A RARE CASE OF EARLY-ONSET PARKINSONISM

Dott. G Leodori Dott.ssa A Pepe

Uomo di 39 anni

v Anamnesi Familiare: nessuna familiarità per patologie neurologiche v Anamnesi Fisiologica: sviluppo psico-fisico nella norma v Anamnesi patologica remota: non vengono riferite patologie degne

di nota 2009: comparsa di astenia generalizzata, marcato rallentamento motorio, tremore posturale AASS. 2010: Viene sottoposto a RM encefalo: referto negativo (non porta in visione immagini)

Aspetti clinici salienti I

¨  Segni extrapiramidali bilaterali, prevalenti a sinistra:

1.  Bradicinesia 2.  Rigidità ¨  Tremore posturale

Storia negativa per assunzione di neurolettici, calcio-antagonisti, antiemetici, esposizione a tossici.

¨  Ottobre 2012: comparsa di movimenti involontari a livello degli arti di sinistra.

¨  Dicembre 2012: comparsa di disturbi comportamentali (aggressività verbale e irritabilità)

Aspetti clinici salienti II

¨  Parkinsonismo ipocinetico-rigido bilaterale, prevalente a sinistra, parzialmente responsivo alla terapia dopaminergica.

¨  Tremore posturale ¨  Distonia piede sinistro ¨  Riferite modificazioni del comportamento

Early-onset parkinsonism

Principali cause, potenzialmente trattabili:

Wilson’s disease Copper, caeruloplasmin in serum, 24-h copper excretion, Kayser–Fleischer rings, liver biopsy

Dopa-responsive dystonia-parkinsonism Phenylalanine loading test, dopamine transporter single-photon emission CT, fluorodopa PET

Drug-induced parkinsonism History of neuroleptic medication, antiemetics, calcium-channel blockers, and others; dopamine transporter single- photon emission CT

Hydrocephalus Brain CT/MRI

Structural lesions (stroke, space-occupying lesions, central extrapontine myelinolysis)

Brain MRI of basal ganglia, supratentorium, and posterior fossa

A Schrag, JM Schott Neurology, 2006

Early-onset parkinsonism

Cause genetiche:

PARK1, 2, 6, 7, 8 Genetic testing currently only in research setting

Huntington’s disease (Westphal variant) Genetic testing widely available

Neuroacanthocytosis Acanthocytes on wet blood films

Rapid onset dystonia-parkinsonism Genetic testing currently only in research setting; autosomal dominant

Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA)

MRI; genetic testing

Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP17)

Genetic testing currently only in research setting

Early-onset parkinsonism Altre cause:

Carbon monoxide poisoning and other toxins, drugs (i.e. mefedron, MTPT )

History and MRI changes in basal ganglia

Systemic lupus erythematosus Erythrocyte sedimentation rate, anti-nuclear antibodies, anti- dsDNA, cerebrospinal fl uid anaylsis

Fahr’s syndrome CT brain: basal ganglia califications, parathormone, serum calcium and phosphorus; may be autosomal dominant

Infectious/postinfectious causes Cerebrospinal fluid: viral PCR, antibodies; MRI; electroencephalogram; HIV test; antibasal ganglia antibodies; antistreptolysin O titres;

Esami di laboratorio

¨  Esami ematochimici di routine: nella norma eccetto

colesterolo 226 mg/dl e trigliceridi 230 mg/dl.

¨  Funzionalità tiroidea: normale.

¨  Vit. B12, Ac.Folico, Omocisteina: nella norma

¨  Ceruloplasmina, cupremia, cupruria 24h: nella norma

¨  CPK: normale

¨  Ricerca Acantociti: negativa

¨  ANA, ENA, anti-cardiolipina: negativi.

Ulteriori indagini diagnostiche:

¨  PARK 1, 2, 6, 7, 8: negativi

¨  DAT-scan: “…severa compromissione dell’attività dopaminergica nigro-striatale bilateralmente… prevalente a dx…”

¨  Dicembre 2012: Episodio psicotico acuto: delirio di persecuzione, allucinazioni visive complesse.

¨  Sospeso Mirapexin e inizio terapia con L-Dopa 150 mg x 3/die.

