1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA RAMED 1,25 mg tablete RAMED 2,5 mg tablete RAMED 5 mg tablete RAMED 10 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV RAMED 1,25 mg tablete: jedna tableta sadržava 1,25 mg ramiprila. RAMED 2,5 mg tablete: jedna tableta sadržava 2,5 mg ramiprila. RAMED 5 mg tablete: jedna tableta sadržava 5 mg ramiprila. RAMED 10 mg tablete: jedna tableta sadržava 10 mg ramiprila. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta. RAMED 1,25 mg tablete su ovalne, ravne, bijele do gotovo bijele boje. RAMED 2,5 mg tablete su žute, ovalne, ravne s razdjelnom crtom na jednoj strani i na rubovima te oznakom R2. RAMED 5 mg tablete su ružičaste, ovalne, ravne s razdjelnom crtom na jednoj strani i na rubovima te oznakom R3. RAMED 10 mg tablete su bijele do gotovo bijele, ovalne, ravne, s razdjelnom crtom na jednoj strani i na rubovima te oznakom R4. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Ramipril se primjenjuje: - u liječenju hipertenzije - u prevenciji kardiovaskularnih incidenata tj. smanjivanje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u bolesnika koji boluju od: - manifestne aterotrombotske kardiovaskularne bolesti (pozitivni anamnestički podaci o postojanju koronarne bolesti srca, moždanog udara ili perifernih vaskularnih bolesti) - dijabetesa s barem jednim faktorom kardiovaskularnog rizika (vidjeti dio 5.1). - u liječenju bubrežnih bolesti: - incipijentne glomerularne dijabetičke nefropatije s mikroalbuminurijom - manifestne glomerularne dijabetičke nefropatije s makroproteinurijom u bolesnika s barem jednim faktorom kardiovaskularnog rizika (vidjeti dio 5.1) - manifestne glomerularne nedijabetičke nefropatije s makroproteinurijom ≥ 3 g/dan (vidjeti dio 5.1). - u liječenju simptomatskog zatajivanja srca - u sekundarnoj prevenciji nakon akutnog infarkta miokarda tj. smanjivanju mortaliteta nakon akutne faze infarkta miokarda u bolesnika s kliničkim znakovima zatajivanja srca koji su nastupili više od 48 sati nakonakutnog infarkta miokarda. H A L M E D 28 - 06 - 2013 O D O B R E N O
Transcript
1
SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
RAMED 1,25 mg tablete: jedna tableta sadržava 1,25 mg ramiprila. RAMED 2,5 mg tablete: jedna tableta sadržava 2,5 mg ramiprila. RAMED 5 mg tablete: jedna tableta sadržava 5 mg ramiprila. RAMED 10 mg tablete: jedna tableta sadržava 10 mg ramiprila. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta.
RAMED 1,25 mg tablete su ovalne, ravne, bijele do gotovo bijele boje. RAMED 2,5 mg tablete su žute, ovalne, ravne s razdjelnom crtom na jednoj strani i na rubovima te oznakom R2. RAMED 5 mg tablete su ružičaste, ovalne, ravne s razdjelnom crtom na jednoj strani i na rubovima te oznakom R3. RAMED 10 mg tablete su bijele do gotovo bijele, ovalne, ravne, s razdjelnom crtom na jednoj strani i na rubovima te oznakom R4.
4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Ramipril se primjenjuje:
- u liječenju hipertenzije - u prevenciji kardiovaskularnih incidenata tj. smanjivanje kardiovaskularnog
morbiditeta i mortaliteta u bolesnika koji boluju od: - manifestne aterotrombotske kardiovaskularne bolesti (pozitivni anamnestički
podaci o postojanju koronarne bolesti srca, moždanog udara ili perifernih vaskularnih bolesti)
- dijabetesa s barem jednim faktorom kardiovaskularnog rizika (vidjeti dio 5.1). - u liječenju bubrežnih bolesti:
- incipijentne glomerularne dijabetičke nefropatije s mikroalbuminurijom - manifestne glomerularne dijabetičke nefropatije s makroproteinurijom u
bolesnika s barem jednim faktorom kardiovaskularnog rizika (vidjeti dio 5.1) - manifestne glomerularne nedijabetičke nefropatije s makroproteinurijom
≥ 3 g/dan (vidjeti dio 5.1). - u liječenju simptomatskog zatajivanja srca - u sekundarnoj prevenciji nakon akutnog infarkta miokarda tj. smanjivanju mortaliteta
nakon akutne faze infarkta miokarda u bolesnika s kliničkim znakovima zatajivanja srca koji su nastupili više od 48 sati nakonakutnog infarkta miokarda.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
