Date post: | 07-Aug-2018 |
Category: |
Documents |
Upload: | aribniminnak |
View: | 214 times |
Download: | 0 times |
of 3
8/19/2019 30 the Malignant Conversion Step of Mouse Skin Carcinogenesis
1/3
E n v i r o n m e n t a l
H e a l t h P e r s p e c t i v e s
V o l . 8 8 ,
p p .
1 9 3 - 1 9 5 ,
1 9 9 0
T h e
M a l i g n a n t
C o n v e r s i o n
S t e p
o f
Mouse
S k i n
C a r c i n o g e n e s i s
b y
S t u a r t
H .
Y u s p a ,
H e n r y
H e n n i n g s ,
D e n n i s
R o o p ,
James
S t r i c k l a n d , * a n d D a v i d A .
G r e e n h a l g h
M u l t i p l e b e ni g n
s q u a m o u s p a p i l l o m a s c o m m o n l y p r e c e de t he
d e v e l o p m e n t o f
a n
o c c a s i o n a l s q u a m o u s
c e l l
c a r c i n o m a
i n
m o u s e
s k i n
c a r c i n o g e n e s i s .
T h e i n c i de n c e o f
c a r c i n o m a s c a n b e
e n h a n c e d
b y
t r e a t i n g
p a p i l l o m a - b e a r i n g m i c e
w i t h
m u t a g e n s
s u c h
a s
u r e t h a n e ,
n i t r o q u i n o l i n e - N - o x i d e ,
o r
c i s p l a t i n u m . T h i s
o b s e r v a t i o n
s u g g e s t s
t h a t a
g e n e t i c c h a n g e
i s
r e q u i r e d
f o r
m a l i g n a n t
c o n v e r s i o n .
T h e
m a l i g n a n t
p h e n o t y p e
i s c h a r a c t e r i z e d
b y
a m a r k e d
r e d u c t i o n
i n
t h e
t r a n s c r i p t i o n
o f
s p e c i f i c
e p i d e r m a l
d i f f e r e n t i a t i o n
m a r k e r s ,
a
p a t t e r n
w h i c h i s
u s e f u l
f o r
t h e
e a r l y
d i a g n o s i s
o f
m a l i g n a n t
c o n v e r s i o n .
C e l l s
e x p r e s s i n g
a
b e n i g n
p h e n o t y p e
c a n b e o b t a in e d
b y
i n t r o d u c i n g
t h e v - r a s H a
o n c o g e n e i n t o
c u l t u r e d
e p i d e r m a l
c e l l s
b y
a r e p l i -
c a t i o n - d e f e c t i v e
r e t r o v i r u s .
A l t e r n a t i v e l y ,
b e n i g n
t u m o r
c e l l s c a n b e c u l t u r e d
f r o m
p a p i l l o m a s i n d u c e d
b y
c h e m i c a l
c a r c i n o g e n s
i n
v i v o
o r
f r o m
c a r c i n o g e n - t r e a t e d
m o u s e
e p i d e r m i s .
I n
a l l
c a s e s ,
t h e
b e n i g n
p h e n -
o t y p e
i n v i t r o
i s c h a r a c t e r i z e d
b y
a n a l t e r e d
b i o l o g i c a l
r e s p o n s e
t o
c h a n g e s
i n
e x t r a c e l l u l a r
c a l c i u m , a n
i m p o r t a n t
d e t e r m i n a n t
o f t h e d i f f e r e n t i a t i o n
s t a t e
o f c u l t u r ed
n o r m a l
k e r a t i n o c y t e s . T r an s f e c ti o n o f c l o n e d
p l a s m i d
DNA
i n t o
b e n i g n
t u m o r c e l l s h a s r e v e a l e d t h a t
t r a n s f o r m i n g
c o n s t r u c t s o f t h e f o s
o n c o g e n e i n d u c e
m a l i g n a n t c o n v e r s i o n ,
w h e r e a s
m yc
a n d a d e n o v i r u s EIA
o n c o g e n e s
d o n o t . T h e
f o s
c a r c i n o m a s d o n o t
e x p r e s s d i f f e r e n t i a t i o n - s p e c i f i c
e p i d e r m a l
m a r k e r s a n d
s e c r e t e
p r o t e a s e s
s u c h a s t r a n s i n
a n d
u r o k i n a s e , a
s e t
o f c h a r a c t e r i s t i c s
p r e v i o u s l y
n o t e d f o r
c h e m i c a l l y
i n d u c e d s k i n
c a r c i n o m a s .
