67 Chimioterapicele antimicrobiene

7/28/2019 67 Chimioterapicele antimicrobiene

1/49

67. Chimioterapicele antimicrobiene

Agenii antimicrobieni au aciune toxic specific i selectiv asupra microroganismelorpatogene (bacterii, rickettsii, fungi). Selectivitatea lor de aciune se datoreaz afinitiichimioterapicului fa de o anumit structur microbian, care trebuie s fie diferit de ceea ceexist n celulele macroorganismului. n plus, este necesar ca structura specific pentru aceaspecie bacterian s fie de mare importan, chiar vital, pentru supravieuireamicroorganismului, astfel nct fixarea antimicrobianului s omoare microbul sau cel puin s-iinhibe multiplicarea. Natura a reuit s gseasc astfel de deosebiri fundamentale ntre specii iastzi exist substane antimicrobiene care acioneaz practic la orice nivel al organizrii

bacteriilor (perete, membran, ribozomi, procese metabolice). Totui i omul a reuit s gseascarmele adecvate n lupta cu microbii. Astfel, conceptul de chimioterapice a fost introdus n 1903de Paul Erlich, care i propune s obin un glon fermecat care s treac printre celuleleorganismului, s nu le influeneze, s gseasc microbii i s-i omoare.

Chimioterapicele antimicrobiene pot fi mprite, oarecum artificial, n antibiotice, caresunt compui naturali, produi de microorganisme (mucegaiuri tipPenicillium sau Streptomyces)i n chimioterapice de sintez, molecule imaginate de mintea omului.

Spre deosebire de acestea, antisepticele i dezinfectantele sunt tot molecule cu proprietiantimicrobiene, dar aciunea lor este total neselectiv. Nu sunt gloane fermecate, ci gloaneobinuite: distrug tot ce ntlnesc n cale, att microbii ct i celulele umane. Dac sunt mai puinagresive se folosesc pentru distrugerea microbilor de pe suprafeele corpurilor vii (pe mini, pezona n care urmeaz a se practica incizia operatorie etc) i se numesc antiseptice. Astfel sunt:rezorcina, alcoolul etilic, tinctura de iod, acidul salicilic, apa oxigenat, permanganatul de

potasiu, spunul etc. Dezinfectantele, din cauza toxicitii mult mai mari, se folosesc pentrudistrugerea germenilor microbieni numai de pe obiecte (instrumente chirurgicale, mobilier despital etc.). Din aceast categorie fac parte: fenolul, formaldehida, cloraminele etc.

Unele antibiotice omoar bacteriile, de aceea se numesc bactericide. Acestea pot acionan 2 feluri i anume s omoare toi germenii (att pe cei n repaus ct i pe cei n multiplicare)

efect de tip bactericid absolut (aa acioneaz aminoglicozidele, polimixinele) sau s omoaredoar germenii aflai n multiplicare, cu metabolism activ aciune de tip bactericid degenerativ(prezent la peniciline i cefalosporine). Aceste antibiotice bactericide sunt indicate ntratamentul unor boli grave i, mai ales, n situaii n care mijloacele de aprare natural aleorganismului sunt deficitare.

Alte antibiotice nu omoar microbii, ci doar le mpiedic multiplicarea, fiindbacteriostatice. Astfel acioneaz tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, lincomicina,clindamicina. Aceste antibiotice sunt utile deoarece mpiedicndu-le multiplicarea, microbii potfi mult mai uor distrui prin mijloacele de aprare proprii organismului gazd. Desigur c suntindicate n infecii de gravitate mic sau medie, la persoane cu un sistem imun integru.

Aceast mprire, n antibiotice bactericide i bacteriostatice, este relativ, nu absolut.

Practic orice antibiotic la o concentraie mai mic este bacteriostatic. De asemenea, un antibioticbacteriostatic poate avea un efect bactericid pentru anumite populaii microbiene (ex.


2/49

cloramfenicolul poate omor meningococii), iar alte antibiotice, cum ar fi eritromicina, suntdificil de ncadrat ntr-o anumit grup efectul bactericid sau bacteriostatic fiind n funcie dedoz i de microb.

n principiu, un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, n funcie de efectulpe care l are la dozele obinuite folosite n terapeutic. n practica medical se izoleaz microbul

care produce boala i, pentru antibioticul vizat, se determin concentraia minim bactericid(CMB) care reprezint concentraia cea mai mic de medicament care omoar microorganismulca i concentraia minim inhibitoare (CMI), care este concentraia cea mai mic de substancare inhib multiplicarea germenului. Raportul dintre aceste 2 valori (CMI/CMB) reprezinttolerana microbului respectiv la antibioticul cercetat. Tolerana depinde n primul rnd de tipulantibioticului: fa de antibioticele bactericide microbii au o toleran mic (CMB~CMI), pecnd fa de cele bacteriostatice are toleran mare (CMB>CMI). Dar tolerana depinde i detipul microbilor. Spre exemplu, stafilococii cu o toleran mare chiar fa de unele antibiotice

bactericide (penicilina G).Mecanismul de aciune al chimioterapicelor antimicrobiene este ndreptat difereniat spre

variatele niveluri de organizare ale bacteriilor.

Astfel, se tie c la exteriorul corpului majoritatea bacteriilor prezint un perete celular, ostructur de rezisten, un fel de armur care le permite s-i pstreze forma n mediulnconjurtor (a se vedea fig. nr.67.1).

Bacteriile au aprut cu multe milioane de ani nainte, n oceanul planetar primitiv, n caremediul era hiperton. Ca o reminiscen a acelor vremuri, interiorul acestor microoganisme poateatinge presiuni osmotice foarte mari. Unele antibiotice, cum sunt penicilinele, cefalosporinele,

bacitracina, cicloserina, vancomicina mpiedic formarea peretelui bacteriilor. Ca urmare aacestui fapt, presiunea osmotic crescut a mediului intrabacterian atrage mari cantiti de ap ninteriorul bacteriei, volumul ei crete foarte mult pn cnd membrana nu mai rezist i astfelmicrobul este distrus i se sparge. Aceste antibiotice sunt bactericide degenerative deoarece

peretele bacteriilor se formeaz n faza de multiplicare a germenilor, astfel nct ele vor acionanumai n aceast faz.

Trebuie subliniat c, dac mediul n care se afl bacteria este hiperton, aceasta nu estedistrus, rmnnd sub form de protoplati sau sferoplati, care sunt forme de rezisten ale

bacteriilor Gram-pozitiv, respectiv Gram-negativ. Fiind delimitate la exterior doar de omembran citoplasmic fragil, ntr-un mediu normoton se balonizeaz rapid i mor. Desigur cgermenii aflai n repaus precum i cei lipsii de perete (mycoplasme) sunt rezisteni la aciuneade tip bactericid-degenerativ. De asemenea dac se mpiedic multiplicarea bacteriilor, se vampiedica i aciunea acestor substane. Din aceste motive nu este bine s se asociezeantibioticele bactericide degenerative cu cele cu aciune bacteriostatic. Selectivitatea de aciunea antibioticelor din aceast grup este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu au

perete. Neavnd i alte efecte, aceste antibiotice practic nu sunt toxice. Spre exemplu penicilinelesunt antibioticele cele mai puin toxice. Un adult poate suporta doze de pn la 100 000 000 U.I.penicilin G n 24 de ore, n condiiile n care majoritatea infeciilor cu microbi sensibili lapenicilina G se trateaz cu doze de 1 600 000 U.I. pe 24 de ore.

Sub peretele bacteriilor se gsete membrana celulei bacteriene. La acest nivel acioneazantibioticele polienice (amfotericina B, nistatina), care au efect antifungic, sau polimixinele.Ele interacioneaz cu membrana celular, creia i modific permeabilitatea i n final o distrug,celula microbian pierznd componente importante ale citoplasmei, ceea ce are drept rezultatmoartea bacteriei respective. Acest efect este de tip bactericid absolut, deoarece nu depinde defaptul c celula este sau nu n faza de multiplicare, membrana existnd tot timpul.

Selectivitatea de aciune este in aceast situaie greu de asigurat, deoarece membran au

toate celulele vii. Poate i din acest motiv antibioticele din aceast grup au cele mai multe icele mai frecvente reacii adverse. Aceste antibiotice acioneaz practic numai asupra anumitor


3/49

microbi, a cror membran are o structur fosfolipidic particular, fa de care antibioticelerespective au afinitate.

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Alte antibiotice acioneaz n interiorul celulei bacteriene.


4/49

Unele acioneaz la nivelul ribozomilor, organite intracelulare specializate n sintezaproteinelor. Se leag reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi (componentele 50S sau30S) i afecteaz sinteza proteinelor n perioada ct sunt legate de structurile respective.

Nemaiputndu-i sintetiza bine proteinele, microbii nu vor mai putea s creasc i s senmuleasc. Deci aceste antibiotice sunt bacteriostatice. Astfel acionaz tetraciclinele,

cloramfenicolul, eritromicina, lincomicina, clindamicina etc. Selectivitatea de aciune a acestorantibiotice este datorat faptului c structurile asupra crora acioneaz au o configuraie spaialdeosebit, care se potrivete perfect cu cea a antibioticului i care este deosebit de configuraian spaiu a structurilor analoage din alte celule ale macroorganismului.

Mai exist un grup de antibiotice care acioneaz la nivelul ribozomilor, dar, spredeosebire de cele de mai sus, se leag ireversibil de anumite structuri proteice ale acestororganite i mpiedic definitiv sinteza proteinelor bacteriene. Celula, complet lipsit de proteine,moare. Efectul este deci bactericid i este de tip absolut pentru c, practic, nu are importandac bacteriile sunt n faza de multiplicare sau nu. Totui, efectul este cu att mai intens cu ctmetabolismul i, implicit, sinteza proteinelor este mai intens. Acest mecanism de aciune estecaracteristic pentru antibioticele aminoglicozidice: streptomicina, kanamicina, gentamicina etc.

Specificitatea de aciune este asigurat, de asemenea, de configuraia spaial particular astructurilor de care se leag antibioticele respective.

n sfrit, alte antibiotice afecteaz metabolismul acizilor nucleici. Astfel, rifampicinainhib ARN-polimeraza ADN-dependent. Aceasta este o enzim de mare importan pentrumetabolismul celular. Ea determin sinteza de acid ribonucleic (ARN) pe modelul aciduluidezoxiribonucleic (ADN). Astfel ARN-ul copiaz codul genetic nscris n ADN. ARN-ul astfelformat transmite mesajul genetic ribozomilor care vor sintetiza proteine specifice acestui mesaj.Intervenind n acest lan i blocndu-l, rifampicina tulbur profund metabolismul microbianavnd efect bactericid de tip absolut. Selectivitatea de aciune este asigurat de faptul c ARN-

polimeraza ADN-dependent a bacteriilor asupra crora acioneaz rifampicina este deosebit deenzimele cu aceeai funcie ale celulelor organismului sau a altor celule microbiene insensibile laaciunea sa.

Metabolismul acizilor nucleici mai poate fi afectat, rezultnd blocarea sintezei de ADN, iprin aciunea asupra ADN-girazei bacteriene. Astfel acioneaz acidul nalidixic precum ichinolonele halogenate. Selectivitatea lor de aciune este asigurat de faptul c celuleleorganismului uman nu au giraz.