2
4.2 Doziranje i način primjene RAMED se primjenjuje kroz usta.
Preporučuje se uzimati tablete svaki dan u isto vrijeme. RAMED se može uzimati prije obroka, uz ili nakon obroka jer unos hrane ne utječe na njegovu bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2). RAMED tablete trebaju se progutati cijele s tekućinom. Ne smiju se žvakati ili drobiti. Odrasli Bolesnici koji uzimaju diuretike Nakon početka terapije s ramiprilom može doći do pojave hipotenzije. Veća je vjerojatnost njene pojave u bolesnika koji istodobno uzimaju diuretike. Stoga se preporučuje oprez jer ovakvi bolesnici mogu imati smanjeni volumen plazme i/ili manjak soli. Ukoliko je to moguće, treba prekinuti terapiju s diuretikom 2 do 3 dana prije početka terapije s ramiprilom (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s hipertenzijom u kojih se ne prekida terapija s diuretikom, liječenje s ramiprilom treba započeti s dozom od 1,25 mg. Potrebno je pratiti bubrežnu funkciju te kalij u serumu. Doza ramiprila se potom treba prilagoditi ovisno o vrijednostima krvnog tlaka. Hipertenzija Dozu treba prilagoditi individualno svakom bolesniku ovisno o zdravstvenom stanju (vidjeti dio 4.4) i krvnom tlaku. Ramipril se može primijeniti kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima. Početna doza lijeka Liječenje treba započeti postupno s preporučenom početnom dozom od 2,5 mg dnevno. Bolesnici u kojih je renin-angitenzinski-aldosteronski sustav izrazito aktiviran može doći do značajnog pada krvnog tlaka nakon početne doze lijeka. U ovakvih bolesnika preporučuje se pojačani liječnički nadzor te početak terapije s dozom od 1,25 mg (vidjeti dio 4.4). Titracija i doza održavanja Početna doza može se udvostručiti u intervalima od svaka 2 do 4 tjedna kako bi se postupno postigle ciljne vrijednosti krvnog tlaka. Najveća preporučena doza ramiprila iznosi 10 mg. Lijek se uobičajeno primjenjuje jednom dnevno. Prevencija kardiovaskularnih incidenata Početna doza lijeka Preporučena početna doza lijeka iznosi 2,5 mg ramiprila jednom dnevno. Titracija i doza održavanja Ovisno o podnošljivosti lijeka, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dozu nakon 1 do 2 tjedna primjene te nakon sljedećih 2 do 3 tjedna sve do
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
3
ciljne doze održavanja koja iznosi 10 mg ramiprila jednom dnevno (također vidjeti iznad „Bolesnici koji uzimaju diuretike“). Liječenje bubrežnih bolesti Bolesnici s dijabetesom i mikroalbuminurijom Početna doza lijeka Preporučena početna doza lijeka iznosi 1,25 mg ramiprila jednom dnevno. Titracija i doza održavanja Ovisno o podnošljivosti lijeka, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dnevnu dozu na 2,5 mg nakon 2 tjedna, a zatim na 5 mg nakon daljnja 2 tjedna. Bolesnici s dijabetesom i barem jednim faktorom kardiovaskularnog rizika Početna doza lijeka Preporučena početna doza lijeka iznosi 2,5 mg ramiprila jednom dnevno. Titracija i doza održavanja Ovisno o podnošljivosti lijeka, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dnevnu dozu na 5 mg nakon 1 do 2 tjedna, a zatim na 10 mg nakon daljnja 2 ili 3 tjedna. Ciljna doza održavanja je 10 mg jednom dnevno. Bolesnici s nedijabetičkom nefropatijom i makroproteinurijom ≥ 3 g/dan Početna doza lijeka Preporučena početna doza lijeka iznosi 1,25 mg ramiprila jednom dnevno. Titracija i doza održavanja Ovisno o podnošljivosti lijeka, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dnevnu dozu na 2,5 mg nakon 2 tjedna, a zatim na 5 mg nakon daljnja 2 tjedna. Simptomatsko zatajivanje srca Početna doza lijeka U bolesnika na stabilnoj terapiji s diureticima preporučena početna doza iznosi 1,25 mg dnevno. Titracija i doza održavanja Ramipril treba titrirati na način da se doza udvostručuje nakon 1 do 2 tjedna sve do najveće dnevne doze od 10 mg. Preporučuje se lijek podijeliti u dvije doze dnevno. Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda sa zatajivanjem srca Početna doza lijeka Nakon 48 sati od infarkta miokarda u klinički i hemodinamički stabilnog bolesnika, početna doza iznosi 2,5 mg dva puta dnevno kroz 3 dana. Ukoliko bolesnik ne podnosi dobro dozu od 2,5 mg, tada treba primijeniti početnu dozu od 1,25 mg dva puta dnevno kroz 2 dana prije nego se doza udvostruči na 2,5 mg te 5 mg dva puta dnevno. Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta dnevno, tada liječenje treba prekinuti (također vidjeti iznad „Doziranje u bolesnika koji uzimaju diuretike“).