C u l t u r e d
n o r m a l
e p i d e r m a l
c e l l s , e x p o s e d
t o
t h e v - r a s a n d
t h e
v - f o s
o n c o g e n e s s i m u l t a n e o u s l y ,
a r e
m a l i g n a n t l y
t r a n s f o r m e d .
A l o n e ,
t h e
f o s
o n c o g e n e
d o e s n o t
d e t e c t a b l y
a l t e r t h e
p h e n o t y p e
o f
n o r m a l
k e r a t i n o c y t e s .
T h e s e s t u d i e s
i n d i c a t e
t h a t a
l i m i t e d
n u m b e r
o f
g e n e s
i s
i n v o l v e d
i n
e p i d e r m a l c a r c i n o g e n e s i s .
I n t r o d u c t i o n
I n
c h e m i c a l l y
i n d u c e d mouse s k i n
carcinogenesis
e p
i d e r m a l c an ce r s a r e
c o m m o n l y p r e c e d e d
b y
t h e
a p p e a r
a n c e o f
m u l t i p l e b e n i g n s q u a m o u s
p a p i l l o m a s .
O p e r a -
t i o n a l l y ,
a t l e a s t t h r e e d i s t i n c t
s t e p s
h a v e b e e n
d e f i n e d
i n
mouse s k i n
c a r c i n o g e n e s i s 1 .
T h e f i r s t
s t a g e ,
i n i t i -
a t i o n ,
o c c u r s
r a p i d l y ,
i s
i r r e v e r s i b l e ,
a n d
i s
c o m m o n l y
c a u s e d
b y m u t a g e n s .
s i n g l e
a m i n o a c i d
s u b s t i t u t i o n
m u t a t i o n
i n t h e c o d o n
6 1 o f t h e
c - r a s H a
g e n e
h a s b e e n
c a u s a l l y
r e l a t e d
t o t h e
i n i t i a t i o n
s t e p 2 , 3 ) .
F u r t h e r -
m o r e i n t r o d u c t i o n o f
t h e v - r a s H a g e n e
i n t o
n o r m a l
ep
i d e r m a l c e l l s i s s u f f i c i e n t t o i n i t i a t e
b e n i g n
t u m o r
f o r -
m a t i o n
4 , 5 ) .
I n i t i a t e d
e p i d e r m a l
c e l l s a r e r e s i s t a n t
t o
s i g n a l s
t h a t
i n d u c e t e r m i n a l
d i f f e r e n t i a t i o n
i n
n o r m a l
c e l l s
6 , 7 ) .
T h e
s e c o n d
s t a g e o f mouse s k i n
c a r c i n o g e n e s i s ,
pro
m o t i o n ,
r e s u l t s f r o m
r e p e a t e d
a n d
f r e q u e n t a p p l i c a t i o n s
o f
p r o m o t i n g
s u b s t a n c e s t h a t
a re
g e n e r a l l y
n o n m u t a -
g e n s 1 .
M o s t
t u m o r
p r o m o t e r s
work
b y
c h a n g i n g
t i s s u e
h o m e o s t a s i s ,
p r o v i d i n g
a n
e n v i r o n m e n t
c o n d u c i v e
f o r
L a b o r a t o r y
o f C e l l u l a r
C a r c i n o g e n e s i s
a n d T um or
P r o m o t i o n ,
N a -
t i o n a l
C a n c e r
I n s t i t u t e , B e t h e s d a ,
M 2 0 8 9 2 .
A d d r e s s
r e p r i n t r e q u e s t s
t o
S . H .
Y u s p a ,
L a b o r a t o r y
o f C e l l u l a r
C a r c i n o g e n e s i s
a n d T um or
P r o m o t i o n ,
B u i l d i n g
3 7 ,
Roo m
3 B 2 5 ,
N a -
t i o n a l
C a n c e r
I n s t i t u t e , B e t h e s d a ,
M
2 0 8 9 2 .
t h e
s e l e c t i v e c l o n a l
o u t g r o w t h
o f
i n i t i a t e d
c e l l s
8 , 9 ) .
I n i t i a t i o n
a n d
p r o m o t i o n
r e s u l t s
i n
t h e p r o d u c t i o n o f
m u l t i p l e b e n i g n s q u a m o u s
p a p i l l o m a s , e a c h
o f w h i c h i s
a
m o n o c l o n a l e x p a n s i o n
o f a
s i n g l e
i n i t i a t e d
c e l l 1 0 ) .
T h e m a j o r i t y
o f p a p i l l o m a s
r e m a i n
b e n i g n t h r o u g h o u t
t h e
l i f e t i m e o f t h e a n i m a l
1 1 ) .