Alte molecule interfer cu sinteza acidului tetrahidrofolic de ctre microbi. Acestea suntsulfamidele i trimetoprimul, care au molecule asemntoare chimic cu acidul paraaminobenzoic(PABA), factor important de cretere pentru microbi. Plecnd de la acest acid, microorganismelei sintetizeaz acid folic, substan esenial pentru formarea bazelor azotate i a acizilornucleici, necesari pentru creterea i dezvoltarea normal. Microbii nu reuesc s fac diferena

ntre acidul paraaminobenzoic i sulfamid, i n loc s-i sintetizeze acid folic plecnd de lafactorul natural de cretere, i sintetizeaz un analog al acidului folic plecnd de la sulfamide.Analogul este inactiv din punct de vedere metabolic i efectul este bacteriostatic, deci bacteriilesunt practic pclite. Foarte interesant de menionat este c numai microbii sunt pclii, nu icelulele macroorganismului. Oamenii nu sintetizeaz acidul folic de care au nevoie, ci l primesc

prin alimentele vegetale.Din cele de mai sus rezult c exist n prezent un arsenal important de chimioterapice

active asupra tuturor tipurilor de bacterii. Totui, acestea s-au adaptat la aciuneaantimicrobienelor prin dezvoltarea rezistenei. Ea este o consecin inevitabil a folosirii terapieiantimicrobiene, mai ales c aceasta nu se face ntotdeauna judicios.

Exist, n primul rnd, o rezisten natural a microbilor la chimioterapice antibacteriene.

Anumite specii microbiene nu au fost niciodat sensibile la anumite antibiotice. Astfel, spreexemplu, penicilinele n-au fost niciodat active fa de mycoplasme, pentru c aceti microbi nu


5/49

au perete celular i deci le lipsete tocmai substratul de aciune al penicilinelor. Rezistenanatural rezult din nsi specificitatea de aciunea a antibioticelor.

Mai exist un tip de rezisten la antibiotice i anume rezistena dobndit. Aceasta aparepe parcursul folosirii antibioticelor. Uneori aceast rezisten este foarte important. Poate celmai spectaculos exemplu este cel al stafilococilor aurii, care iniial erau foarte sensibili la

penicilina G iar astzi 90% din cazuri sunt rezisteni.Fenomenele se petrec aproximativ n felul urmtor. Pe parcursul unui tratament cuantibiotice care de regul este greit condus fie dozele sunt prea mici, fie se administreazmedicamentul la intervale prea mari de timp, fie durata tratamentului este prea scurt etc. seselecioneaz cteva celule microbiene rezistente la antibioticul respectiv. n continuare nsuiantibioticul le favorizeaz nmulirea prin distrugerea germenilor sensibili i nlturarea, n acestfel, a concurenei pentru hran. Pacientul n al crui organism s-au produs astfel de modificri se

poate nsntoi. El va transmite ns celor din jur microbi rezisteni la antibioticul cu care a fosttratat.

Pentru unele chimioterapice rezistena se instaleaz foarte rapid, ntr-un singur pas. Laprimul contact cu antibioticul se selecioneaz germeni rezisteni. Astfel sunt streptomicina,

rifampicina, eritromicina, acidul nalidixic etc. Pentru alte chimioterapice ns peniciline,ciclosporine, cloramfenicol, sulfamide, nitrofurani (nitrofurantoin, furazolidon) rezistena seinstaleaz mai lent, n mai muli pai. Apar iniial microbi tolerani la antibioticul cu care auvenit n contact, iar apoi dintre ei se vor seleciona, n etape succesive, germeni tot mai rezisteni.Germenii rezisteni se transmit de la un bolnav la altul. n acest caz frecvena de apariie arezistenei depinde de concentraia antibioticului la locul de aciune.

Rezistena microbian produs prin mutaii genetice este nscris n codul genetic albacteriei i se transmite ereditar de la o generaie la alta, iar generaiile de bacterii se succedfoarte rapid. Toate bacteriile rezultate din aceeai bacterie-mam rezistent la un antibiotic vorconstitui o tulpin de bacterii rezistente la acest antibiotic. Este vorba deci de o transmitere pevertical a informaiei genetice n cadrul aceleiai tulpini.

Uneori exist ns i o transmitere pe orizontal a informaiei genetice privind rezistenala antibiotice, ntre bacterii din tulpini diferite. Acest fenomen este posibil datorit faptului c

bacteriile au dou tipuri de material genetic: unele gene sunt situate pe cromozomi, altele suntsituate sub form de fragmente de acizi nucleici liberi n citoplasm, numite plasmide.Caracterele codificate de gene situate pe cromozomi se transmit numai pe vertical: de la ogeneraie la alta. Caracterele codificate de gene situate la nivelul plasmidelor se pot transmite i

pe orizontal.O modalitate de transmitere orizontal a rezistenei la antibiotice o constituie

transformarea. Este un fenomen n cadrul cruia bacteriile ncorporeaz material genetic liber,din mediul nconjurtor, provenind de la alte bacterii distruse, pe care l vor folosi ca atare. Dac

materialul genetic respectiv codific rezistena la un antibiotic, bacteriile care l-au ncorporatdevin rezistente la acel antibiotic.Alteori bacteriile i transmit rezistena la antibiotice prin intermediul bacteriofagilor.

Acetia sunt virui care mbolnvesc bacteriile. Cnd o bacterie transmite unei alte bacterii oboal de acest tip, odat cu virusul bacteriofag i poate transmite i gena de rezisten laantibiotice. Fenomenul se numete transducie i este de mare importan pentru stafilococi,microbi rezisteni la multe antibiotice.

n sfrit, una dintre cele mai importante posibiliti de transmitere a rezistenei laantibiotice o constituie conjugarea: dou bacterii se apropie una de cealalt, una trimite ctrecealalt o prelungire numit pil sexual i i transfer o plasmid. Plasmida poate s conin dougene: o gen care codific rezistena la antibiotice, numit factorul R i o gen care codific

pilul sexual, numit factorul de transfer al rezistenei. Datorit factorului de transfer alrezistenei o bacterie devenit rezistent la un antibiotic prin acest mecanism va transmite i altor


6/49

bacterii din aceeai generaie rezistena la acel antibiotic. Acest mecanism de transmitere ainformaiei genetice este responsabil de fenomenul numit polirezisten, n cadrul cruia

bacteriile devin rezistente la mai multe antibiotice, nenrudite ntre ele. Fenomenul a fost ntlnitpentru prima dat n 1959 n Japonia, cnd n cursul unei epidemii de dizenterie cu Shigellaflexneri au aprut tulpini rezistente concomitent la patru clase de antibiotice. Este un proces n

cadrul cruia bacteriile i dau mna mpotriva acelorai dumani comuni: antibioticele.Polirezistena germenilor este frecvent produs de antibioticele cu spectru larg i poate firesponsabil de unele infecii nosocomiale (intraspitaliceti), foarte greu de tratat.

Mecanismele prin care bacteriile reuesc s scape de efectul antibioticelor sunt variate.Uneori sintetizeaz enzime care inactiveaz medicamentul. Cel mai cunoscut exemplu

este cel al penicilinelor inactivate de penicilinaz. Exist i alte enzime care pot inactiva alteantibiotice cum ar fi aminoglicozidele, cloramfenicolul etc.

Alteori estempiedicat ptrunderea medicamentului n celul. Unele antibiotice, cumsunt aminoglicozidele, nu sunt solubile n grsimi, ci numai n ap. Membrana bacterian fiindde natur lipidic, aceste antibiotice ptrund n interiorul bacteriilor numai prin intermediul unor

pori apoi. Diminuarea numrului de astfel de pori crete rezistena bacteriei la antibiotice. Dac

ptrunderea antibioticului n celula microbian se face prin transport activ, cum se ntmplpentru tetracicline, pot aprea bacterii cu transportori modificai i deci, rezistente la antibiotice.

Specificitatea de aciune a unor antibiotice este datorat conformaiei spaiale particulare alocului de aciune. Bacteriile i pot modifica aceast conformaie spaial, iar legareaantibioticului la locul de aciune nu mai este posibil (ex. alterarea specific de pe subunitileribozomale 30S i 50S). Foarte interesant este i mecanismul rezistenei la sulfamide. Se tie cn prezena sulfamidelor, bacteriile i formeaz un analog de acid folic inactiv metabolic, nlocul acidului folic care ar trebui s se formeze plecnd de la acid paraaminobenzoic. Cu ctexist mai mult acid paraaminobenzoic n mediu, cu att bacteriile sunt mai rezistente lasulfamide. Pe parcursul timpului, unele bacterii au nvat s-i sintetizeze singure acid

paraaminobenzoic, fr s-l mai ia din mediu, devenind astfel rezistente la sulfamide.Practic, la scurt vreme dup introducerea unui antibiotic n practica medical apar i

tulpini de bacterii rezistente. i de regul rezistena este ncruciat pentru antibioticele dinaceeai familie. Este o competiie continu ntre microbi i agenii antimcrobieni. Bolileinfecioase nu vor disprea prin progresele chimioterapiei antimicrobiene. Singura soluie care nermne la dispoziie este s alegem antibioticul cel mai bun pentru microbul care a produs boala,

pentru fiecare bolnav n parte.Spectrul de activitate al unui chimioterapic antimicrobian este reprezentat de numrul

tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile la substana respectiv. Astfel exist antibiotice cuspectru ngust, cuprinznd un numr mai mic de bacterii i antibiotice cu spectru larg. Din clasacelor cu spectru ngust, s-a descris un spectru ngust de tip penicilin G, care cuprinde coci

Gram-pozitiv i Gram-negativ i bacili Gram-pozitiv, un spectru ngust de tip streptomicin,care cuprinde coci Gram-pozitiv i Gram-negativ i bacili Gram-negativ i un spectru larg,caracteristic pentru tetracicline i cloramfenicol, care cuprinde att coci, ct i bacili, Gram-negativ i Gram-pozitiv, i, n plus, germenii de tranziie reprezentai de chlamydii, rickettsii,mycoplasme. (a se vedea tabelul nr. 67.1).

Tabelul 67.1. Spectrul de activitate antibacterian


7/49

Microbi Bacili Coci Coci Bacili ChlamidiiGram (+) Gram (+) Gram (-) Gram (-) Rickettsii

MycoplasmeSpectru

Penicilina G / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Streptomicin / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Larg / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

n acest tabel s-ar putea introduce i alte chimioterapice antibacteriene. Astfel, sulfamidele,cefalosporinele sunt antibiotice cu spectru larg, aminoglicozidele au spectru de tip streptomicin,

eritromicina i celelalte peniciline au spectru de tip penicilin G, eritromicina fiind n plus activi asupra unor germeni de tranziie, iar penicilinele cu spectru larg au spectrul de activitateantibacterian uor lrgit spre dreapta (include i unii bacili bacili Gram-negativ).

Totui aceast mprire are i unele deficiene. n primul rnd nu toate antibioticele pot fiintroduse n aceast clasificare. S-a observat deja c penicilinele cu spectru larg i eritromicinasunt dificil de introdus ntr-una din cele trei grupe. Pe de alt parte, din tabel lipsesc microbiimportani pentru patologie: spirochetele care pot determina sifilis, leptospiroz etc., bacilulKoch, agentul etiologic al tuberculozei, bacilul Hensen, agentul etiologic al leprei, care nu serecunosc dup coloraia Gram. Dar poate cea mai important deficien a acestei clasificri estefaptul c nu ine seama de rezistena dobndit. Muli microbi care iniial fceau parte dinspectrul de activitate al unui antibiotic au devenit rezisteni. Cine mai recomand astzi

penicilina G n stafilococii?De aceea cea mai sigur metod de alegere a antibioticului optim ntr-o infecie rmneantibiograma. Se poate ntmpla ca un microb s fie sensibil la un antibiotic pe antibiogram,dar antibioticul s fie total ineficace n boala produs de acel microb. Pentru a fi activ ntr-o

boal infecioas, un antibiotic trebuie s ptrund la locul infeciei i s realizezeconcentraii active n acel loc. Altfel tratamentul este sortit eecului. De aceea trebuie inutntotdeauna seama i de farmacocinetica chimioterapicelor n organism.