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
4
Titracija i doza održavanja Ovisno o podnošljivosti lijeka, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dnevnu dozu nakon 1 do 3 dana sve do ciljne doze održavanja od 5 mg dva puta dnevno. Doza održavanja može se podijeliti u dvije doze dnevno, ako je moguće. Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta dnevno, tada liječenje treba prekinuti. Nedostaje dovoljno iskustva u liječenju bolesnika s teškim zatajivanjem srca (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda. Ukoliko je ipak odluka za liječenje ovakvih bolesnika, tada se preporučuje terapiju početi s 1,25 mg jednom dnevno te bolesnika držati pod pojačanim liječničkim nadzorom kod svakog povećanja doze. Posebne populacije bolesnika Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega Dozu u ovih bolesnika treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2): - klirens kreatinina ≥ 60 ml/min – nije potrebno prilagoditi početnu dozu od 2,5 mg
jednom dnevno. Najveća dnevna doza iznosi 10 mg. - klirens kreatinina 30 – 60 ml/min - nije potrebno prilagoditi početnu dozu od
2,5 mg jednom dnevno. Najveća dnevna doza iznosi 5 mg. - klirens kreatinina 10 – 30 ml/min – početna doza iznosi 1,25 mg jednom dnevno.
Najveća dnevna doza iznosi 5 mg. - bolesnici s hipertenzijom na hemodijalizi – ramipril se može u manjoj mjeri
ukloniti hemodijalizom. Početna doza iznosi 1,25 mg jednom dnevno. Najveća dnevna doza iznosi 5 mg. Lijek se mora primjeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2) U ovih bolesnika liječenje ramiprilom treba započeti isključivo pod strogim liječničkim nadzorom. Najveća dnevna doza iznosi 2,5 mg ramiprila. Stariji bolesnici Početna doza mora biti manja, a titracija doze mora biti izrazito postupna zbog veće mogućnosti nuspojava u vrlo starih i slabih bolesnika. Treba razmotriti početak liječenja sa smanjenom dozom lijeka od 1,25 mg. Djeca Učinkovitost i sigurnost primjene ramiprila nije utvrđena u ovoj populaciji. Trenutno dostupni podaci o ramiprilu nalaze se u dijelu 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3 ovog sažetka. Iz dostupnih podataka nisu moguće točne preporuke o doziranju.
4.3 Kontraindikacije
- preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari - preosjetljivost na bilo koje druge ACE inhibitore - angioneurotski edem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili uslijed prijašnjih
angioneurotskih edema koji su nastali kao posljedica primjene ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora)
- izvantjelesni postupci u kojima dolazi do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
5
- hemodinamski značajne stenoze renalne arterije (obostrane) ili unilateralne stenoze renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega
- drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.4. i 4.6.) - hipotenzija ili hemodinamski nestabilni bolesnici.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Posebne populacije bolesnika Trudnice Ne smije se započeti liječenje s ACE inhibitorima tijekom trudnoće. Ukoliko se kontinuirana terapija s ACE inhibitorima smatra nužnom, tada treba u bolesnica koje planiraju trudnoću primijeniti neki drugi antihipertenziv koji ima potvrđenu sigurnost primjene u trudnoći. Liječenje s ACE inhibitorima treba odmah prekinuti u slučaju potvrde trudnoće te ako je prikladno započeti terapiju s drugim lijekom (vidjeti dio 4.3 i 4.6). Bolesnici s posebnim rizikom od hipotenzije Bolesnici s izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom U bolesnika s izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom postoji rizik od značajnog akutnog pada krvnog tlaka te narušavanja bubrežne funkcije zbog djelovanja ACE inhibitora, a naročito u slučajevima istodobne primjene diuretika kada se liječenje s diuretikom ili ACE inhibitorom tek započinje ili kod prvog povećanja doze jednog ili drugog lijeka. Značajnu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba očekivati te je nužan liječnički nadzor zajedno s praćenjem krvnog tlaka u sljedećih bolesnika: - bolesnici s teškom hipertenzijom - bolesnici s dekompenziranim kongestivnim zatajivanjem srca - bolesnici sa značajnim poremećajem hemodinamike utoka ili izlaska krvi u/iz lijeve
klijetke (npr. stenoza mitralnog zaliska ili zaliska aorte) - bolesnici s unilateralnom stenozom bubrežne arterije u kojih postoji drugi
funkcionalan bubreg - bolesnici u kojih postoji ili u kojih može doći do smanjivanja volumena plazme ili
količine soli (uključujući bolesnike koji uzimaju diuretike). - bolesnici s cirozom jetre i/ili ascitesom - bolesnici koji su podvrgnuti velikom operativnom zahvatu ili u kojih se tijekom opće
anestezije primjenjuju lijekovi koji mogu izazvati hipotenziju. - bolesnici s prolaznim ili perzistentnim zatajivanjem srca nakon infarkta miokarda - bolesnici s rizikom kardijalne ili cerebralne ishemije u slučajevima akutne
hipotenzije. Općenito se preporučuje napraviti korekcije u hidrataciji, hipovolemiji ili nedostatku soli prije početka liječenja (ovakve korekcije treba pažljivo provoditi u bolesnika sa zatajivanjem srca kako ne bi došlo do volumskog preopterećenja). Navedeni bolesnici trebaju biti pod pojačanim liječničkim nadzorom kada se započinje terapija s ovim lijekom. Stariji bolesnici Vidjeti dio 4.2.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