T h e l o w
r a t e
o f
s p o n -
t a n e o u s
m a l i g n a n t
c o n v e r s i o n c a n b e
a c c e l e r a t e d
a n d
t h e
f r e q u e n c y
e n h a n c e d
b y e x p o s u r e
o f
p a p i l l o m a - b e a r -
i n g
a n i m a l s t o
m u t a g e n i c i n i t i a t i n g a g e n t s
1 2 - 1 4 ) . T h e
i n t r o d u c t i o n o f s p e c i f i c o n c o g e n e s
i n t o b e n i g n t u m o r
c e l l s
c a n
a l s o c a u s e
m a l i g n a n t c o n v e r s i o n
1 5 - 1 7 ) .
T o -
g e t h e r t h e s e r e s u l t s
s u g g e s t
t h a t
a s e c o n d
s o m a t i c
m u -
t a t i o n
i n
a
b e n i g n
t u m o r
c e l l
i s
s u f f i c i e n t t o c a u s e m a -
l i g n a n t
c o n v e r s i o n .
G e n e t i c B a s i s
o f
M a l i g n a n t
C o n v e r s i o n
C e l l
l i n e s t h a t
p r o d u c e
p a p i l l o m a s
w h e n
g r a f t e d
a s
p a r t
o f
a
r e c o n s t i t u t e d
s k i n h a v e b e e n
e s t a b l i s h e d
i n
c u l t u r e f r o m
c h e m i c a l l y
i n d u c e d
t u m o r s
1 8 ) .
Tw o
o f
t h e s e
l i n e s ,
S P - 1 a n d
3 0 8 ,
w e r e d e r i v e d
f r o m S e n c a r
a n d
B a l b / c
m i c e ,
r e s p e c t i v e l y ,
a n d c o n t a i n a n a c t i v a t e d
c - r a s
H a
g e n e
c o n t a i n i n g
a n A
>
T t r a n s v e r s i o n i n c o d o n
6 1
2 , 1 8 ) .
T h e s e
c e l l
l i n e s
w e r e
s t a b l y
t r a n s f e c t e d w i t h
p l a s m i d
N
c o n t a i n i n g e i t h e r a
r e a r r a n g e d
m u r i n e
8/19/2019 30 the Malignant Conversion Step of Mouse Skin Carcinogenesis
2/3
1 9 4
YUSPA
E T
A L .
p l a s m a c y t om a - de r i v e d c - m y c m i n u s e x o n 1 ,
a d e n o v i -
r u s 5 E l A , FBJ
v - f o s , o r a h u m a n
c - f o s / F B J
v - f o s c h i -
m e r a
u s i n g
c o t r a n s f e c t i o n w i t h a
n e o m y c i n - r e s i s t a n c e
g e n e c o n t a i n e d i n
p S V 2 n e o t o s e l e c t f o r
t r a n s f o r m a n t s
1 6 ) . T h e
ElA
a n d m y c - c o n t a i n i n g
p l a s m i d s
d i d
n o t
a l t e r
t h e
b e n i g n
p h e n o t y p e . B o t h f o s
c o n s t r u c t s
c a u s e d
m a -
l i g n a n t
c o n v e r s i o n
i n
e i t h e r
c e l l
l i n e
a s
d e f i n e d
b y
t h e
s q u a m o u s
c e l l
c a r c i n o m a
h i s t o l o g y
o f t u m o r s
f r o m
g r a f t e d c e l l s
a n d t h e
d e v e l o p m e n t o f c a r c i n o m a s
a f t e r
S C
i n j e c t i o n
i n t o
a t h y m i c
n u d e
m i c e .
T h e
c a r c i n o m a s
p r o d u c e d b y t h e f o s
o n c o g e n e s
w e r e d e v o i d o f
s t a i n i n g
f o r m o u s e
k e r a t i n 1
K 1 )
b u t
w e r e p o s i t i v e f o r
k e r a t i n
1 4
K 1 4 ) , a
m a r k e r
p a t t e r n p r e v i o u s l y s e e n i n
c h e m i c a l l y
i n d u c e d
c a r c i n o m a s 1 9 ) . T u m o r s
f r o m
E l A ,
m y c , o r
p S V 2 n e o
t r a n s f e c t a n t s e x p r e s s K i ,
a l t h o u g h i n
a f o c a l
d i s t r i b u t i o n , a
p a t t e r n c o m m o n t o
d y s p l a s t i c
p a p i l l o m a s
1 9 ) . f o s - I n d u c e d
c a r c i n o m a s
w e r e i n d i s t i n g u i s h a b l e
f r o m
p a r e n t a l b e n i g n
t u m o r c e l l s
b y
s e v e r a l
i n
v i t r o
m a r k e r s o f
t r a n s f o r m a t i o n . T h e f o s
t r a n s f e c t i o n
d i d
n o t
a l t e r
e x p r e s s i o n
o f
t h e
m u t a n t c - r a s H a t o c a u s e
m a l i g -
n a n t
c o n v e r s i o n .