Astfel, spre exemplu, aminoglicozidele dac se administreaz oral, nu vor fi niciodat utilen alte infecii dect n cele digestive, chiar dac sunt active pe microbii care au cauzat boala,

pentru c aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv. Vor fi ns eficiente dac seadministreaz injectabil. De asemenea, aminoglicozidele nu vor putea rezolva meningitele

bacteriene, dei, de regul, germenii care produc astfel de boli sunt foarte sensibili la ele, pentruc aceste antibiotice nu strbat bariera hemato-encefalic. Doxiciclina, n schimb, va fi inactivn infeciile digestive pentru c se absoarbe practic complet din intestin, spre deosebire de ruda eimai vrstnic, tetraciclina, care se absoarbe mai puin i este utilizat n tratamentul unor diareide etiologie bacterian. Cloramfenicolul nu este foarte activ n infeciile urinare i biliare pentruc n urin i n bil se gsete mai ales sub form glucurono-conjugat, inactiv.

Exist i situaia invers: chimioterapice inactive pe antibiogram, dar active n boalainfecioas produs de microbul cercetat. Un exemplu n acest sens l reprezint metenamina, osubstan antiseptic urinar, inactiv ca atare, care la un pH acid este hidrolizat i formeazformaldehid activ.

Alteori antibioticele sunt active i pe antibiogram i n organism, dar la locul infecieirealizeaz concentraii mai mari dect cele la care au fost testate. Astfel, n febra tifoid, peantibiogram, ampicilina este mai activ dect cloramfenicolul.In vivo situaia este ns invers:


8/49

cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici mai mult dect ampicilina (Salmonellatiphi, microbul cauzator al bolii, se multiplic tocmai n acest loc). Ampicilina, n schimb, estefoarte eficient n infeciile biliare: realizeaz n bil concentraii de cca. 200 de ori mai maridect n snge. Ampicilina se concentreaz bine i n urin. Tot n urin se concentreaz multaminoglicozidele i sulfamidele utile n unele infecii urinare.

Nu ntotdeauna concentraiile ridicate realizate de medicament ntr-un esut sau organ suntde bun augur. Astfel, aminoglicozidele se concentreaz mult n urechea intern i n urin i dinacest motiv sunt ototoxice i nefrotoxice. Sulfamidele se concentreaz att de mult n urin nct

pot precipita sub form de cristale care s lezeze structurile acestui organ i s produc hematuriesau chiar insuficien renal.

Am abordat astfel un al treilea criteriu de care trebuie s inem seama n alegerea unuiantibiotic: reaciile adverse pe care le poate determina. n legtur cu acest aspect alegerea numai este influenat n primul rnd de infecia n sine, ci mai degrab de bolile asociate cu care se

prezint bolnavul i de particularitile de reacie ale organismului su. Astfel, la un bolnav cu oinfecie oarecare, care deja nu aude bine, nu i se vor prescrie aminoglicozide, chiar dac microbiicare i-au produs infecia sunt sensibili la aceste antibiotice i chiar dac antibioticele ar ajunge la

locul infeciei. De asemenea, orict de bune ar fi penicilinele ntr-o infecie, nu se vor administraniciodat la un pacient care a prezentat reacii alergice la vreo substan din aceast grup.

n general, reaciile adverse ale chimioterapicelor antibacteriene pot fi toxice, alergice saubiologice (microbiologice).

Reaciile toxice sunt dependente de doz. Probabilitatea s apar o astfel de reacie este cuatt mai mare cu ct n organism exist o cantitate mai mare de medicament. n general, unmedicament se acumuleaz n organism n trei situaii: cnd se administreaz n doze preamari, cnd se administreaz la intervale prea scurte de timp sau cnd pacientul nu poate selimine medicamentul din organism.

Tendina de a administra n doze mari un antibiotic este uneori justificat: infecii severe,bolnavi cu aprare deficitar etc. n asemenea situaii ns tratamentul se face n condiii despitalizare i se vor supraveghea atent i intit posibilele reacii adverse, iar cnd este cazul,dozele se vor ajusta n funcie de nivelele bactericide din ser. Dar la majoritatea pacienilor nueste nevoie de doze foarte mari. n orice caz, dozele trebuie s fie n concordan cusensibilitatea germenelui i gradul de concentrare al antibioticului la locul infeciei. Nici dozele

prea mici nu sunt recomandabile: pe de o parte nu sunt active, pe de alt parte pot selecionamicrobi rezisteni.

O situaie cu totul special o constituie femeia gravid. Majoritatea reaciilor adverse pecare le pot produce medicamentele asupra viitorului copil sunt de tip toxic. n general, o gravideste bine s nu ia nici un fel de medicament. Dac trebuie s ia un antibiotic, se va alegeantibioticul cel mai puin toxic. Spre exemplu, o penicilin. Dar dac este neaprat nevoie de un

antibiotic cu risc toxic ct de mic, se va administra cea mai mic doz care este eficace pentru c,aa cum am artat, riscul reaciilor adverse de tip toxic este cu att mai mic cu ct doza este maimic.

n ceea ce privete ritmul de administrare a medicamentelor, acesta trebuie s fie nconcordan cu viteza lor de eliminare din organism, exprimat prin timpul de njumtire, notatT i care reprezint timpul necesar pentru reducerea la jumtate a concentraiei unuimedicament n snge. La aceste medicamente, la care se poate vorbi de un timp de njumtire,dup o perioad de timp egal cu de 4 ori T practic medicamentul nu mai exist n organism.Dac se vor administra medicamentele la intervale de timp mai mici dect de 4 ori T i ncantiti mai mari dect se elimin n intervalul dintre administrri, medicamentele se voracumula n organism de la o doz la alta, putnd atinge nivele toxice.

O alt situaie prin care se poate ajunge la reacii adverse de tip toxic este mpiedicareaeliminrii medicamentului din organism. Dac dintr-un motiv sau altul, este mpiedicat


9/49

eliminarea medicamentului, el se va acumula n organism i se vor realiza concentraii foartemari, care pot fi toxice. Majoritatea medicamentelor se elimin fie pe cale renal, prin urin, fie

prin metabolizare hepatic, fie pe ambele ci.Antibioticele care se elimin predominant prin rinichi, cum sunt aminoglicozidele, vor fi

evitate la pacienii cu insuficien renal. Dac sunt absolut necesare, se vor administra n doze

mai mici i la intervale mai mari de timp. Astzi exist formule matematice pentru calcululdozelor unor astfel de medicamente n funcie de gradul insuficienei renale apreciat printr-unparametru numit clearance la creatinin.

Antibioticele care se elimin predominant prin metabolizare hepatic, cum estecloramfenicolul, se vor evita la pacienii cu insuficien a funciei hepatice: hepatite, ciroze etc.

Multe medicamente care se elimin att prin metabolizare hepatic ct i pe cale urinar,cum sunt cele mai multe tetracicline, necesit pruden att la bolnavii hepatici ct i renali.Excepie de la aceast regul face doxiciclina care se elimin prin retrodifuziune la nivelulintestinului gros. Ea poate fi administrat fr msuri speciale de precauie att la hepatici ct ila renali.

Nu ntotdeauna cnd este mpiedicat ntr-o oarecare msur eliminarea antibioticelor este

nevoie de pruden deosebit. Astfel, penicilinele se elimin prin urin, dar sunt att de puintoxice nct, pentru dozele obinuite, practic nu este nevoie s se in seama de gradul defuncionalitate al rinichiului.

Reaciile adverse de tip toxic produse de antibiotice pot fi grupate pe aparate i sisteme. Nuse va administra un medicament toxic pentru un anumit organ, dac organul respectiv este deja

bolnav.Unele antibiotice, cum sunt aminoglicozidele i vancomicina, sunt ototoxice. Altele sunt

toxice pentru rinichi (cum sunt, pe lng aminoglicozide i vancomicin, polimixinele icefaloridina). Unii ageni antibacterieni sunt toxici pentru ficat putnd duce la hepatite i icter.Astfel sunt tetraciclinele, rifampicina, eritromicina estolat. Altele, cum este nitrofurantoina, sunttoxice pentru sistemul nervos central. Cloramfenicolul i sulfamidele sunt toxice pentru snge iaa mai departe. Chiar i penicilina G, despre care spuneam c este foarte puin toxic, inmomentul in care realizeaz n creier concentraii foarte mari poate fi cauz de convulsii.

Reaciile alergice, o alt categorie de reacii adverse, au o caracteristic important prinfaptul c nu depind de doz. Fenomene deosebit de grave, cum este ocul anafilactic, pot sapar la doze mici, uneori att de mici nct, dac nu ar provoca reacia alergic respectiv, nu aravea nici un alt efect. Astfel de reacii apar la anumite persoane, cu un teren de tip special,alergic sau atopic, i numai dac au mai venit n contact cu substana respectiv sau cu o altsubstan nrudit chimic cu aceasta. De regul, primul contact cu medicamentul, denumitcontact sensibilizant, nu determin nici un fel de manifestri patologice. Dup 5-14 zile de laacest eveniment ns, dac individul a devenit alergic, orice alt contact cu medicamentul va

determina ntotdeauna reacii alergice la bolnavul respectiv. Din fericire, un individ alergic lamai multe substane nu este alergic la toate substanele alergizante, iar fa de o substanalergizant nu sunt alergice toate persoanele atopice. Este important de menionat ns c alergiase menine, de regul, toat viaa, dac nu s-a efectuat un tratament de desensibilizare i c, celmai adesea, este de tip ncruciat: o persoan alergic la o substan este alergic la multesubstane cu structur chimic asemntoare. Este sugestiv exemplul alergiei ncruciate ntre

peniciline sau cel al alergiei la sulfamide, care este ncruciat nu numai pentru sulfamideleantibacteriene, dar i pentru alte medicamente cu structur sulfamidic, cum ar fi uneleantidiabetice (sulfamidele antidiabetice), unele diuretice (furosemidul, acetazolamida), sau unele

produse folosite ca antiulceroase (Ulcosilvanil).Nu toate cile de administrare a medicamentelor sunt la fel de sensibilizante. Cea mai

puin sensibilizant este calea digestiv, fiind calea de administrare preferat a medicamentelor


10/49

(cnd condiiile o permit). Cea mai alergizant cale de administrare a medicamentelor esteaplicarea direct pe mucoase.

