O anticorpo reage com uma parte específi ca da molécula CD28 chamada de alça C’D. O anticorpo foi desenvolvido para combater doença autoimune e leucemia.

Cinco minutos após o último voluntário receber sua dose intravenosa, o primeiro começou a se queixar de intensa cefaleia, febre e dor. Ele tirou a camisa, pois tinha a sensação de que seu corpo queimava. Os demais participantes, que receberam o fármaco verdadeiro, também se sentiram mal, vomitando e queixando-se de dor intensa. Os dois que receberam placebo observavam espantados. Foi descrito que um paciente sentia como se sua cabeça fosse um balão, semelhante à do “Homem elefante” (TeDegenero).

Dentro de 12 horas, os seis que receberam o anticorpo desmaiaram. Pelo menos um dos participantes implorou aos médicos que o fi zesse dormir. Em fi ns de maio de 2006, contudo, todos os pacientes tiveram alta.

O efeito observado se deve provavelmente a uma tempestade de citocinas após a ativação descontrolada das células T. Outras células ativadas pela ligação do CD28 em humanos incluem os eosinófi los e granulócitos. Eles podem liberar potentes neurotoxinas, IFN-γ, assim como IL-2, IL-4 e IL-13.

Na sequência, bioéticos, promotores públicos e imunologistas entraram em um animado debate. Um imunologista observou: “Você está indo além da rede regulatória, portanto o inferno inteiro pode estar à solta”, e um segundo: “Não é preciso ser um cientista de aeronaves para concluir o que acontecerá se você ativar, de forma não específi ca, cada célula T do corpo.” Mas, aparentemente, estudos preliminares em primatas não humanos fracassaram em mostrar esse tipo de efeito colateral. Em Würzburg, o promotor público iniciou uma investigação para ver se havia alguma infração criminosa, enquanto o presidente de um instituto científi co indagava: “Por que vocês tratam seis pessoas ao mesmo tempo? Por que não começam com uma?” E um bioeticista, em Nova York, fazia a observação: “Vai dar muito que pensar.” É difícil dizer até onde podia chegar tudo isso, quando um importante cientista da unidade de estudos clínicos do Medical Research Council do Reino Unido informou que, “Paradoxalmente, houve um aumento de interesse por esses estudos com voluntários saudáveis.” Os homens inscritos nos estudos da TeDegenero haviam recebido £2.000 (US$3.500) para participar do estudo.

QUADRO CIENTÍFICO 22.1

TeDegenero

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IMUNOLOGIA

�� Neste livro tanto a ciência básica quanto a imunologia clínica são desmistificadas para estudantes de medicina e de outras ciências da saúde.

�� Nos capítulos iniciais são descritos os processos imunológicos básicos, em um nível de detalhe apropriado para o currículo de medicina (e similares). Foi acrescentada a esta nova edição a biologia de células dendríticas.

�� Os mecanismos imunológicos por trás das maiores doenças de vários sistemas do corpo são explicados nos capítulos finais do livro. Esta edição enfatizou ainda mais terapias imunológicas, incluindo anticorpos monoclonais.

�� Ao longo do texto, os detalhes clínicos recebem maior destaque e mais conteúdo aprofundado é diferenciado do texto principal.

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