U n d o c u m e n t e d
g e n e t i c c h a n g e s
f r o m
e s t a b l i s h m e n t
o f
p a r e n t a l
c e l l s
i n
v i t r o
c o u l d
h a v e
c o n t r i b u t e d t o t h e
c o m p l e m e n t a r y
a c t i o n o f
t h e f o s o n c o g e n e
i n
m a l i g n a n t
c o n v e r s i o n
i n
t h e
f o r e g o i n g
s t u d i e s .
C o o p e r a t i v i t y
a m o n g r a s a n d f o s
o n c o g e n e s
i n
c a r c i n o m a
i n d u c t i o n
w a s
t h e r e f o r e t e s t e d
d i r e c t l y
i n
p r i m a r y e p i d e r m a l
c e l l s .
T h r e e d a y s a f t e r
i s o l a t i o n
a n d
c u l t i v a t i o n ,
n e w b o r n
k e r -
a t i n o c y t e s
w e r e
c o - i n f e c t e d w i t h
v - r a s H a a n d
v - f o s
r e -
t r o v i r u s e s t h a t
w e r e
r e p l i c a t i o n d e f e c t i v e
5 , 2 0 ) . I n -
f e c t e d
k e r a t i n o c y t e s
w e r e
r e m o v e d
f r o m
c u l t u r e
a n d
t e s t e d f o r
t u m o r f o r m a t i o n i n
v i v o . I n
e i g h t
i n d e p e n d e n t
e x p e r i m e n t s ,
c o m b i n e d
e x p o s u r e
t o v - f o s
a n d
v - r a s H a
r e s u l t e d
i n
s q u a m o u s
c e l l
c a r c i n o m a s , w h i l e
e x p o s u r e
t o
v - r a s H a
o n l y
p r o d u c e d
s q u a m o u s
p a p i l l o m a s
a n d
v -
f o s o n l y
p r o d u c e d n o r m a l
s k i n . T h e t u m o r s
e v o l v i n g
f r o m
c o m b i n e d
i n f e c t i o n w i t h
v - f o s a n d
v - r a s H a
e x -
p r e s s e d
K 1 4
b u t n o t K i .
N u c l e i c a c i d
h y b r i d i z a t i o n s t u d -
i e s o f
RNA
i s o l a t e d f r o m
t u m o r s f r o m
a l l
g r o u p s
i n d i -
c a t e d t h a t t h e
v - r a s H a
o n c o g e n e
w a s
e x p r e s s e d
i n
t h e
p a p i l l o m a s
a n d
b o t h
t h e v - r a s H a a n d
v - f o s o n c o g e n e s
w e r e
e x p r e s s e d
i n
c a r c i n o m a s .
T h e s e r e s u l t s
s u p p o r t
t h e
c o n c l u s i o n
t h a t
c o o p e r a t i o n b e t w e e n
a f o s
a n d r a s
o n c o g e n e i s s u f f i c i e n t
t o
p r o d u c e s q u a m o u s
c a r c i n o m a s
o f
k e r a t i n o c y t e
o r i g i n .
F u r t h e r m o r e ,
a c t i v a t i o n
o f
f o s
a l o n e
m a y y i e l d
a n o r m a l
s k i n
p h e n o t y p e , a l t h o u g h
s u c h
c e l l s
c o u l d
e x p e r i e n c e m a l i g n a n t
c o n v e r s i o n
b y
a c t i v a -
t i o n o f
a
s i n g l e
c o m p l e m e n t i n g
r a s H a
o n c o g e n e .
C o n c l u s i o n s
O u r s t u d i e s i n d i c a t e
t h a t
a
s i n g l e g e n e
i s
s u f f i c i e n t t o
c o n v e r t
b e n i g n
s k i n
t u m o r s t o
m a l i g n a n c y . U n d e r
c e r -
t a i n
c o n d i t i o n s
t h e f o s o n c o g e n e
c a n
c a u s e
t h i s
c h a n g e .
t h e
f o s
o n c o g e n e
m a y e x e r t
i t s
c o n v e r t i n g
a c t i o n
v i a
t r a n s c r i p t i o n a l
e n h a n c e m e n t
o f
s p e c i f i c
c e l l u l a r
g e n e s ,
i n
c o n j u n c t i o n w i t h
A P I ,
a
m a m m a l i a n
t r a n s c r i p t i o n a l
a c t i v a t o r
2 1 , 2 2 ) .