Reaciile alergice sunt posibile pentru toate chimioterapicele antibacteriene dar frecvenade apariie a lor este diferit. Cel mai frecvent apar astfel de reacii dup peniciline iclindamicin. Pe locul doi s-ar situa cefalosporinele, sulfamidele, streptomicina, acidul nalidixic

i unele chimioterapice antituberculoase. Sulfamidele sunt poate la fel de alergizante ca ipenicilinele, dar sunt mai rar folosite.Reaciile alergice la chimioterapice se manifest foarte variabil. Cel mai adesea apar

erupii cutanate, prurit, inflamaia mucoaselor, febr. O manifestare comun tipic pentrureaciile alergice este erupia urticarian: pe piele apar pete uor reliefate, de culoare roie, caredispar la presiune i sunt foarte pruriginoase. Seamn foarte bine cu iritaia produs de urzic.Alte reacii adverse severe de tip alergic, cum sunt ocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromulStevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice sunt rare, dar posibile.

Profilaxia reaciilor alergice este dificil. n primul rnd se impune folosirea cu multdiscernmnt a medicamentelor. nainte de administrarea oricrui produs potenial alergizantmedicul poart o discuie amnunit cu bolnavul. Riscul este minim numai dac pacientul a mai

luat nainte medicamentul, n mai multe rnduri, i nu a avut manifestri de tip alergic. Dac amai luat o singur dat medicamentul i l-a suportat bine, s-ar putea ca acela s fi fost contactulsensibilizant i la aceast a doua administrare s apar alergia. Chiar dac nu se tie s mai fivenit vreodat n contact cu medicamentul, pacientul nu este lipsit de riscuri. S-ar putea s fivenit n contact, fr s tie, fie cu medicamentul respectiv (diferite firme productoare demedicamente cormecializeaz acelai produs sub denumiri deosebite una de alta), fie cu o altsubstan nrudit chimic cu aceasta. Spre exemplu, nu a mai luat niciodat tolbutamid (osulfamid antidiabetic), dar este alergic la biseptol (care conine, de asemenea, o sulfamid).Pentru medicamentele puternic alergizante, cum sunt penicilinele i sulfamidele, este interzisaplicarea pe tegumente i mucoase (cu excepia unor preparate speciale, cum este colirul cusulfacetamid sau unguentul cu mafenid).

ntotdeauna cnd exist risc de reacii alergice, bolnavul se urmrete cu atenie pe totparcursul tratamentului. Odat aprut alergia, se oprete imediat administrarea medicamentului.Tratamentul manifestrilor alergice se face funcie de gravitatea acestora. Bolnavul este informatc este alergic i va primi o list cu toate substanele care prezint risc de alergie ncruciat cumedicamentul incriminat. Niciodat bolnavul nu va trebui s vin n contact cu vreo astfel desubstan, dect dac s-a practicat desensibilizarea. La orice consult medical bolnavul respectivare datoria fa de sine s informeze medicul despre substanele la care este alergic.

O alt categorie important de reacii adverse o constituie reaciile de tip biologic saumicrobiologic. Dac reaciile de tip toxic sau alergic erau posibile, n linii mari, pentru oricemedicament, reaciile acestea, de tip microbiologic, sunt caracteristice chimioterapicelor

antimicrobiene. Adminstrarea oricrei substane antimicrobiene constituie o intervenie brutal necologia florei bacteriene a organismului i aceast intervenie poate avea consecine nedorite.Idealul n tratamentul antibacterian ar fi s administrm un chimioterapic care s distrugexclusiv flora patogen. Ar trebui un antibiotic care s fac diferena nu numai ntre celuleleorganismului gazd i celulele microbilor, dar i ntre microbii saprofii i cei patogeni, iar peacetia din urm s-i distrug selectiv i n totalitate.

n sensul celor artate, apar lipsite de riscuri antibioticele cu spectru ngust sau foartengust, dac n spectrul lor de activitate nu sunt inclui i microbii saprofii, cu condiia caantibioticul s se adreseze agentului cauzal. In situatia in care exist o infecie provocat de maimuli germeni, concomitent vor fi distrui toi microbii din spectrul su de activitateantimicrobian, dar ceilali germeni rezisteni se vor dezvolta mai rapid prin nlturarea

concurenei. Apar astfel suprainfeciile microbiene.


11/49

Chiar n infeciile cu un singur microb, dac antibioticul este ru ales i nu are efect asupragermenilor patogeni, dar la locul infeciei exist o flor saprofit asupra creia poate sacioneze, va nltura aceast flor saprofit care pn atunci limita infecia. Sub aciunea unuiastfel de antibiotic boala se poate agrava.

Cnd se administrez oral antibiotice cu spectru larg, distrugerea florei saprofite de la

nivelul colonului creeaz cale liber nmulirii la acest nivel a unor microbi patogeni rezisteni.Apar astfel dismicrobisme intestinale (enterite stafilococice, candidoze digestive etc.). Dupunele antibiotice, cum sunt penicilinele cu spectru larg, cefalosporinele, lincomicina sauclindamicina, a fost semnalat colita pseudomembranoas, boal grav care poate s evolueze cu

perforaie de colon. Este de fapt o suprainfecie (datorit nlturrii florei saprofite) cu un microbnumit Clostridium difficile.

Distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului poate avea i alte consecine. Aceastflorproduce vitamine din grupul B i vitamina K. Administrarea ndelungat de antibiotice cuspectru larg poate conduce la hipovitaminoze. n timpul sau dup un tratament ndelungat cuastfel de antibiotice este bine s se asocieze vitamine din grupul B i vitamina K, sau s serepopuleze colonul cu microbi saprofii, fie sub form de preparate comerciale de Lactobacillusacidofilus, fie, mai simplu, sub form de iaurt. Bineneles iaurtul se va administra astfel nct snu influeneze absorbia antibioticului.

n spitale, folosirea multor antibiotice pe parcursul timpului a selecionat microbipolirezisteni specifici mediului spitalicesc respectiv. Ei sunt foarte agresivi (viruleni) i n plus,n ultimele decenii, a crescut mult proporia bolnavilor cu aprare antiinfecioas redus: btrni,diabetici, bolnavi cu neoplazii, insuficien renal cronic etc. n aceste condiii asistm, nultima vreme, la o cretere a infeciilor intraspitaliceti (nosocomiale). Este adevrat c aceastcretere este foarte departe de nivelele atinse nainte de era antibioterapiei, dar i infeciileintraspitaliceti de astzi sunt foarte grave i foarte greu de tratat.

n unele infecii un factor patogenic important l reprezint toxinele microbilor. Existdou tipuri de toxine: unele pe care microbii le elibereraz n jurul lor n timpul existenei lor icare se numesc exotoxine i altele pe care microbii le elibereaz n jur numai dup ce mor i carese numesc endotoxine.

n infecii cu microbi productori de endotoxine, administrarea unei doze mari deantibiotice bactericide duce la o distrugere n mas a microbilor i la eliberarea unor maricantiti de endotoxine. n consecin, dup primele doze de antibiotic are loc o agravare brutala simptomatologiei bolii tratate, care poate merge uneori pn la stare de oc (oc endotoxinic,reacia Herxheimer). Astfel de fenomene au fost descrise n sifilis, leptospiroz, febr tifoid,tuse convulsiv, septicemii, bruceloz, lepr. Fenomenele nu impun de regul oprireatratamentului. n fond reacia este un argument n favoarea eficacitii antibioticului. Binenelesc se vor trata manifestrile acestei reacii dup caz. Problema care se pune este prevenirea unor

astfel de reacii. Pentru aceasta, n infeciile masive cu microbi productori de endotoxinetratamentul se ncepe cu doze mici, care se cresc treptat, ajungndu-se abia n cteva zile la dozaobinuit.

O alt reacie advers de tip biologic const n diminuarea rspunsului imun. Pentru aforma anticorpi mpotriva unui microb, organismul are nevoie de un timp de contact cu microbulrespectiv. Omorrea rapid a germenilor prin antibiotice scade acest timp de contact i astfel nuse mai formeaz un rspuns imun de calitate. Astfel de fenomene au fost descrise pentru febratifoid, rickettsioze, tularemie, bruceloz, scarlatin.

Din punct de vedere al utilizrii clinice, chimioterapicele antimicrobiene se folosesc nprincipal terapeutic, dar exist situaii n care este necesar administrarea profilactic pentruprevenirea recidivelor sau complicaiilor unor afeciuni de etiologie bacterian. Astfel, cu toate

c utilizarea profilactic a chimioterapiei antimicrobiene este discutabil n prezent, exist totuinite indicaii certe, cum ar fi profilaxia reumatismului poliarticular acut (cu benzilpenicilin i


12/49

derivate), a endocarditei bacteriene, a contacilor de meningit meningococic, scarlatin sausifilis. Chimioprofilaxia poate fi indicat, uneori, i n cazul infeciilor cronice recidivante, cumar fi infeciile urinare recurente cuE. coli.

n ceea ce privete asociaiile de antibiotice i chimioterapice de sintez , sunt situaiiclinice n care tratamentul simultan cu dou sau mai multe substane poate fi avantajos. (a se

vedea fig.nr 67.2) .

Astfel, n infeciile grave de origine necunoscut sau n infeciile mixte polimicrobiene,aceste asociaii se utilizeaz pentru a lrgi spectrul antimicrobian. Mai pot fi folosite n infeciilecu germeni care devin rapid rezisteni la un chimioterapic (tuberculoz, infecii cuPseudomonasaeruginosa, Staph. aureus sau epidermoides).

Exist astfel asocieri posibile agoniste, n care se folosesc mai multe chimioterapicebactericide degenerative sau acestea se asociaz cu chimioterapice bactericide absolute. Astfel,este de notorietate asocierea dintre peniciline i aminoglicozide, care ns nu este obligatorie, cidoar indicat n anumite situaii clinice. Alte exemple de asociere n vederea creterii reciproce a

activitii antimicrobiene, cu realizarea unui sinergism antibacterian, sunt reprezentate decombinaia sulfametoxazol-trimetoprim (cu blocarea etapelor succesive ale unui lan metabolic)sau asocierea acidului clavulanic, sulbactamului sau tazobactamului cu amoxicilina sauampicilina (inhibarea cu ajutorul primelor substane a enzimei care inactiveaz amoxicilina sauampicilina).

Uneori asociaiile de chimioterapice pot fi antagoniste, cu scderea activitiiantimicrobiene a uneia dintre substane. Spre exemplu, nu se asociaz niciodat un antibiotic

bacteriostatic, care mpiedic multiplicarea germenilor, cu substane bactericide degenerative,care afecteaz doar germenii aflai n diviziune activ (peniciline, cefalosporine).

Avnd n vedere toate cele de mai sus, putem afirma c terapia antimicrobian, pe lngbeneficiile enorme pe care le-a adus omenirii poate deveni i o arm ndreptat mpotriva

organsimului uman, deoarece prin utilizarea sa iraional poate determina o serie de reacii


13/49

adverse serioase, legate n primul rnd de creterea prevalenei germenilor polirezisteni, care potreprezenta o ameninare n viitor.

67.1. Penicilinele

n 1928 Fleming descoperea mucegaiulPenicillium nostatum cruia i-a descris un efect detip antibiotic. Purificarea propriu-zis a penicilinei s-a realizat mai trziu, n 1940, de ctreechipa condus de Chain i Florey. Ulterior, s-au produs cantiti foarte mari de penicilin G

pentru uzul clinic. Principalele neajunsuri ale acestei peniciline sunt instabilitatea sa n pH-ulacid, susceptibilitatea de a fi distrus de beta-lactamaze (penicilinaz) i lipsa eficacitiimpotriva bacililor Gram-negativ. Izolarea nucleului su, acidul aminopenicilanic, a permisdezvoltarea a numeroase peniciline semisintetice care s depeasc neajunsurile penicilinei G.