6
Operativni zahvati Preporučuje se prekinuti terapiju s ACE inhibitorima, poput ramiprila, jedan dan prije operativnog zahvata ukoliko je to moguće. Nadzor bubrežne funkcije Potrebno je pratiti i procijeniti funkciju bubrega prije i tijekom liječenja kao i kod promjene (prilagodbe) doze lijeka, a naročito u prvim tjednima liječenja. Potreban je pojačani nadzor u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik narušavanja bubrežne funkcije, a naročito u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca ili nakon transplantacije bubrega. Angioneurotski edem Zabilježena je pojava angioneurotskog edema u bolesnika liječenih s ACE inhibitorima uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave angioneurotskog edema terapiju s ramiprilom treba prekinuti. Odmah je potrebno uvesti odgovarajuću hitnu terapiju. Bolesnika treba zadržati pod nadzorom barem 12 do 24 sata te ga otpustiti nakon potpunog povlačenja simptoma. Zabilježena je pojava intestinalnog angioneurotskog edema u bolesnika liječenih s ACE inhibitorima uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). U ovih bolesnika bila je prisutna bol u abdomenu (s ili bez mučnine ili povraćanja). Anafilaktička reakcija tijekom desenzibilizacije Težina i učestalost pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrove insekata i drugih alergena su povećane tijekom terapije ACE inhibitorima. Prije desenzibilizacije treba razmotriti privremeni prekid terapije s ramiprilom. Hiperkalijemija Zabilježena je hiperkalijemija u nekih bolesnika liječenih s ACE inhibitorima uključujući ramipril. Bolesnici u kojih postoji rizik od nastanka hiperkalijemije, uključujući one s poremećenom funkcijom bubrega, starijih od 70 godina, nekontroliranim dijabetesom melitusom, bolesnike koji uzimaju kalijeve soli, diuretike koji štede kalij te druge tvari koje mogu povećati razinu kalija u krvi kao i one koji su dehidrirani te bolesnike s akutnom srčanom dekompenzacijom i metaboličkom acidozom. U slučaju potrebe istodobne primjene neke od navedenih tvari, tada se preporučuje redovito praćenje razine kalija u serumu (vidjeti dio 4.5). Neutropenija/agranulocitoza Rijetko su zabilježene pojave neutropenije/agranulocitoze, kao i trombocitopenije i anemije. Također je zabilježena depresija koštane srži. Preporučeno je pratiti broj bijelih krvnih stanica kako bi se uočila moguća pojava leukopenije. Preporučuje se češći nadzor, a naročito na početku terapije te u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, postojećom bolesti kolagena (npr. lupus erythematosus ili skleroderma) i svih bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu uzrokovati promjene u krvnoj slici (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
7
Etničke različitosti ACE inhibitori uzrokuju veću pojavnost angioneurotskog edema u crnaca nego u ostalih bolesnika. Kao što je slučaj i s ostalim ACE inhibitorima, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u crnaca nego u ostalih bolesnika. Ovo je vjerojatno zbog veće učestalosti hipertenzije s niskim razinama renina u hipertenzivnih bolesnika crne rase.
Kašalj Zabilježena je pojava kašlja s primjenom ACE inhibitora. Uobičajeno, kašalj je neproduktivan, perzistentan te se gubi nakon prekida terapije. Kašalj koji je potaknut s ACE inhibitorima treba smatrati dijelom diferencijalne dijagnoze kašlja.
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Kontraindicirane kombinacije Izvantjelesni postupci koji dovode do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama poput dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (eng. high flux membranes), npr. poliakrilonitrilne membrane te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.
Mjere opreza Moguća je pojava hiperkalijemije kod primjene sljedećih tvari (potrebno je pažljivo pratiti razinu kalija u serumu): - kalijeve soli, heparin, diuretici koji štede kalij te druge tvari koje mogu dovesti do
porasta kalija u serumu (uključujući antagoniste angiotenzin II receptora, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin).
Moguća je pojava hipotenzije (vidjeti dio 4.2 „Bolesnici koji uzimaju diuretike„) kod primjene: - antihipertenziva (npr.diuretika) te drugih lijekova koji smanjuju krvni tlak (npr.
Preporučuje se pratiti krvi tlak kod primjene: - simpatomimetika i dugih lijekova (npr. izoprotenerol, dobutamin, dopamin,
epinefrin) koji mogu umanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila.
Povećana je mogućnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4) kod primjene: - alopurinola, imunosupresiva, kortikosteroida, prokainamida, citostatika i drugih
lijekova koji mogu promijeniti broj krvnih stanica.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
8
Soli litija ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija što može povećati njegovu toksičnost, stoga se mora pratiti razina litija u krvi. Antidijabetici uključujući inzulin Moguća je pojava hipoglikemije, stoga se preporučuje praćenje razine glukoze u krvi. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) i acetilsalicilna kiselina Moguća je pojava smanjene učinkovitosti ramiprila. Osim toga, istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika za narušavanje bubrežne funkcije te do povećanja kalija u krvi.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).