Among
t h e
g e n e s
r e g u l a t e d
b y
f o s l
AP1 a r e
s e c r e t e d
p r o t e a s e s , s u c h a s
t r a n s i n a n d
c o l l a -
g e n a s e 2 3 ) .
T h e
e l a b o r a t i o n
o f
p r o t e a s e s
a s
a n
e a r l y
e v e n t i n
m a l i g n a n t
c o n v e r s i o n i s
c o n s i s t e n t w i t h
t h e
p h e n o t y p i c
d i f f e r e n c e s
c a t a l o g e d
a m o n g b e n i g n a n d
m a -
l i g n a n t s q u a m o u s
t u m o r s 1 9 , 2 4 ) . A s
i n i t i a t e d
c e l l s
a l -
r e a d y e x p r e s s
a n
i n t r i n s i c d e f e c t
i n
t h e i r
d i f f e r e n t i a t i o n
p r o g r a m b y
v i r t u e
o f t h e
i n i t i a t i n g m u t a t i o n
p r o t e a s e
s e c r e t i o n
c o u l d
l e a d
t o
a m a j o r
d i s r u p t i o n o f
t h e
e x t r a -
c e l l u l a r
e n v i r o n m e n t
e . g . ,
s t r o m a ,
b a s e m e n t
me m
b r a n e ) r e q u i r e d t o
m a i n t a i n
p r o p e r
s t r u c t u r a l
o r g a n i -
z a t i o n
i n
t h e
b e n i g n t u m o r
a n d
t h u s
p r o p e r e x p r e s s i o n
o f
d i f f e r e n t i a t i o n m a r k e r s .
L o s s
o f
e x t r i n s i c
c o m p o n e n t s
o f
t i s s u e
r e g u l a t i o n
c o u l d c a u s e
t h e
d y s p l a s t i c
h i s t o t y p e
o b s e r v e d
d u r i n g
m a l i g n a n t
p r o g r e s s i o n .
D y s p l a s i a i s
a s -
s o c i a t e d
w i t h
l o s s
o f s p e c i f i c
m a r k e r s
w h e n
a n a l y z e d b y
m o l e c u l a r p r o b e s
2 5 ) . T h e
l o s s
o f
e x t r i n s i c c o n t r o l o f a
n o r m a l
r e g u l a t o r y p r o g r a m c o u l d
a l s o d e r e g u l a t e
t h e
p o s i t i o n a l
c o n t r o l
o f
p r o l i f e r a t i o n
a n d l e a d
t o
a d d i t i o n a l
g e n e t i c
c h a n g e s
a s s o c i a t e d w i t h
m a l i g n a n t
p r o g r e s s i o n .
A
n u m b e r o f
i n h i b i t o r s
h a v e
b e e n
d e s c r i b e d
f o r
i n -
d i v i d u a l
p r o t e a s e s w i t h i n
a
p r o t e a s e
c a s c a d e 2 6 ) .
C y s -
t a t i n
A ,
a s p e c i f i c
i n h i b i t o r o f
t h i o l
p r o t e a s e s , i s c o m -
m o n l y
d e f i c i e n t
i n
m a l i g n a n t ,
b u t
n o t
b e n i g n
s k i n
t u m o r s
2 7 ) . T h e l o s s o f a n
i n h i b i t o r c o u l d
r e s u l t
i n
a n e n h a n c e -
m e n t
o f
p r o t e o l y t i c
a c t i v i t y ,
h a v i n g
s i m i l a r
p h e n o t y p i c
c o n s e q u e n c e s
a s
e n h a n c e d
e x p r e s s i o n o f
t h e
p r o t e a s e .
O n e
i m p l i c a t i o n
o f s u c h
r e a s o n i n g
i s t h a t
p r o t e a s e
i n -
h i b i t o r s
c o u l d c o m p r i s e
o n e
c l a s s o f t u m o r s u p p r e s s o r
g e n e s .
REFERENCES
1 .
Y u s p a ,
S . H .
C u t a n e o u s c h e m i c a l
c a r c i n o g e n e s i s .
J . Am. A c a d .
D e r m a t o l .
1 5 :
1 0 3 1 - 1 0 4 4
1 9 8 6 ) .
2 .
B a l m a i n ,
A . , R a m s d e n ,
M
B o w d e n ,
G .
T . ,
a n d S m i t h , J . A c t i -
v a t i o n
o f t h e
m o u s e c e l l u l a r
H a r v e y - r a s
g e n e
i n
c h e m i c a l l y
i n -
d u c e d
b e n i g n s k i n
p a p i l l o m a s .
N a t u r e 3 0 7 : 6 5 8 - 6 6 0
1 9 8 4 ) .
3 .