Penicilinele sau penamii au ca nucleu de baz acidul 6-aminopenicilanic, ce conine uninel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, de unde denumirea de antibiotice beta-lactamice.n categoria beta-lactaminelor, pe lng peniciline se mai afl i alte clase de antibiotice custructuri, proprieti farmacologice i imunologice nrudite, cum ar fi cefalosporinele,monobactamii, carbapenemii i inhibitorii de beta-lactamaz. (a se vedea fig.nr. 67.1.1)


14/49


15/49


Mecanismul de aciune al antibioticelor beta-lactamice este comun mpiedic formarea

peretelui bacterian. Acest perete este constituit dintr-un complex macromolecular numitpeptidoglican, format din polizaharide i polipeptide. (a se vedea figura 67.1.2).Transpeptidazele sunt enzime care intervin n consolidarea peretelui celulelor bacteriene prinformarea unei reele de legturi ncruciate (leag glicina terminal a pentaglicinei cu D-alanina,

penultimul aminoacid al lanului pentapeptidic alturat). Penicilina este format din 2 aminoacizicondensai - alanina i dimetilcisteina. Aceast structur reprezint cheia aciunii antibacteriene:dipeptidul alanilmetilcistein, reprezentat de penicilin, se leag de anumite enzime bacterienecare nglobeaz transpeptidaze, n locul dipeptidului fiziologic D-alanil-D-alanin. (a se vedeafigura 67.1). Prin inhibarea acestor enzime nu se mai sintetizeaz peptidoglicanul, datoritmpiedicrii reaciei de transpeptidare i celula bacterian este practic omort.

Enzimele de care se leag penicilinele i pe care le inhib se numesc PBP, prescurtare de la

formularea anglo-saxon penicilin-binding proteins (proteine care leag penicilina). (a sevedea fig.nr. 67.1.2)


Exist mai multe tipuri de astfel de proteine notate cu cifre arabe: PBP 1, PBP2 PBP3 etc.Diferite peniciline se leag de PBP-uri diferite. Sinteza peretelui este un proces foarte complicat,la care particip cca. 30 de enzime. Deci, n practica medical se pot asocia dou peniciline,

pentru c aciunea lor va fi probabil sinergic asupra a dou PBP-uri diferite i nu vor intra ncompetiie pentru acelai loc de aciune. Astfel este deja clasic asociaia ampicilinei cuoxacilin sau cloxacilin, asociaie activ fa de muli microbi i cu reacii adverse puine.

Totui, mecanismul de aciune al pencilinelor la nivel molecular este parial cunoscut, fiindimplicate, pe lng efectul menionat anterior, i activarea unor enzime autolitice bacteriene careremodeleaz i distrug peretele bacterian. n esen beta-lactaminele au o aciune de tipbactericid degenerativ, fiind active doar pe celulele bacteriene aflate n stare de multiplicareactiv.


16/49

O modificare ct de mic a nucleului acidului penicilanic atrage dup sine ineficacitateaantibioticului. Distrugerea legturii din nucleul beta-lactamic transform acidul penicilanic nacid peniciloic, total lipsit de activitate antibacterian. Legtura poate fi desfcut de o serie deenzime numite penicilinaze, secretate de diveri microbi. Una din speciile microbiene care arecele mai multe tulpini secretoare de penicilinaz o constituie stafilococul auriu. Dei a fost

descoperit pe o cultur de stafilococ auriu, astzi, n 90% din cazuri, penicilina este inactiv fade acest microb care se apr de antibiotic secretnd penicilinaz.O alt zon important a acestei structuri chimice o reprezint legtura amidic. i ea

poate fi desfcut de unele enzime bacteriene numite amidaze, care de asemenea, inactiveazantibioticul. Amidazele au mai ales importan industrial. Prin desfacerea legturii amidice, este

posibil nlocuirea radicalului R natural cu un alt radical de sintez. Se obin astfel penicilinelede semisintez, care au nucleul produs pe cale natural, iar radicalul R prin sintez. Diferitele

peniciline se deosebesc ntre ele, din punct de vedere chimic, n special prin radicalul R. (a sevedea figura 67.1.1)

Penicilina G i alte peniciline asemntoare au un spectru ngust, care include majoritateacocilor Gram-pozitiv i Gram-negativ, a bacililor Gram-pozitiv, actinomicete, spirochete i

leptospire. Bacilii Gram-negativ sunt rezisteni deoarece au o membran fosfolipidic laexteriorul peretelui celular care nu permite ptrunderea acestui grup de peniciline pn la nivelulmembranei citoplasmatice. n schimb, penicilinele cu spectru larg (tip ampicilin) au moleculhidrofil i pot traversa porii apoi din membrana exterioar a acestor bacili. Beta-lactaminele nusunt active pe microoganismele care nu posed perete celular (chlamydii, mycoplasme) sau pecele care sunt inactive metabolic i nu se divid.

Proprietile farmacocinetice prezint att diferene ct i asemnri n funcie de tipurilede peniciline. Astfel, exist mai multe peniciline active doar parenteral, deoarece sunt inactivatede aciditatea gastric. n schimb, unele peniciline sunt active oral, fiind relativ rezistente laacidul clorhidric din stomac. Se distribuie bine tisular i n majoritatea seroaselor, dar seconcentreaz puin n lichidul cefalorahidian (LCR). Trecerea prin bariera hematoencefalic estecrescut n condiiile unui meninge inflamat (n meningite), fiind ns necesare doze mari (de

peste 20 milioane U.I./zi) pentru a realiza concentraii minime inhibitorii (CMI) n LCR.Majoritatea penicilinelor se excret rapid pe cale renal, predominant prin secreie tubular(90%). Probenecidul inhib prin competiie procesul secretor, cu creterea nivelurilor serice deantibiotic. Cu toate c teoretic, asocierea este favorabil, ea nu se mai folosete deoarece s-ademonstrat c probenecidul altereaz distribuia tisular a penicilinei.

Penicilinele sunt antibioticele cel mai puin toxice. Doar dozele foarte mari de penicilinG (benzilpenicilin) de 40-80 milioane U.I./zi pot provoca stri confuzive, fasciculaii muscularei convulsii, fenomene favorizate de afeciuni preexistente ale sistemului nervos central. Acestedoze mari nu se folosesc practic n clinic.

Cele mai importante i serioase reacii adverse ale penicilinelor sunt cele de naturalergic. Se tie c sensibilizarea este ncruciat ntre peniciline, dar i cu cefalosporinele, nunele cazuri (10%). Este direct proporional cu durata tratamentului i cu doza total deantibiotic primit de bolnav n antecedente, cu toate c reaciile alergice pot aprea i dupadministrarea de cantiti foarte mici de peniciline. Toate preparatele care conin penicilin,inclusiv alimentele i produsele cosmetice, pot induce sensibilizare. Benzilpenicilina este foarteantigenic, n schimb penicilinele semisintetice sunt mai puin sensibilizante, cu excepiaampicilinei, care produce frecvent erupii cutanate. Cea mai alergizant cale de administrare estecea local, n timp ce calea parenteral are un risc maxim de declanare a reaciilor adversegrave.

Antigenicitatea penicilinelor se datoreaz fie moleculelor de antibiotic nemodificate, dar

mai ales unor metabolii care acioneaz ca haptene, prin legarea covelent de proteine.Peniciloilamida este o hapten care se cupleaz cu proteine i determin cel mai frecvent


17/49

sensibilizare. Ea este un determinant antigenic major. Exist i determinani minori care suntmai rar cauz de sensibilizare, cum ar fi benzilpenicilina, acidul penicilanic, acidul peniciloic.Testarea sensibilitii se face frecvent prin IDR (intradermoreacie) sau prin scarificare (la

persoane cu antecedente alergice). Este avantajoas folosirea de preparate care conindeterminani antigenici, de felul peniciloil-polilizinei (PPL) sau mixtura determinanilor minori

(MDM), dup o anamnez riguroas.Principalele i cele mai frecvente reacii alergice sunt cele cutanate (prurit, erupiidiverse), manifestarea cea mai grav fiind ocul anafilactic, cu o mortalitate mare. Rash-urilecutanate apar mai ales la ampicilin, la cteva zile de la debutul tratamentului. Pot aprea i altemanifestri alergice (nefrite interstiiale, eozinofilie, anemie hemolitic, vasculit).Desensibilizarea cu doze progresiv crescnde de penicilin nu este indicat n mod curent,optim fiind alegerea altui chimioterapic cu eficacitate similar.

O reacie advers de tip biologic este reacia Herxheimer, care poate aprea n primelezile de tratament al sifilisului florid datorit eliberrii masive de endotoxine prin distrugerea uneicantiti mari de treponeme. Apar febr, frison, cefalee, mialgii, artralgii, uneori chiar reactivarealeziunilor sifilitice, cu o durat de 1-3 zile. Profilaxia apariiei acestei reacii presupune nceperea

tratamentului cu doze mici de antibiotic, administrarea de acid acetilsalicilic, antihistaminice ichiar corticoizi orali.

n clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substane grupate dup spectrul lor deactivitate.

Astfel grupa benzilpenicilinei cuprinde pe lng benzilpenicilina (penicilina G), capulde serie al familiei penicilinelor naturale i alte molecule care au n comun spectrul ngustantibacterian (coci Gram-pozitiv i Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete i leptospire,actinomicete). Sunt vulnerabile la aciunea beta-lactamazei, deci nu sunt active fa de bacteriilecare i-au ctigat rezistena prin sinteza acestei enzime (stafilococ auriu, unele tulpini de

Neisseria gonorrhoeae).Benzilpenicilina (penicilina G) este o penicilin natural obinut n prezent dintr-o

tulpin dePenicillium chrisogenum. Din punct de vedere chimic, la penicilina G radicalul R estebenzil, de aceea se mai numete benzilpenicilin.

Spectrul su este ngust i cu toate c stafilococul auriu secretor de penicilinaz i-actigat rezistena, o serie de germeni au rmas foarte sensibili la penicilina G. Astfel sunt:streptococul (care determin amigdalita, erizipelul, reumatismul articular acut), pneumococul(care determin pneumonia franc lobar), meningococul (care detemin meningita), Treponema

pallidum (agentul etiologic al sifilisului), clostridiile (care determin gangrena gazoas), bacilultetanic (tetanos), bacilul crbunos (antrax), actinomyces (actinomicoza), bacteroides (cu excepia

Bacteroides fragilis) etc. n general se apreciaz c pe microbii pe care este activ penicilina Gcelelalte peniciline sunt de 6-8 ori mai puin active. Cnd este activ nu are rival: este cea mai

puternic, mai puin toxic i cea mai ieftin. Exist ns muli germeni fa de care penicilina Gnu este activ. Astfel sunt enterobacteriaceele i unii bacili Gram-negativ precum Salmonella,Shigella, Escherichia, Proteus, Yersinia etc.

Penicilina G are un mare dezavantaj: dac se administreaz oral este inactivat deaciditatea sucului gastric. Din acest motiv antibioticul se administreaz numai prin injeciiintramusculare sau, n cazuri grave, intravenos, prin perfuzie. n farmacie penicilina G estecondiionat sub form de pulbere cristalin, din care se prepar soluia injectabil. Soluia de

penicilin este instabil n timp i nu trebuie pstrat mai mult de 24 de ore de la preparare.Solventul va fi serul fiziologic. Se va evita apa distilat deoarece injecia este dureroas.Concentraia cea mai puin dureroas pentru injecia intramuscular este de 100 000 U.I. pe 1 mlde solvent.