Iako rezultati epidemioloških ispitivanja rizika teratogenog djelovanja ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako nastavak liječenja ACE inhibitorima nije neophodan, u bolesnica koje planiraju trudnoću potrebno je ACE inhibitor zamijeniti drugim lijekom s utvrđenim profilom neškodljivosti tijekom trudnoće. Liječenje s ACE inhibitorima treba odmah prekinuti u slučaju potvrde trudnoće te ako je prikladno započeti terapiju s drugim lijekom.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnog djelovanja u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje), kao i do neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lubanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo nadzirati zbog hipotenzije (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).
Dojenje Zbog nedovoljno podataka o primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidjeti dio 5.2), ramipril se ne preporučuje u majki koje doje. Prednost se daje primjeni drugih lijekova s bolje utvrđenim profilom neškodljivosti tijekom dojenja, osobito u slučaju dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima
Neke nuspojave ramiprila (npr. simptomi sniženog krvnog tlaka poput omaglice) mogu narušiti koncentraciju i vrijeme reakcije, stoga ovo predstavlja rizik u onim okolnostima gdje su ove sposobnosti nužne (npr. vožnja ili rad na stroju).
Ove nuspojave se naročito mogu pojaviti na početku terapije ili kod zamjene nekog drugog lijeka za ramipril. Stoga se ne preporučuje voziti niti upravljati strojevima kroz nekoliko sati nakon prve doze lijeka ili kod povećanja doze lijeka tijekom terapije.
4.8 Nuspojave
Nuspojave ramiprila uključuju među ostalim perzistentan suhi kašalj i reakcije uslijed nastupa hipotenzije. Teške nuspojave uključuju angioneurotski edem, hiperkalijemiju,
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
9
poremećaj funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu. Za prikaz učestalosti nuspojava korištena je slijedeća podjela: Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10) Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10000) Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu u odnosu na težinu nuspojave. Srčani poremećaji Manje često: ishemija miokarda uključujući anginu pektoris ili infarkt miokarda, tahikardija, aritmija, palpitacije, periferni edemi.
Poremećaj krvi i limfnog sustava Manje često: eozinofilija. Rijetko: smanjeni broj bijelih krvnih stanica (uključujući neutropeniju ili agranulocitozu), smanjeni broj crvenih krvnih stanica, smanjena količina hemoglobina, smanjeni broj trombocita. Nepoznato: depresija koštane srži, pancitopenija, hemolitička anemija. Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja, omaglica. Manje često: vrtoglavica, parestezija, ageuzija, dizgeuzija. Rijetko: tremor, poremećaj ravnoteže. Nepoznato: cerebralna ishemija uključujući moždani udar te prolazne ishemijske atake, poremećaj psihomotoričkih sposobnosti, osjećaj žarenja, parosmia. Poremećaji oka Manje često: poremećaj vida uključujući zamagljeni vid. Rijetko: konjuktivitis. Poremećaji uha i labirinta Rijetko: poremećaj sluha, tinitus. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: neproduktivan nadražajni kašalj, bronhitis, sinuitis, dispneja. Manje često: bronhospazam uključujuči pogoršanje astme, kongestija nosa. Poremećaji probavnog sustava Često: gastrointestinalna upala, probavne smetnje, nelagoda u trbuhu, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje. Manje često: pankreatitis (smrtni slučajevi jako su rijetki kod primjene ACE inhibitora), povišeni enzimi gušterače, angioneurotski edem tankog crijeva, bol u gornjem dijelu trbuha uključujući gastritis, konstipacija, suha usta. Rijetko: glositis.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
10
Nepoznato: aftozni stomatitis. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često: poremećaj u funkciji bubrega uključujući akutno zatajivanje bubrega, pojačano mokrenja, pogoršavanje postojeće proteinurije, povećanje kreatinina u krvi. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip posebno makulopapulozni. Manje često: angionuerotski edem, u vrlo rijetkim slučajevima moguća je opstrukcija dišnih putova kao posljedica angioneurotskog edema što može imati smrtni ishod, pruritus, hiperhidroza. Rijetko: eksfolijativni dermatitis, urtikarija, onikoliza. Vrlo rijetko: fotoosjetljivost. Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, erythema multiforme, pemphigus, pogoršanje psorijaze, psorijazoformni dermatitis, pemphigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem, alopecija. Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: grčevi mišića, mijalgija. Manje često: artralgija. Poremećaji metabolizma i prehrane Često: povećana razina kalija. Manje često: anoreksija, smanjeni apetit. Nepoznato: smanjena razina natrija. Krvožilni poremećaji Često: hipotenzija, smanjeni ortostatski tlak, sinkopa. Manje često: crvenilo uz osjećaj vrućine. Rijetko: vaskularna stenoza, hipoperfuzija, vaskulitis. Nepoznato: Raynaudov fenomen. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: bol u prsima, umor. Manje često: pireksija. Rijetko: astenija. Poremećaji imunološkog sustava Nepoznato: anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, povećanje antinuklearnih protutijela. Poremećaji jetre i žuči Manje često: povećane razine jetrenih enzima i/ili konjugiranog bilirubina. Rijetko: kolestatska žutica, hepatocelularno oštećenje. Nepoznato: akutno zatajivanje jetre, kolestatski ili citolitički hepatitis (smrtni ishodi su izrazito rijetki). Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: prolazna erektilna impotencija, smanjeni libido. Nepoznato: ginekomastija.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
11
Psihijatrijski poremećaji Manje često: potištenost, anksioznost, nervoza, nemir, poremećaji spavanja uključujući somnolenciju. Rijetko: zbunjenost. Nepoznato: poremećaji pažnje. Djeca Sigurnost primjene ramiprila bila je ispitana u 325 djece i adolescenata u dobi od 2 do 16 godina u dvije kliničke studije. Priroda i težina nuspojava je slična kao u odraslih, ali je učestalost slijedećih nuspojava veća u djece: - tahikardija, nazalna kongestija i rinitis pojavljuju se često (≥1/100 i <1/10) u djece,
dok se u odraslih pojavljuju manje često (≥1/1000 i <1/100) - konjuktivitis se pojavljuje često (≥1/100 i <1/10) u djece, dok se u odraslih pojavljuje
rijetko (≥1/10000 i <1/1000) - tremor i urtikarija se pojavljuju manje često (≥1/1000 i <1/100) u djece, dok se u
odraslih pojavljuju rijetko (≥1/10000 i <1/1000). Nema značajne razlike u ukupnoj sigurnosti primijene ramiprila u djece prema odrasloj populaciji.