B i z u b ,
D . ,
W o o d ,
A .
W . , a n d
S k a l k a ,
A . M .
M u t a g e n e s i s
o f t h e
c - r a s
o n c o g e n e
i n
m o u s e s k i n
t u m o r s
i n d u c e d
b y p o l y c y c i c a r o -
m a t i c
h y d r o c a r b o n s .
P r o c . N a t l .
A c a d . S c i .
USA 8 3 :
6 0 4 8 - 6 0 5 2
1 9 8 6 ) .
4 . B r o w n , K . ,
Q u i n t a n i l l a ,
M . ,
R a m s d e n ,
M . ,
K e r r , I .
B . ,
Y o u n g ,
S . ,
a n d
B a l m a i n , A . v - R a s
g e n e s f r o m
H a r v e y
a n d
BALB
m u r i n e
s a r c o m a
v i r u s e s
c a n
a c t
a s
i n i t i a t o r s
o f t w o
s t a g e
m o u s e
c a r c i n -
o g e n e s i s .
C e l l 4 6 :
4 4 7 - 4 5 6
1 9 8 6 ) .
5 .
R o o p ,
D .
R . ,
L o w y ,
D .
R . ,
T a m b o r i n ,
P .
E . ,
S t r i c k l a n d ,
J . , H a r -
p e r ,
J .
R . , B a l a s c h a k , M . ,
S p a n g l e r ,
E .
F . ,
a n d
Y u s p a ,
S .
H .
An
a c t i v a t e d
H a r v e y r a s
o n c o g e n e
p r o d u c e s
b e n i g n
t u m o r s o n m o u s e
e p i d e r m a l
t i s s u e . N a t u r e
3 2 3 :
8 2 2 - 8 2 4
1 9 8 6 ) .
6 .
Y u s p a ,
S .
H . ,
a n d
M o r g a n ,
D . L .
M o u s e
s k i n c e l l s r e s i s t a n t t o
t e r m i n a l
d i f f e r e n t i a t i o n
a s s o c i a t e d w i t h i n i t i a t i o n
o f
c a r c i n o g e n -
e s i s .
N a t u r e 2 9 3 : 7 2 - 7 4
1 9 8 1 ) .
7 .
K i l k e n n y ,
E . ,
M o r g a n , D . ,
S p a n g l e r , E . F . ,
a n d
Y u s p a ,
S . H .
C o r r e l a t i o n o f
i n i t i a t i n g
p o t e n c y
o f s k i n
c a r c i n o g e n s
w i t h
p o t e n c y
t o
i n d u c e
r e s i s t a n c e
t o
t e r r n i n a l
d i f f e r e n t i a t i o n
i n
c u l t u r e d
m o u s e
k e r a t i n o c y t e s . C a n c e r
R e s .
4 5 :
2 2 1 9 - 2 2 2 5 1 9 8 5 ) .
8 .
Y u s p a ,
S .
H .
T u m o r
p r o m o t i o n .
I n :
A c c o m p l i s h m e n t s
i n
C a n c e r
R e s e a r c h 1 9 8 6
J .
F .
F o r t n e r
a n d
J . E .
R h o a d s , E d s . ) ,
J .
B .
L i p p i n c o t t
C o . ,
P h i l a d e l p h i a , P A , 1 9 8 7 , p p .
1 6 9 - 1 8 2 .
9 .
Y u s p a ,
S .
H . ,
a n d
P o i r i e r , M .
C . C h e m i c a l
c a r c i n o g e n e s i s :
f r o m
a n i m a l
m o d e l s t o m o l e c u l a r
m o d e l s i n
o n e d e c a d e .
A d v .
C a n c e r
R e s . 5 0 : 2 5 - 7 0
1 9 8 8 ) .
1 0 .
D e a m o n t ,
F .
D . ,
a n d
l a n n o c c o n e ,
P . M .
C l o n a l
o r i g i n
o f
c h e m i c a l l y
i n d u c e d
p a p i l l o m a s : s e p a r a t e
a n a l y s i s
o f
e p i d e r m a l
a n d d e r m a l
c o m p o n e n t s .
J .
C e l l S c i . 8 8 : 3 0 5 - 3 1 2
1 9 8 7 ) .
1 1 .
H e n n i n g s ,
H . , S h o r e s ,
R . ,
M i t c h e l l , P . ,
S p a n g l e r ,
E .
F . ,
a n d
Y u s p a ,
S .
H . I n d u c t i o n o f
p a p i l l o m a s w i t h
a
h i g h
p r o b a b i l i t y
o f
c o n v e r s i o n t o
m a l i g n a n c y .
C a r c i n o g e n e s i s
6 :
1 6 0 7 - 1 6 1 0
1 9 8 5 ) .