Ulteriori accertamenti

¨  Videat Neuropsicologico ¨  PET con fluorodopa ¨  RM encefalo

Videat Neuropsicologico

¨  “Marcate e globali alterazioni cognitive con perdita dell’autonomia e presenza di disturbi del pensiero e del comportamento”

PET con fluorodopa

PET con fluorodopa

¨  “Severa compromissione della captazione del radiofarmaco nel caudato e nei putamen bilateralmente”

RMN encefalo

RMN Encefalo

¨  “Multiple aree di iperintensità di segnale in sede cortico sottocorticale fronto-parietale bilaterale di natura cerebro-vascolare ischemica. Accumulo di materiale ferro-magnetico in sede pallidale bilateralmente”.

Ricapitolando

¨  Parkinsonismo ipocinetico-rigido bilaterale, prevalente a sinistra ad andamento relativamente rapido.

¨  Risposta alla terapia: parziale ¨  Distonia arti di sinistra ¨  Decadimento cognitivo ¨  Disturbi psichiatrici ¨  Accumulo patologico di ferro a livello del globo pallido,

bilaterale e simmetrico

…SOSPETTO CLINICO?

¨  Accumulo patologico di ferro nell’encefalo (in particolare gangli della base) + disordini del movimento.

¨  Forme principali: PKAN, NBIA1 e PLAN, NBIA2 ¨  Altre forme geneticamente determinate: FAHN, MPAN, Kufor-Rakeb d.,

Aceruloplasminemia, Neuroferritinopatia, SENDA, Woodhouse-Sakati syndrome.

NBIA Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation

¨  Mitochondrial Protein-Associated Neurodegeneration (MPAN) [C19orf12]: esordio infantile, disatria, difficoltà nella marcia, paraparesi spastica, atrofia ottica, neuropatia motoria.

¨  Fatty-Acid Hydrolase-Associated Neurodegeneration (FAHN)/Spastic paraplegia 35 [FA2H]: esordio infantile, difficoltà marcia, tetraparesi spastica, atassia severa, distonia, atrofia pontocerebellare, leucodistrofia e assottigliamento del corpo calloso.

¨  Kufor-Rakeb disease (PARK9) [ATP13A2]: parkinsonismo L-Dopa-responsivo a esordio precoce, piramidale, paralisi verticale di sguardo, mioclono, declino cognitivo, allucinazioni, atrofia generalizzata.

¨  Aceruloplasminemia : declino cognitivo, discinesie craniofacciali, atassia, degenerazione retinica; accumulo ferro diffuso, anche extra-SNC.

¨  Neuroferritinopatia:[FTL, AD]: età media, corea, stereotipie motorie e distonie.

¨  Static Encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA) [WDR45]: età infantile, anomalie oculomozione, disturbi sonno, segni disautonomici.

¨  Woodhouse-Sakati Syndrome [DCAF17]: distonia generalizzata, disartria, declino cognitivo, disordini endocrini.

Algoritmo Diagnostico

Vertical gaze palsy? Cortical atrophy?

MC Kruer, N Boddaert, Semin Pediatr Neurol 2012

PKAN (NBIA1) PLAN (NBIA2, PARK14)

Gene PANK2 (20p13) PLA2G6 (22q12)

Early-onset (tipica) Difficoltà nella marcia Piramidale Extrapiramidale (distonia oro-mandibolare) Anomalie oculomozione Disturbi neuropsichiatrici Retinopatia

“INAD” Progressivo ritardo mentale e motorio Atassia cerebellare Ipotonia troncale Piramidale Atrofia Ottica

Late-onset (atipico, lieve) Tremore distonico Distonia focale arto superiore Disturbi neuropsichiatrici

“NAD” Piramidale Anomalie oculomozione Disturbi cognitivi e psichiatrici “Dystonia-Parkinsonism”

Pattern di accumulo del ferro “eye of tiger sign” Ipointensità GP (descritte forme -)

Altre caratteristiche RMN

Atrofia cerebellare, atr. ottica (INAD, NAD) (non nella Dyst.-Parkins.) Atrofia corticale e anomalie SB +/-

DAT-scan normale Alterato

Anatomia patologica GP +; Putamen, CI +/- Lewy Body -

SNC Cervelletto , nervo ottico (INAD) Lewy Body +

Risposta a terapia DA No Si (ma ipersensibilità)

q Eye of tiger sign

q Ipointensità GP bilateralmente

Esame Genetico

¨  PANK2 risultato negativo

¨  NBIA multi-gene panels: in corso

Terapia

q  Terapia sintomatica dei disturbi psichiatrici.

q  Terapie chelanti: non evidenze di reale beneficio clinico, anche a

fronte di un miglioramento del quadro neuroradiologico; numerosi

effetti collaterali.

q  Deep Brain Stimulation : miglioramento soprattutto della distonia,

con beneficio clinico transitorio.