4.9 Predoziranje Simptomi predoziranja s ACE inhibitorima mogu uključivati pojačanu perifernu vazodilataciju (s izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita te zatajivanje bubrega. Bolesnik treba biti pod strogim nadzorom te treba primijeniti simptomatsko i potporno liječenje. Predložene mjere uključuju primarnu detoksifikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) te mjere za ponovno uspostavljanje hemodinamičke stabilnosti, uključujući primjenu alfa-1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenziamid). Aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat se u maloj mjeri može odstraniti iz krvi hemodijalizom.
Mehanizam djelovanja Ramiprilat je aktivni metabolit prolijeka ramiprila koji inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertirajući enzim; kinaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizira pretvorbu angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu tvar angiotenzin II, a isto tako sprječava razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II u kombinaciji s inhibicijom razgradnje bradikinina za posljedicu ima vazodilataciju. Kako aldosteron II stimulira izlučivanje aldosterona tako ramiprilat posljedično smanjuje i izlučivanje aldosterona. Učinak terapije s ACE inhibitorima je u prosjeku slabiji u crnaca (afro-karipsko stanovništvo) s hipertenzijom (obično se radi o dijelu stanovništva s hipertenzijom i smanjenom razinom renina) nego u ostalog stanovništva.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
12
Farmakodinamički učinci Antihipertenzivna svojstva Primjena ramiprila dovodi do značajnog smanjenja periferne arterijske rezistencije. Općenito, ne postoje velike promjene u protoku krvi kroz bubrege te glomerularnoj filtraciji. Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog tlaka u stojećem i ležećem položaju bez kompenzacijskog porasta u otkucajima srca. U većine bolesnika nastup antihipertenzivnog učinka pojedinačne doze lijeka nastupa nakon 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Najveći učinak pojedinačne doze lijeka obično se postiže kroz 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivni učinak pojedinačne doze obično traje 24 sata. Kod kontinuirane terapije najveći učinak lijeka postiže se najčešće kroz 3 do 4 tjedna. Antihipertenzivni učinak tijekom dugotrajne terapije održava se kroz 2 godine. Nagli prekid terapije s ramiprilom ne dovodi do pretjerano velikog povratnog porasta krvnog tlaka. Zatajivanje srca Pored konvencionalnih terapija s diureticima te po potrebi kardiotoničnim glikozidima, ramipril se pokazao učinkovitim u bolesnika sa zatajivanjem srca NHYA klase II do IV. Lijek doprinosi boljoj hemodinamici srca (smanjeno volumsko opterećenje lijeve i desne klijetke, smanjeni ukupni periferni otpor, povećana istisna frakcija srca te poboljšanje kardiološkog indeksa). Također smanjuje neuroendokrinu aktivaciju. Klinička djelotvornost i sigurnost Kardiovaskularna prevencija/zaštita bubrega Preventivna, placebom kontrolirana studija (HOPE studija) bila je provedena s ramiprilom kao dodatkom standardnoj terapiji u 9200 bolesnika. U studiju su bili uključeni bolesnici s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti nakon aterotrombotske kardiovaskularne bolesti (pozitivni anamnestički podaci o koronarnoj bolesti srca, moždanom udaru ili bolesti perifernih krvnih žila) ili šećerne bolesti s barem jednim faktorom rizika (potvrđena mikroalbuminurija, hipertenzija, povišena razina kolesterola, smanjena razina lipoproteina visoke gustoće ili pušenje). Rezultati studije pokazuju da ramipril u statistički značajnoj mjeri smanjuje pojavu infarkta miokarda, smrti kardiovaskularnog uzroka i moždanog udara. Ramipril smanjuje pojavu svakog navedenog pojedinog događaja kao i pojavu kombinacije spomenutih događaja (kombinacija primarnih događaja). Sažetak rezultata HOPE studije prikazani su u tablici. Ramipril % Placebo % Relativni rizik
(95% intervala pouzdanosti)
p - vrijednost
Svi bolesnici N=4,645 N=4,652 Kombinacija primarnih događaja
Moždani udar 3,4 4,9 0,68 (0,56 – 84) < 0,001 Sekundarni ishodi Smrt različitih uzroka