8/19/2019 30 the Malignant Conversion Step of Mouse Skin Carcinogenesis
3/3
MALIGNANT
CONVERSION
OF
SKIN
TU MO RS
1 9 5
1 2 .
H e n n i n g s ,
H . , S h o r e s , R . ,
W e n k ,
M .
L . ,
S p a n g l e r , L . F . , T a r o n e ,
R . ,
a n d Y u s p a , S . H .
M a l i g n a n t c o n v e r s i o n o f
m o u s e
s k i n
t u m o r s
i s i n c r e a s e d
b y t u m o r i n i t i a t o r s
a n d
u n a f f e c t e d b y t u m o r
p r o -
m o t e r s .
N a t u r e
3 0 4 : 6 7 - 6 9 1 9 8 3 ) .
1 3 .
O C o n n e l l , J . F . ,
K l e i n - S z a n t o ,
A .
J . P . , D i G i o v a n n i ,
D .
M . ,
F r i e s ,
J .
W . , a n d S l a g a ,
T . J . M a l i g n a n t
p r o g r e s s i o n o f
m o u s e
s k i n
p a p i l l o m a s t r e a t e d w i t h
e t h y l n i t r o s o u r e a ,
N - m e t h y l - N - n i t r o - N -
n i t r o s o g u a n i d i n e , o r
1 2 - 0 - t e t r a d e c a n o y l p h o r b o l - 1 3 - a c e t a t e . C a n -
c e r L e t t .
3 0 :
2 6 9 - 2 7 4
1 9 8 6 ) .
1 4 .
H e n n i n g s ,
H .
M a l i g n a n t
c o n v e r s i o n : t h e f i r s t
s t a g e
i n
p r o g r e s s i o n
f r o m b e n i g n
t o m a l i g na n t t u m o rs .
I n : S k i n
C a r c i n o g e n e s i s T .
J .
S l a g a , A .
J . P .
K l e i n - S z a n t o ,
R .
K .
B o u t w e l l ,
a n d
D . E .
S t e v e n -
s o n , E d s . ) , A l a n
R .
L i s s ,
Ne w
Y o r k ,
1 9 8 9 , p p . 9 5 - 1 0 0 .
1 5 .
H a r p e r ,
J .
R . , R o o p , D .
R . ,
a n d Y u s p a ,
S .
H .
T r a n s f e c t i o n o f
t h e E J
r a s - H a g e n e i n t o
k e r a t i n o c y t e s
d e r i v e d f r o m
c a r c i n o g e n
i n d u c e d
m o u s e p a p i l l o m a s
c a u s e s m a l i g n a n t
p r o g r e s s i o n . M o l .
C e l l . B i o l .
6 :
3 1 4 6 - 3 1 4 9 1 9 8 6 ) .
1 6 .
G r e e n h a l g h , D .
A . ,
a nd Y u s p a ,
S .
H .
M a l i g n a n t c o n v e r s i o n
o f
m u r i n e
s q u a m o u s p a p i l l o m a
c e l l l i n e s
b y t r a n s f e c t i o n
w i t h
t h e
f o s
o n c o g e n e .
M o l .
C a r c i n o g . 1 :
1 3 4 - 1 4 3
1 9 8 8 ) .
1 7 . D o t t o ,
G . P . ,
O C o n n e l l , J . , P a t s k a n ,
G . , C o n t i , C . ,
A r i z a , A . ,
a n d
S l a g a ,
T . J .
M a l i g n a n t
p r o g r e s s i o n
o f
p a p i l l o m a - d e r i v e d k e r -
a t i n o c y t e s :
d i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f
t h e
r a s ,
n e u ,
a n d
p 5 3
o n c o g e n e s .
M o l .
C a r c i n o g .
1 :
1 7 1 - 1 7 9
1 9 8 8 ) .
1 8 .
S t r i c k l a n d ,
J .
E . ,
G r e e n h a l g h , D .
A . ,
K o c e v a - C h y l a , A . , H e n -
n i n g s ,
H . , R e s t r e p o ,
C . ,
B a l a s c h a k , M . ,
a n d Y u s p a ,
S .
H . D e -
v e l o p m e n t
o f
m u r i n e e p i d e r m a l
c e l l
l i n e s
w h i c h c o n t a i n a n
a c t i -
v a t e d
r a s - H a o n c o g e n e
a n d
f o r m
p a p i l l o m a s
i n
s k i n g r a f t s o n
a t h y m i c
n u d e m i c e .
C a n c e r
R e s . 4 8 :
1 6 5 - 1 6 9
1 9 8 8 ) .
1 9 .
R o o p ,
D .