18/49

Deoarece se elimin foarte repede din organism, administrrile trebuie fcute la intervaleregulate de timp i foarte mici - cel mai adesea din 6 n 6 ore; n cazurile grave se poateadministra mai des, chiar din 3 n 3 ore.

Penicilina G se dozeaz n uniti internaionale (U.I.). 1 U.I.. reprezint aproximativ 0,6mcg i este cantitatea care produce o zon de inhibiie cu diametrul de 24 mm a culturii pe

geloz a tulpinii Oxford de stafilococ auriu. Dozele de penicilin G variaz n funcie degravitatea infeciei i de posibilitatea antiobioticului de a ptrunde la locul infeciei. Cel maifrecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 U.I./24 ore. Uneori ns sunt necesare doze foartemari: 20-40 000 000 U.I../24 de ore.

n funcie de cel de-al doilea radical, penicilina G poate fi sodic sau potasic. Mediculva prefera una sau alta dintre peniciline, n funcie de bolile asociate ale pacientului. Spreexemplu, la un bolnav cu insuficien cardiac, care pentru o infecie intercurent are nevoie de

benzilpenicilin, se va prefera penicilina G potasic celei sodice. Sodiul este, n general,contraindicat la cardiaci.

Dac radicalul R este voluminos se obin penicilinele de depozit, cum estebenzatinbenzilpenicilina (benzatinpenicilina G), comercializat la noi n ar sub numele demoldamin. Acest tip de penicilin G nu este solubil n ap. Amestecul cu apa distilat formeazo suspensie care, injectat intramuscular, se absoarbe lent de la locul injectrii, timp de 1-4sptmni. Deci formeaz acolo un fel de depozit. Timp de o lun de la injecie, individul vaavea n snge concentraii mici de penicilin G. Aceste concentraii sunt prea mici pentru avindeca o boal infecioas (cu excepia sifilisului care se vindec cu moldamin), dar suntsuficiente pentru a preveni infeciile cu un microb sensibil la penicilina G. Deci moldaminul nueste, n general, util pentru tratamentul curativ, ci pentru tratamentul profilactic. Se folosete

pentru profilaxia infeciei streptococice la pacienii cu reumatism poliarticular acut, o boalgrav, care, aa cum spune un vechi aforism medical francez, linge articulaiile i mucinima. Afectrile cardiace sunt cu att mai frecvente i mai grave cu ct infeciile streptococicesunt mai dese. Dar streptococii sunt foarte sensibili la penicilina G, astfel nct tratamentul cuacest antibiotic mpiedic apariia infeciilor.

Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalin a benzilpenicilinei cu procaina.Realizeaz tot un preparat retard, care se absoarbe lent de la locul injeciei intramusculare imenine penicilinemia aproximativ 12 ore. Se administreaz sub form de injecii intramusculareo dat pe zi, fiind mai rar folosit datorit riscului marcat de a declana alergii prin prezena nmolecula sa a procainei.

O alt penicilin natural este penicilina V. La aceast penicilin radicalul R estefenoximetil i, din acest motiv, se numete fenoximetilpenicilin. Penicilina V are toate

proprietile penicilinei G, cu o singur excepie: este mult mai rezistent la aciunea aciduluiclorhidric din stomac i poate fi administrat oral. Rezistena la aciunea acidului clorhidric nu

este absolut i, de aceea, antibioticul se va absorbi cel mai bine pe stomacul plin, cnd acidulclorhidric este tamponat de alimente. Penicilina V se administreaz exclusiv pe cale oral, ninfecii cu microbi sensibili la peniciline, dar nu este util dect n infeciile uoare sau moderatedeoarece absorbia intestinal este limitat i concentraiile sanguine realizate de penicilina Vsunt mai mici dect cele realizate de penicilina G sodic sau potasic. Doza obinuit este de800000 U.I la 6 ore.

Dup cum aminteam mai sus, prin aciunea unor amidaze este posibil desfacerealegturii amidice i nlocuirea radicalului R natural cu un alt radical de sintez, obinndu-seastfel penicilinele de semisintez.( a se vedea fig.nr.67.1.1.)

O prim categorie de peniciline de semisintez o constituie penicilineleantistafilococice. Ele acioneaz asupra acelorai microbi ca i penicilina G, numai c nu pot fi

distruse de penicilinaza secretat de stafilococul auriu, astfel nct aceste peniciline vor fiactive i pe stafilococii penicilinazo-secretori. Fa de ceilali microbi, penicilinele


19/49

antistafilococice au activitate mult mai slab dect penicilina G. Deci, singura indicaie aacestor peniciline o constituie infeciile stafilococice precum furunculoza, osteomielita,septicemiile stafilococice etc.

Prima penicilin penicilinazo-rezistent folosit a fost meticilina care are o activitaterelativ slab i nu poate fi administrat oral pentru c este distrus de acidul clorhidric din

stomac. n plus, poate provoca nefrit interstiial, motiv pentru care n prezent a fost nlocuitcuizoxazolilpenicilinelecare sunt mai active dect meticilina i se pot administra oral. La noi nar cea mai folosit izoxazolilpenicilin este oxacilina. Se administreaz oral 2-4 g pe zi n 4

prize, putndu-se ajunge n cazuri grave pn la 12 g pe 24 ore. Exist i sub forme injectabile.Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina.

O alt grup de peniciline de seminsintez o constituie penicilinele cu spectru largreprezentate de aminopeniciline. Penicilinele cu spectru larg se numesc astfel pentru c, pelng microbii pe care este activ penicilina G, acestea sunt active i pe o serie de ali baciliGram-negativ, cum ar fi H. influenzae, E. coli., P. mirabilis, Salmonella, Shigella etc. Pe

parcursul timpului s-au selectat ns multe tulpini rezistente. Menionm c i aceste penicilinesunt distruse de penicilinaza stafilococic i c, asupra microbilor fa de care este activ

penicilina G n general aceste antibiotice au eficacitate mai mic. De asemenea, ele se folosesc nscheme polichimioterapice pentru eradicareaHelicobacter pylori la pacienii cu ulcer gastric sauduodenal.

Cea mai utilizat penicilin cu spectru larg esteampicilina. Pe lng faptul c este activasupra unui mare numr de microbi, ea se concentreaz foarte bine n bil i, ca toate

penicilinele, n urin. Din aceste motive ampicilina este recomandat n colecistite, n angiocolitei n infecii urinare cu germeni sensibili.

Ampicilina rezist la aciunea acidului clorhidric i se poate administra oral. Doza medieeste de 2-4 g pe 24 de ore. Din intestin se absoarbe ntre 40-60% din cantitatea administrat, ceeace are unele consecine: pe de o parte cantitatea neabsorbit distruge flora rezident n modnormal de la nivelul intestinului, producnd dismicrobisme intestinale, pe de alt parte, ninfeciile grave, cnd este nevoie de concentraii sanguine mari, ampicilina trebuie administratinjectabil.

O alt penicilin cu spectrul larg din grupa aminopenicilinelor este amoxicilina.Proprietile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemntoare cu cele ale ampicilinei, dar, spredeosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbe mult mai bine din intestin (peste 90% dincantitatea administrat). Din aceste motive amoxicilina, practic, nu se administreaz dect oral.Pe de alt parte, absorbindu-se aproape n totalitate din tubul digestiv, nu determindismicrobisme intestinale. De asemenea, concentraiile sanguine realizate de amoxicilin sunt de3 ori mai mari dect cele realizate de ampicilin, pentru aceeai doz administrat.

Aminopenicilinele prezint o frecven relativ mare a erupiilor cutanate (tip rash), n

special la bolnavii cu mononucleoz infecioas.O alt grup de peniciline de semisintez o constituie penicilinele active fa dePseudomonas aeruginosa, microb cunoscut i sub numele de bacil piocianic (de la culoareaalbstruie a puroiului produs la locul infeciei cu acest microb). Acest germene are un tristrenume datorit faptului c este rezistent la foarte multe antibiotice. Nici una dintre penicilinelediscutate pn acum nu reuete s-l distrug. Oamenii de tiin au gsit ns c dac radicalul Ral penicilinei (a se vedea fig.nr.67.1.1) este carboxibenzil se obine o penicilin de seministezactiv fa de piocianic, numit carbenicilin.

Dei este activ fa de un microb att de rezistent, fa de ceilali germeni activitateacarbenicilinei este, n general, mult mai slab dect a penicilinei G. Ca i benzilpenicilina,carbenicilina este distrus de penicilinaz, astfel nct principala ei indicaie rmne infecia cu

piocianic. De fapt, carbenicilina nu este foarte activ nici fa de bacilul piocianic, dar seconcentreaz mult n urin. Deoarece piocianicul determin mai ales infecii urinare, se poate


20/49

astfel motiva utilitatea acestui antibiotic n infeciile cu Pseudomonas. Pentru a nelege ct maibine acest fapt trebuie artat c pentru o infecie urinar cu piocianic sunt suficiente doze de 3-4gcarbenicilin pe 24 de ore, pe cnd n infeciile sistemice cu acest microb sunt necesare doze de20-40g pe 24 de ore, administrate n 6 perfuzii, ceea ce este i dificil i foarte costisitor.

Alturi de carbenicilin, din clasa carboxipenicilinelor se mai folosete ticarcilina, iar

din clasa ureidopenicilinelor sunt n uz piperacilina, mezlocilina i azlocilina.O clas aparte de peniciline o reprezint cele active ndeosebi peenterobacteriacee, careau un spectru ngust, reprezentat de bacilii Gram-negativ. Principalele molecule folosite n

practic sunt mecilinamul, bacteriostatic la concentraii obinuite, dar bactericid la concentraiiurinare mari, precum i temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistent la beta-lactamaze.

Inhibitorii de penicilinaz sunt tot antibiotice beta-lactamice, slab active caantibacteriene, dar utile n asociaie cu alte beta-lactamine n infeciile cu germeni secretori de

penicilinaz (stafilococi, gonococi, unii bacili Gram-negativ). Se fixeaz ireversibil demajoritatea beta-lactamazelor, pe care le inhib. Inhibitorii de beta-lactamaze sunt disponibilinumai in asociere cu peniciline sub diferite forme farmaceutice. Spectrul antibacterian alcombinaiilor este determinat de derivatul penicilinic i nu de inhibitorul beta-lactamazic. Acesta

poate crete spectrul respectivului antibiotic n condiiile n care inactivarea antibioticului sedatoreaz distruciei sale de ctre beta-lactamaze. Astfel de substane sunt acidul clavulanic,care se asociaz cu amoxicilina n preparatul numit augmentin, sulbactamul, care se asociazcu ampicilina n preparatul numit sultamicilin i tazobactamul care se asociaz cu

piperacilina.

67.2. Cefalosporinele

Cefalosporinele (cefemele) sunt o grup de antibiotice betalactamice, similarepenicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismului de aciune i aI reaciiloradverse. Au ca nucleu de baz acidul 7aminocefalosporanic i sunt izolate din culturile deCephalosporium acremonium sau obinute prin semisintez. Cefamicinele, oxacefalosporinele,carbacefemele sunt substane antimicrobiene nrudite structural cu cefalosporinele. (a se vedeafig.nr.67.2.1).