10,4 12,2 0,84 (0,75 – 0,95) 0,005
Potreba za revaskularizaciju
16,0 18,3 0,85 (0,77 – 0,94) 0,002
Hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris
12,1 12,3 0,98 (0,87 – 1,10) Nije značajno
Hospitalizacija zbog zatajivanja srca
3,2 3,5 0,88 (0,70 – 1,10) 0,25
Komplikacije šećerne bolesti
6,4 7,6 0,84 (0,72 – 0,98) 0,03
MICRO-HOPE studija (podstudija HOPE studije) proučavala je učinak dodatne terapije s ramiprilom u dozi od 10 mg već postojećoj terapiji prema placebu u 3577 normotenzivnih ili hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 i više godina (bez gornje granice za godine) koji pretežito boluju od šećerne bolesti tipa II i u kojih je prisutan barem jedan dodatan čimbenik kardiovaskularnog rizika. Primarna analiza je pokazala jasan razvoj nefropatije u 117 (6,5%) bolesnika na terapiji s ramiprilom i 149 (8,4%) bolesnika na terapiji s placebom, što odgovara vrijednosti RRR 24%; 95% CI [3 - 40], p = 0,027. Multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana REIN studija s dvostrukoslijepim usporednim skupinama, ocjenjivala je učinak ramiprila na narušavanje glomerularne filtracije (GFR) u 352 normotenzivna ili hipertenzivna bolesnika (18 do 70 godina starosti) koji boluju od blage (tj. > 1 i < 3 g/24h) ili teške proteinurije (≥ 3 g/24h) zbog kronične nedijabetičke nefropatije. Bolesnici s blagom kao i teškom proteinurijom bili su još dodatno slojevito podijeljeni na podskupine. Glavna analiza bolesnika s najtežom proteinurijom (podskupina je bila prerano poremećena zbog učinkovitosti ramiprila) je pokazala manju srednju vrijednost mjesečnog pada GFR u skupini bolesnika koji su uzimali ramipril nego onih koji su uzimali placebo; -0,54 (0,66) prema -0,88 (1,03) ml/min/mjesec, p= 0,038. Razlika među podskupinama bila je 0,34 [0,03 – 0,65] mjesečno te oko 4 ml/min/godini; 23,1% bolesnika u skupini koja je uzimala ramipril dostigla je kombiniranu točku sekundarnog ishoda s polaznom vrijednošću koncentracije kreatinina i/ili završnim stadijem bubrežne bolesti (bolesnici trebaju dijalizu ili transplantaciju bubrega) prema 45,5% u placebo skupini (p = 0,02). Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda Studija AIRE uključila je više od 2000 bolesnika s prolaznim/perzistentnim kliničkim znakovima zatajivanja srca nakon potvrđenog infarkta miokarda. Liječenje ramiprilom započeto je 3 do 10 dana nakon infarkta. Studija je pokazala da nakon prosječnog vremena u kojem se prati stanje bolesnika koje iznosi 15 mjeseci, mortalitet u skupini bolesnika liječenih ramiprilom bila je 16,9% te 22,6% u bolesnika liječenih placebom.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
14
Ovo označava apsolutno smanjenje mortaliteta od 5,7% te smanjenje relativnog rizika od 27% (95% CI [11 – 40%]). Djeca Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija uključila je 244 djece s hipertenzijom (73% s esencijalnom hipertenzijom) od 6 do 16 godina. Bolesnici su dobivali nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se dostigla koncentracija ramiprilata u krvi koja odgovara dozi za odrasle od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg na osnovi tjelesne mase. Nakon 4 tjedna terapije, ramipril se pokazao nedjelotvornim u snižavanju sistoličkog krvnog tlaka, ali je snizio dijastolički krvni tlak kod primjene najveće doze. Srednja i visoka doza ramiprila pokazala je značajno smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u djece s utvrđenom hipertenzijom. Ovaj učinak nije zabilježen u randomiziranoj, dvostruko slijepoj „withdrawal“ studiji (bolesnik može prekinuti svoje sudjelovanje u studiji ako želi) u trajanju od 4 tjedna tijekom kojih se doza lijeka povećavala. U studiju je bilo uključeno 218 djece od 6 do 16 godina (75% s esencijalnom hipertenzijom) u kojih je zabilježen skroman, ali ne i statistički značajan povratak dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka, prema početnoj vrijednost u sve tri ispitivane doze [niska doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg), visoka doza (5 mg – 20 mg)]. Doze ramiprila određene su prema tjelesnoj masi. Ramipril nije pokazao linearan odnos učinka i doze u ispitivane djece.