R . , K r i e g ,
T .
M . ,
M e h r e l , T . ,
C h e n g ,
C .
K . ,
a n d
Y u s p a ,
S .
H .
T r a n s c r i p t i o n a l
c o n t r o l
o f h i g h
m o l e c u l a r
w e i g h t
k e r a t i n
g e n e
e x p r e s s i o n
i n
m u l t i s t a g e
m o u s e
s k i n
c a r c i n o g e n e s i s . C a n c e r
R e s . 4 8 :
3 2 4 5 - 3 2 5 2
1 9 8 8 ) .
2 0 .
M a n n ,
R . ,
B a l t i m o r e , D . ,
a n d
M u l l i g a n , R .
C .
C o n s t r u c t i o n o f
a
r e t r o v i r u s p a c k a g i n g
m u t a n t a n d
i t s
u s e
t o
p r o d u c e
h e l p e r - f r e e
d e f e c t i v e
r e t r o v i r u s . C e l l
3 3 : 1 5 3 - 1 5 9
1 9 8 3 ) .
2 1 .
R a u s c h e r , F .
J . ,
S a m b u c e t t i , L . C . ,
C u r r a n ,
T . , D i s t e l , R .
J . ,
a n d
S p i e g e l m a n ,
B . M .
Common N
b i n d i n g
s i t e f o r f o s
p r o t e i n
c o m p l e x e s
a n d
t r a n s c r i p t i o n f a c t o r
A P 1 .
C e l l
5 2 :
4 - 7 1
1 9 8 8 ) .
2 2 .
S e t o y a m a , C . ,
F r u n i z o ,
R . , L i a u ,
G . ,
M u d r y i , M . ,
a n d
D e c r o m -
b r u g g h e ,
B .
T r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t i o n
e n c o d e d b y
t h e
c - f o s
g e n e .
P r o c .
N a t l . A c a d .
S c i . USA
8 3 :
3 2 1 3 - 3 2 1 7
1 9 8 6 ) .
2 3 .
C u r r a n , T . , a n d
F r a n z a ,
B . R . f o s a n d
j u n :
t h e
A P - 1
c o n n e c t i o n .
C e l l
5 5 : 3 9 5 - 3 9 7
1 9 8 8 ) .
2 4 .
M a t r i s i a n , L .
M . ,
B o w d e n , G . T . ,
K r i e g , P .
F u r s t e n b e r g e r , G . ,
B r i a n d , J . P . , L e r o y ,
P . , a n d
B r e a t h n a c h ,
R . T h e
mRN
c o d i n g
f o r
t h e s e c r e t e d
p r o t e a s e
t r a n s i n
i s e x p r e s s e d m o r e
a b u n d a n t l y
i n
m a l i g n a n t t h a n i n
b e n i g n
t u m o r s .
P r o c .
N a t l .
A c a d . S c i .
USA
8 3 :
9 4 1 3 - 9 4 1 7
1 9 8 6 ) .
2 5 .
A l d a z , C .
M . , C o n t i , C . J . ,
L a r c h e r ,
F . , T r o n o ,
D . , R o o p , D .
R . ,
C h e s n e r , J . ,
W h i t e h e a d , T . ,
a n d
S l a g a , T . J .
S e q u e n t i a l
d e v e l -
o p m e n t
o f
a n e u p l o i d y ,
k e r a t i n
m o d i f i c a t i o n s , a n d
g a m m a - g l u t a -
m y l t r a n s f e r a s e
e x p r e s s i o n
i n
m o u s e
s k i n
p a p i l l o m a s .
C a n c e r
R e s .
4 8 :
3 2 5 3 - 3 2 5 7
1 9 8 8 ) .
2 6 .
L e n n y , J . F .
I n h i b i t o r s
a s s o c i a t e d
w i t h
t h e
p r o t e i n a s e s o f mam
m a l i a n
c e l l s
a n d
t i s s u e s .
C u r r .
T o p i c s
C e l l
R e g .
1 7 :
2 5 - 5 7
1 9 8 0 ) .
2 7 .
H a w l e y - N e l s o n , P . ,
R o o p ,
D .
R . ,
C h e n g ,
C . K . , K r i e g ,
T .
M . ,
a n d
Y u s p a , S .
H .
M o l e c u l a r
c l o n i n g o f
m o u s e
e p i d e r m a l c y s t a t i n
A
a n d
d e t e c t i o n o f
r e g u l a t e d e x p r e s s i o n
i n
d i f f e r e n t i a t i o n
a n d
t u m o r i g e n e s i s . M o l .
C a r c i n o g .
1 : 2 0 2 - 2 1 1
1 9 8 8 ) .