21/49


Cefalosporinele acioneaz bactericid, printr-un mecanism similar penicilinelor, prinfixarea pe proteine receptoare specifice (PBP), n special PBP3. Este mpiedicat sinteza

peretelui celular, datorit blocrii transpeptidazei peptidoglicanului i activrii enzimelor

autolitice din peretele celular.


22/49

Dup criterii microbiologice, cefalosporinele se clasific n patru generaii (I, II, III,IV). O alt clasificare, clinic, se refer la calea de administrare, fiind mprite n cefalosporineinjectabile i cefalosporine de uz oral.

Prima generaie de compui semisintetici cuprinde, printre altele, cefalexina,cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina, cefapirina i cefazedona. Primele

patru se administreaz pe cale oral, celelalte parenteral. Spectrul lorantibacterian sumeaz defapt spectrul de tip penicilin, oxacilin i ampicilin. Eficacitatea maxim o au asuprapneumococului, streptococului, meningococului, stafilococului auriu, ceva mai puin asupra celuipenicilinazo-secretor. Mai sunt activi pe H. influenzae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteusmirabilis. Stafilococii rezisteni la meticilin i enterococul sunt inactivi la aciunea acestorcefalosporine, precum i a celor din generaia a II-a i a III-a. Aceste cefalosporine, dintre carecel mai des folosit n prezent este cefazolina, sunt indicate n infeciile cu germeni Gram

pozitiv, n care penicilinele ramn totui medicaia de prim alegere, precum i n infeciile cubacili Gram-negativ sensibili, n spe cele cu Klebsiella pneumoniae. Nu realizeaz concentraiieficace n LCR, de aceea nu sunt folosite pentru tratamentul meningitelor.

Cefalosporinele din a II-a generaie au ca reprezentani mai importani cefamandolul,cefoxitima, cefonicidul, cefotetanul, cefaclorul, ceforuxima, loracarbef. Ultimele dousubstane sunt active i pe cale oral, restul doar parenteral. Spectrul lor este cel nsumat prinasocierea penicilin G + oxacilin + ampicilin + gentamicin + metronidazol. n comparaie cucefalosporinele de generaia I, cele de generaia a II-a acoper un spectru mai larg, fiind active n

plus fa de acestea pe mai muli germeni Gram-negativ, precum i pe Bacteroides fragilis.Totui sunt mai puin active dect primele substane asupra germenilor Gram-pozitiv. Nu suntactive pe enterococi iPseudomonas aeruginosa.

Cefalosporinele din a III-a generaie au ca reprezentani mai des folosii cefotaxima,ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona, ceftazidima. Mai exist i alte substane din aceastgrup active pe cale oral, cum ar fi cefixima, ceftibutenul, cefetametul i cefpodoxima.

Caracteristicile majore ale acestei generaii de cefalosporine sunt extinderea spectrului deactivitate pe germeni Gram-negativ, pe Citrobacter, Serratia marcenses iProvidencia, precumi peP. aeruginosa (piocianic). Nu sunt active pe specii de enterobacter i au eficacitate redus

pe S. aureus. n plus, ele pot traversa bariera hematoencefalic, putnd fi active n tratamentulmeningitelor cu germeni sensibili (pneumococi, meningococi, H. influenzae i ali germeniGram-negativ). Sunt antibiotice de rezerv, care sunt indicate n infeciile grave, rezistente la alteantibiotice cu spectru mai ngust sau n septicemii, infecii intraspitaliceti, infecii cu germeninecunoscui.

Cefalosporinele din a IV-a generaie sunt reprezentate de cefepim i cefpirom,active doar parenteral.

n comparaie cu reprezentanii celei de-a III-a generaii, aceste 2 substane sunt mai

rezistente fa de aciunea beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de enterobacter. Au oactivitate bun asupra enterobacteriaceelor, P. aeruginosa, S. aureus i Streptococcuspneumoniae. n rest, utilizrile lor clinice sunt asemntoare cefalosporinelor de generaia a III-a.

Cefepima are o vitez mare de penetrare intrabacterian, o rezisten mare fa de beta-lactamaze, o aciune electiv pe PBP2 i, n vitro, un risc minim de a induce mutante rezistente.

Cele mai frecvente reacii adverse generate de cefalosporine sunt fenomenele alergice,cu manifestri clinice variate, asemntoare penicilinelor (erupii cutanate, anafilaxie, febrmedicamentoas). Exist riscul apariiei unorfenomenealergice ncruciate cu penicilinele la5-10% dintre persoanele alergice la peniciline. Din acest motiv, cefalosporinele trebuie evitate lacei care au n antecedente reacii de tip anafilactic la penicilin. n plus, cefaloridina n special, icefalotina mai puin, sunt nefrotoxice, efect agravat de asocierea cu aminoglicozidele. Din acest

motiv, cefaloridina a fost actualmente scoas din uzul clinic. Cefalosporinele cu o catenlateral metiltiotetrazolic, care au o structur asemntoare anticoagulantelor cumarinice,


23/49

prezint aciuni similare acestora, de scdere semnificativ a activitii protrombinice. Dintreacestea amintim latamoxeful, care are n plus i aciune antiagregant plachetar, cefoperazona,cefotetanul, cefamadolul, cefazolina, moxalactamul. De asemenea, acest grup de cefalosporine

poate provoca efecte de tip disulfiram n asociaie cu alcoolul etilic. n plus, mai pot aparesuprainfecii deoarece multe cefalosporine de generaia a II-a i mai ales a III-a sunt ineficace

fa de unele bacterii Gram-pozitiv (n special stafilococi meticilino-rezisteni i enterococi), carepot prolifera n timpul terapiei cu asemenea antibiotice.

67.3. Carbapenemii

Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu cteva diferene structurale fa de celelalteantibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt care le confer rezisten fa de cele mai multe beta-lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze). Au un spectruantibacterian foarte larg asupra germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv i anaerobi.

Imipenemul, meropenemul i recent ertapenemul sunt principalii carbapenemi utilizain clinic. Sunt antibiotice de rezerv, fiind indicate n infeciile grave, cu germenimultirezisteni, inclusiv secretori de betalactamaze. Se administreaz pe cale injectabilintravenoas i au o bun penetraie tisular precum i n lichidul cefalorahidian. Dozajul trebuieredus n insuficiena renal, datorit riscului acumulrii. La concentraii plasmatice mari pot

produce convulsii.

Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs de Streptomyces cattalaya.n practic se folosete asociaia n pri egale de imipenem i cilastatin (tienam), deoarececilastatina este un inhibitor al unei dihidropeptidaze renale (dihidropeptidaza1DHP1), careinactiveaz imipenemul. Acesta este bactericid pentru aproape toate bacteriile care posed peretecelular (germeni Grampozitiv, Gramnegativ aerobi i anaerobi, inclusiv B. fragilis).Imipenemul se leagn modspecific de proteinele din membrana celulelor bacteriene (PBP2 iPBP1 n cazul bacteriilor Gramnegativ i PBP2 pentru bacteriile Grampozitiv). Este inhibatsinteza peptidoglicanului i formarea peretelui bacterian, cu liza celulelor. Este un antibioticrezervat infeciilor nosocomiale cu bacterii multirezistente.

Meropenemul este mai stabil fa de dihidropeptidaza 1, de aceea se administreaz frcilastatin.

Ertapenemul, la fel ca i meropenemul, nu se asociaz cu cilastatina, doarece este stabilfa de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la aciunea beta-lactamazelor. Nu toate tulpinilerezistente la carbapenemi sunt rezistente i la ertapenem. Este indicat n tratamentul infeciilorintraabdominale complicate, ale tegumentelor i structurilor tegumentare, n cazul pneumoniei iinfeciilor urinare complicate, toate la aduli.

67.4. Monobactamii i tribactamii


24/49

Monobactamii au un nucleu betalactamic monociclic care nu este condensat cu un altnucleu. Spectrul lor antimicrobian este ngust, asemntor aminoglicozidelor. Sunt activi asupra

bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv fa dePseudomonas, i pe majoritatea celor care secretbetalactamaze. Nu au activitate mpotriva microorganismelor Gram-pozitiv sau a anaerobilor.

Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacteriumviolaceum. Are aciune bactericid de tip degenerativ. Se fixeaz de proteinele receptoare (PBP,n special PBP3) ale bacililor Gram-negativ, cu mpiedicarea sintezei peretelui bacterian. Esteindicat n septicemii, infecii urinare, pelvine, intraabdominale i respiratorii cu bacili Gram-negativ, chiar rezisteni la alte antibiotice. Deoarece are un potenial imunogenic sczut, poateconstitui o alternativ a aminoglicozidelor, penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergicila acestea. Prin folosirea abuziv a aztreonamului, se pot dezvolta tulpini rezistente de

Pseudomonas aeruginosa. Reaciile adverse sunt minore, dar poate fi cauz de flebit i erupiicutanate. Se administreaz doar parenteral, pe cale intramuscular sau intravenoas.

Tribactamii reprezint o alt grup de beta-lactamine, avnd o structur chimicalctuit din trei nuclee condensate. Se afl n curs de experimentare clinic.

Sanfetrinemul are spectru larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv i Gram-negativ(inclusiv piocianic), aerobe i anaerobe. Este rezistent la aciunea beta-lactamazelor, precum i adihidropeptidazei 1 renale.

67.5. Aminoglicozidele

Aminoglicozidele sunt un grup de antibiotice bactericide obinute, la origine, din variatespecii de Streptomyces, care prezint caracteristici structurale, antimicrobiene, farmacologice itoxice asemntoare. n funcie de specia din care au fost sintetizate, exist 4 familii: familiastreptomicinei extras din Streptomyces griseus (a se vedea fig. nr. 67.5.1), care este capul deserie al clasei aminoglicozidelor, fiind prima descoperit (n 1944), familia neomicinei, extrasdin Streptomyces fradiae, familia kanamicinei, extras din Streptomyces kanamyceticus ifamilia gentamicinei, secretat de specia de actinomiceteMicromonospora, izolat n 1969.


25/49


Toate aceste antibiotice sunt nrudite din punct de vedere chimic, fiind formate din dousau mai multe zaharuri (glicozide) aminate, i de aceea se mai numesc aminoglicozide.

Din familia streptomicinei a rmas n uz n prezent doar streptomicina, care este ceamai veche i mai bine studiat aminoglicozid. Din familia kanamicinei fac parte kanamicina,amikacina i tobramicina, din familia gentamicinei fac parte gentamicina, sisomicina inetilmicina, familia neomicinei, iar din familia neomicinei, neomicina, paromomicina,spectinomicina, ribostamicina i lividomicina.

Dintre acestea, gentamicina, tobramicina i amikacina sunt cel mai frecvent folosite nprezent n administrare sistemic. Neomicina i kanamicina se folosesc n special n aplicaiitopice sau pe cale oral, datorit toxicitii lor sistemice ridicate.

Antibioticele aminoglicozidice au multe proprieti comune.n primul rnd, la introducerea lor n terapeutic aveau cam acelai spectru

antimicrobian: n special bacili Gram-negativ (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella,Yersinia, Proteus, Haemophilus ), bacilul tuberculozei (bacilulKoch), dar i coci i bacili Gram-


26/49

pozitiv. Ulterior, prin folosirea abuziv a unora dintre ele, n special a streptomicinei, multespecii microbiene au devenit rezistente.