5.2 Farmakokinetička svojstva Farmakokinetika i metabolizam Apsorpcija Nakon oralne primjene ramipril se brzo apsorbira iz probavnog sustava a najveća koncentracija ramiprila postigne se unutar 1 sata. Na temelju analize izlučenog lijeka u mokraći 56% doze lijeka se apsorbira bez značajnog utjecaja hrane u probavnom sustavu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprila nakon oralne doze od 2,5 mg i 5 mg iznosi 45%. Najveće koncentracije ramiprilata u plazmi (jedinog aktivnog metabolita ramiprila) postižu se od 2 do 4 sata nakon primjene lijeka. Stanje dinamičke ravnoteže ramiprilata u plazmi, nakon uzimanja uobičajenih doza jednom dnevno, postiže se nakon 4 dana primjene. Distribucija Vezanje ramiprila za proteine plazme iznosi oko 73%, a ramiprilata oko 56%. Biotransformacija Ramipril se gotovo u potpunosti metabolizira u ramiprilat, diketopiperazin ester, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata. Eliminacija Metaboliti se u najvećoj mjeri izlučuju mokraćom. Koncentracije ramiprilata u plazmi se smanjuju u više faza. Zbog čvrstog i zasićenju sklonom vezanju za ACE te spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženu završnu fazu eliminacije kod vrlo niskih koncentracija u plazmi.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
15
Nakon višekratnog uzimanja jednodnevnih doza ramiprila, efektivan poluvijek života ramiprilata iznosi 13 do 17 sati za doze od 5 do 10 mg te dulje za manje doze od 1,25 do 2,5 mg. Ova razlika je vezana s kapacitetom zasićenja enzima pri vezivanju ramiprilata. Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega Bubrežno izlučivanje ramiprilata je smanjeno u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, a bubrežni klirens ramiprilata je u proporcionalnom odnosu s klirensom kreatinina. Posljedica ovoga su povišene razine ramiprilata u plazmi, koje se sporije smanjuju nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre biotransformacija ramiprila u ramiprilat je usporena, uslijed smanjene aktivnosti jetrenih esteraza. Razine ramiprila u plazmi su također povišene u ovih bolesnika. Međutim, vršne koncentracije ramiprilata u ovih bolesnika ne razlikuju se od onih koje su prisutne u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Dojenje Pojedinačna doza lijeka daje nemjerljivu razinu ramiprila i njegova metabolita u majčinom mlijeku. Doduše, učinak višestrukih doza nije poznat. Djeca Farmakokinetički profil ramiprila istraživan je u 30-oro djece s hipertenzijom u dobi od 2 do 16 godina te tjelesnom masom ≥10 kg. Nakon doza od 0,05 do 0,2 mg/kg. ramipril se brzo i sveobuhvatno biotransformira do ramiprilata. Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi javljaju se nakon 2 do 3 sata. Klirens ramiprilata je u velikoj mjeri bio proporcionalan logaritmu tjelesne mase (p<0,01) kao i dozi (p<0,001). Klirens i volumen distribucije povećavaju se sa starosti djeteta i kod svake doze. Doza od 0,05 mg/kg je u djece postigla razinu izloženosti organizma lijeku usporedive s vrijednostima u odraslih koji se liječe s dozom ramiprila od 5 mg. Doza od 0,2 mg/kg je u djece dovela dorazine izloženosti koja je veća od najveće preporučene doze od 10 mg/dan u odraslih.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Oralna primjena ramiprila nije pokazala akutnu toksičnost u glodavaca i pasa. Studije u kojima se proučavala kronična oralna primjena provedene su na štakorima, psima i majmunima. U sve tri životinjske vrste nađeni su pomaci u razinama elektrolita te promjene u krvnoj slici. Kao posljedica farmakodinamičke aktivnosti ramiprila, zabilježeno je izraženo povećanje jukstaglomerularnog aparata u pasa i majmuna pri dnevnim dozama od 250 mg/kg. Doze od 2; 2,5 i 8 mg/kg/dan bile su dobro podnošljive u štakora, majmuna i pasa bez zabilježenih štetnih učinaka. Ireverzibilno oštećenje bubrega zabilježeno je u vrlo mladih štakora kod primjene jednokratne doze ramiprila. Reprodukcijske toksikološke studije u štakora, kunića i majmuna nisu zabilježile teratogena svojstva ramiprila. Nije zabilježeno oštećenje plodnosti niti u mužjaka niti ženki štakora.
H A L M E D
28 - 06 - 2013
O D O B R E N O
16
Primjena ramiprila ženkama štakora tijekom fetalnog razdoblja i laktacije uzrokovala je ireverzibilno oštećenje bubrega (dilatacija bubrežne zdjelice) u potomstvu pri dnevnim dozama od50 mg/kg tjelesne mase i višim. Sveobuhvatno ispitivanje mutagenosti koje je uključilo nekoliko testnih sustava nije pokazalo nikakvu naznaku da ramipril posjeduje mutageno ili gentoksično svojstvo.
6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari
natrijev hidrogenkarbonat laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena škrob, prethodno geliran natrijev stearilfumarat RAMED 2,5 mg tablete još sadržavaju željezov oksid, žuti (E172) RAMED 5 mg tablete još sadržavaju željezov oksid, žuti i crveni (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti
18 mjeseci (1,25 mg tablete) 2 godine (2,5 mg, 5 mg i 10 mg tablete)
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25˚C. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