Ele inhib ireversibil sinteza proteic bacterian, avnd aciune de tip bactericidabsolut. Dup difuziunea prin canalele membranei externe, sunt transportate activtransmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat n

condiii de scdere a pH-ului intracelular sau de anaerobioz i crescut de ctre antibioticele careinhib formarea peretelui celular, aa cum sunt penicilinele, cefalosporinele i vancomicina. Aase explic relaiile de sinergism dintre aceste antibiotice i aminoglicozid, precum iineficacitatea acestora din urm pe bacteriile anaerobe. Odat ajunse intracelular,aminoglicozidele se fixeaz ireversibil pe subunitatea ribozomal 30S, cu inhibarea sintezei

proteinei bacteriene i moarte celular.Rezistena este ncruciat ntre aminoglicozidele din aceeai familie, dar de regul,

nu este ncruciat ntre familii. Spre exemplu, un microb rezistent la kanamicin este rezistenti la amikacin, dar poate s fie sensibil la gentamicin. Mecanismele principale prin care

bacteriile dezvolt rezisten la aminoglicozide sunt producia de enzime care inactiveazaminoglicozidele (a se vedea fig. nr. 67.5.1.), reducerea capacitii de ptrundere intracelular a

antibioticului prin modificri genetice ale proteinelor implicate n transportul acestuia precum in meninerea gradientului electrochimic, sau alterarea proteinei receptoare de pe subunitatearibozomal 30S.

Datorit moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv, dar nici nusunt distruse local. De aceea, ele nu se administreaz niciodat oral dac se urmretetratamentul unei infecii sistemice. Se pot administra oral, dar numai pentru tratament local, ndiareele infecioase, cu att mai mult cu ct de regul microbii care determin astfel de boli suntsensibili la aminoglicozide. Iar dac nu se absorb, nici nu vor determina reacii adverse. Dintretoate aminoglicozidele, se prefer pentru tratamentul diareelor neomicina, aminoglicozid care nu

poate fi folosit sistemic din cauza toxicitii sale foarte mari.Pentru efecte sistemice se administreaz pe cale intramuscular sau intravenoas.

Deoarece nu traverseaz bariarea hematoencefalic, nu sunt active n meningite. Pentru a realizanivele bactericide n LCR se administreaz intratecal sau intraventricular. Se concentreaz ncortexul renal, motiv pentru care pe lng eficacitatea crescut n pielonefrite cu germenisensibili au i o nefrotoxicitate ridicat.

Aminoglicozidele se elimin relativ greu din organism i de aceea se administreaz din12 n 12 ore. Dozele depind de gravitatea infeciei i de sensibilitatea microbului cauzator, dar ide familia de aminoglicozide. Astfel, pentru familiile streptomicinei i kanamicinei, dozele mediisunt de 1 g la 12 ore, pentru familia gentamicinei, 40-80 mg la 12 ore, iar pentru neomicin 2-4 g

pe zi (oral n 4 prize, una la 6 ore).n caz de insuficien renal este necesar o ajustare a dozajului pentru evitarea

acumulrii lor i deci a toxicitii. Toate aminoglicozidele sunt toxice, n principal ototoxice inefrotoxice. Toxicitatea apare mai ales n cazul terapiilor cu o durat de peste 5 zile, n dozemari, la vrstnici, la bolnavi cu afectare renal sau otic preexistent.

Ototoxicitatea se refer la toxicitatea pentru nervul acustico-vestibular care transmite dela ureche la creier informaii legate de auz (prin ramura acustic) i de echilibru (prin ramuravestibular). Unele aminoglicozide afecteaz n primul rnd ramura vestibular. Astfel suntstreptomicina i gentamicina. Altele, ca neomicina, kanamicina i amikacina afecteaz n primulrnd ramura acustic. Tobramicina nu are preferine: afecteaz ambele ramuri la fel.

Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifest la nceput prin iuituri n urechi, caresunt foarte ascuite i foarte suprtoare. Dac simptomul este sesizat i se oprete tratamentul,fenomenul dispare lent, ntr-un interval de timp cuprins ntre cteva zile i dou sptmni, dar

fr urmri. Dac se continu tratamentul, apar modificri de percepie a sunetelor, la nceputsesizabile numai prin audiometrie, dar care pot merge pn la surditate avansat.


27/49

Manifestrile vestibulare debuteaz cu o puternic durere de cap, care dureaz 1-2 zile ieste urmat imediat de un stadiu de labirintit acut, resimit prin greuri, vrsturi, ameeli,care persist 1-2 sptmni. Dup acest stadiu, dac se continu tratamentul, urmeaz o liniteaparent n cursul creia au loc distrugeri lent progresive ale funciei vestibulare, care determinapariia de tulburri ale mersului, ale echilibrului, ale micrilor n general. Manifestrile acestea

se instaleaz n aproximativ 2 luni i sunt greu reversibile. La oprirea tratamentului funciile serefac n 12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameelile, mai ales cu ochii nchii i dificultin efectuarea unor micri.

Afectarea renal poate fi, de asemenea, foarte important. Este comun tuturoraminoglicozidelor. Din pcate ns, patologia rinichiului este mai lipsit de simptome evidente isuprtoare pentru pacient. De aceea, n vederea supravegherii funciei renale, n cursul unuitratament ndelungat cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei i creatinineisanguine, indicatori fideli ai funciei rinichiului.

La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip curarizant)cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare n special dup aplicarea pe peritoneu,n timpul interveniilor chirurgicale.

Aminoglicozidele sunt indicate n infecii cu germeni sensibili la antibioticele respective.Dintre aminoglicozide, cea mai compromis, datorit folosirii abuzive, este streptomicina. Astzis-au selecionat foarte multe tulpini microbiene rezistente la acest antibiotic. Din fericire ns,

bacilul Koch a rmas foarte sensibil la streptomicin. De aceea, antibioticul este n continuare unfoarte bun antituberculos. Amikacina, gentamicina i tobramicina sunt nc foarte active asupramultor tulpini microbiene, n special Gram-negativ, i sunt indicate n infecii cu astfel degermeni. Se folosesc frecvent n asociere cu antibiotice beta-lactamice, pentru extindereaspectrului antibacterian i pentru sinergismul farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.

Neomicina este cea mai toxic dintre aminoglicozide i de aceea se folosete oral, ndiareea infecioas cu germeni sensibili sau n aplicaii locale pe tegumente i mucoase.

67.6. Tetraciclinele

Tetraciclinele sunt un grup mai mare de antibiotice cu o structur de baz comun,reprezentat de un nucleu naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezint diferii radicali,rezultnd mai muli compui care aparin acestei clase (a se vedea fig.nr.67.6.1.).


28/49


Primul compus din aceast grup a fost clortetraciclina produs de Streptomycesaureofaciens i introdus n terapeutic n 1948. Doi ani mai trziu a fost introdusoxitetraciclina produs de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor dousubstane a fcut posibil apariia prin semisintez a celui mai folosit compus al acestei clase:tetraciclina.

ncepnd cu 1957, la structura chimic a tetraciclinelor s-a lucrat foarte mult i au apruto serie de compui perfecionai, cunoscui sub numele de tetracicline din generaia a II-a:demeclociclina aprut n 1959, metaciclina n 1961, doxiciclina n 1966, minociclina irolitetraciclina n 1972.

Toate tetraciclinele acioneaz bacteriostatic, inhibnd sinteza proteinelor bacterieneprin legare reversibil de subunitatea ribozomal 30S a bacteriilor. Tetraciclinele pot inhibasinteza proteic i la nivelul celulelor organismului gazd, dar existena unui mecanism de efluxactiv al antibioticului previne acumularea sa intracelular. Iniial spectrul lor de activitate

antibacterian era larg, fiind active pe bacterii Gram-pozitiv i Gram-negativ aerobe i anaerobe,precum i pe aa-ziii germeni de tranziie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii, spirochete). Prinfolosirea abuziv, nu totdeauna raional s-au selecionat multe tulpini microbiene rezistente laaceste antibiotice. Rezistena la tetracicline este ncruciat un microb rezistent la o tetraciclineste rezistent i la celelalte, chiar din generaia a II-a. Chlamydiile, rickettsiile i mycoplasmeleau rmas n continuare sensibile. Faptul este cu att mai important cu ct mpotriva acestormicrobi nu exist foarte multe mijloace de tratament.

Deoarece tetraciclinele au o bun penetraie intracelular, sunt de ales n infeciile cubacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia). De asemenea sunt eficiente nbruceloz (Brucella), febr recurent (Borelia recurrentis), holer (Vibrio cholerae), tularemie(Francisella tularensis). Sunt avantajoase n pneumoniile atipice produse de Chlamydia,

Coxiella, Francisella, Mycoplasma, Legionella. Pot fi utilizate cu succes n tratamentuldiferitelor forme de acnee. De asemenea, pot fi utile n episoadele acute ale bronitelor cronice,


29/49

n sifilis (ca alternativ a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea), actinomicoz, antrax,infecii cu Yersinina, Listeria, n nocardioz, dizenterie, angina Vincent. Pot fi utilizate nasociaie cu alte antibiotice pentru eradicarea purttorilor de Helicobacter pylori, care asociazfrecvent ulcer gastric sau duodenal.

Rezistena bacterian la tetracicline se instaleaz lent i este mediat plasmidic.

Mecanismul cel mai important de apariie a rezistenei este creterea activitii unei pompe caretransport activ tetraciclin n exteriorul celulei bacteriene, cu reducerea astfel a concentraieisale intracelulare. Pompa proteic este codificat la nivelul unei plasmide i se transmiteinterbacterian prin transducie sau conjugare.

Profilul farmacocinetic difer n funcie de substana activ. Astfel, tetraciclinele clasice(tetraciclin, oxitetraciclin) se absorb n proporie de 70% n stomac, duoden i n prima parte aintestinului subire. Absorbia lor este sczut n caz de hipoaciditate gastric, n prezenaalimentelor (mai ales a produselor lactate), precum i a medicamentelor ce conin cationi

bivaleni i trivaleni (calciu, magneziu, fier, aluminiu). Cu aceste substane tetraciclineleformeaz chelai neabsorbabili. O parte din cantitatea de tetraciclin administrat oral rmnen lumenul intestinal i modific flora bacterian saprofit, fapt ce poate determina frecvent

dismicrobisme intestinale. Doxiciclina i minociclina, tetracicline de generaia a II-a, au obiodisponibilitate superioar, de aproximativ 95%, dup administrare oral. Ca atare, ncomparaie cu tetraciclinele clasice, nu perturb att de accentuat flora intestinal, dar nici nueste util n diareea infecioas, cum este uneori tetraciclina.

Tetraciclinele se acumuleaz n oase i n dini i realizeaz concentraii mari n lapte,datorit proprietii lor de chelare a calciului. Ele realizeaz n bil concentraii de 10 ori maimari dect cele serice. O parte din substana activ ajuns n bil este reabsorbit intestinal(circuit enterohepatic), fapt ce contribuie la meninerea pentru o perioad mai lung de timp aunor niveluri plasmatice crescute. n plus, tetraciclinele realizeaz concentraii mari n organelegenitale masculine i feminine, n plamni, sput i saliv, iar minociclina difuzeaz bine nlichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face util pentru eradicarea statusului de purttor cronicde meningococ.

Tetraciclinele clasice se elimin n proporie de 50% pe cale renal i 40% prin fecale.Spre deosebir

Date post:	03-Apr-2018
Category:	Documents
Upload:	roxana-climescu
View:	228 times
Download:	0 times

67 Chimioterapicele antimicrobiene

Documents