Phupong V. Role of COX-2 inhibitor in Obstetrics. Chula Med J 2004 Feb; 48(2): 111 - 31

The elucidation of inducible cyclooxygenase (COX-2) dependent inflammatory pathwaysled to the development of specific COX-2 inhibitors, the coxibs. These agents include thecurrently available celecoxib and rofecoxib and such second-generation agents as parecoxib,valdecoxib, and etoricoxib. The therapeutic advantage of coxibs is founded primarily in theirlack of significant gastrointestinal (GI) side effects and platelet dysfunction. These drugs mightbe benefit in Obstetric condition such as treatment of preterm labor due to less maternal andfetal side effects. Currently fewer studies in human, when using these drugs in pregnancy, sideeffects such as amniotic fluid index and closure of ductus arteriosus should be monitored.

Keywords : COX-2 inhibitors, Obstetrics, Preterm labor.

Reprint request : Phupong V. Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty ofMedicine, Chulalongkorn University, Bangkok 10330,Thailand.

Received for publication. January 5, 2004.

บทฟนฟวชาการ

บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตรวรพงศ ภพงศ*

*ภาควชาสตศาสตร-นรเวชวทยา คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย

วตถประสงค :1. เพอใหสามารถบอกความแตกตางระหวาง COX-1 และ COX-22. เพอใหสามารถบอกชนดของยาลดการอกเสบและยายบยง COX-23. เพอใหสามารถนำยายบยง COX-2 มาประยกตใชในทางสตศาสตร

Chula Med J Vol. 48 No. 2 February 2004

112 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

วรพงศ ภพงศ. บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร. จฬาลงกรณเวชสาร 2547ก.พ; 48(2): 111 - 31

ยายบยง COX-2 (COX-2 inhibitors) มคณสมบตทดกวา NSAIDs ตวเดม ๆ ทมความจำเพาะเจาะจงในการยบยงเฉพาะ COX-2 โดยไมมผลยบยง COX-1 เลย ยายบยง COX-2 จงมผลขางเคยงตอการทำงานของเกรดเลอดและการระคายเคองตอกระเพาะอาหารนอยมาก ยาดงกลาวทมอยในปจจบนไดแก celecoxib, rofecoxib และยารนทสองไดแก valdecoxib, parecoxib และ etoricoxibยาดงกลาวนาจะมประโยชนในการนำมาใชในทางสตศาสตร เชน การรกษาภาวะเจบครรภคลอดกอนกำหนด โดยทไมมผลขางเคยงทงตอมารดาและทารก แตเนองจากยายบยง COX-2 (COX-2 inhibitors)ดงกลาว เพงเรมจะมการศกษาในมนษย การจะนำยาดงกลาวมาใชคงตองระวงถงภาวะแทรกซอนซงอาจจะเกดขนไดทงตอมารดาและทารก โดยเฉพาะภาวะนำครำนอยและการปดของ ductus arteriosusซงเปนผลจากยาไปยบยง COX-1 บางสวนดวย หากจะนำยาดงกลาวมาใชในหญงตงครรภ ควรจะมการตรวจตดตามทารกในครรภโดยใชอลตราซาวนเพอตดตามดปรมาณนำครำและใชดอพเลอรเพอตดตามดการไหลเวยนของเลอดทเสนเลอด ductus arteriosus รวมดวย

คำสำคญ : ยายบยง COX-2, สตศาสตร, ภาวะเจบครรภคลอดกอนกำหนด

Vol. 48 No. 2February 2004 113บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

Prostaglandin’s (PGs) และ Thromboxane A2(TxA2) เปนสารตวกลางของไขมนทแรง (potent lipidmediators) ซงเกยวของกบกระบวนการตาง ๆ ของเซลลเชน platelet aggregation, การทำงานของไต(kidneyfunction), integrity of the gastric mucosa, vascularreactivity, และ neuromodulation (1) PGs มสวนในพยาธวทยาตาง ๆ เชน อาการแสดงสำคญของการอกเสบ(inflammation) (ปวด, บวม, แดง, รอน) (2) นอกจากน PGsยงเปนสวนสำคญในกระบวนการเจรญพนธของเพศหญงเชน การเปลยนแปลงของมดลกตามรอบระดและการมระด(uterine cycling & menstruation) การตกไข (ovulation)การปฏสนธ (fertilization) การฝงตวของตวออน(implantation) การขยายของปากมดลก (cervicaldilatation) ความตงตวของมดลกและการหดรดตวของกลามเนอมดลก (uterine contraction) และการทำงานของหลอดเลอดทรก(placental vascular function) รวมทงกระบวนการเจบครรภคลอด (3-5) cyclooxygenase (COX)เปนเอนไซมทเรงปฏกรยาในกระบวนการสราง PGs และTxA2 (รปท 1) นอกจากนเอนไซม COX ยงแบงเปน2 ไอโซฟอรม ไดแก COX-1 และ COX-2 (6, 7)

โครงสรางและหนาทของ COX-1 และ COX-2จากการศกษาในระดบโมเลกลของยน COX และ

mRNAs พบวามจดทแตกตางและจดทเหมอนกนของทง2 ไอโซฟอรม (7) (รปท 2) ความแตกตางทชดเจนของmRNA ระหวางยน COX-1 และ COX-2 คอม 17 ชดของลำดบ Shaw-Kamen (AUUUA) ใน COX-2 motif ทตำแหนง 3’ (8)

COX-1 เปนไกลโคโปรตนท ม ขนาด 70-71กโลดาลตน (kDa) ซงมาจากยนทมขนาดยาว 22 กโลเบส(kB) ยน COX-1 ให mRNA ขนาด 2.8 กโลเบส แมวาจะม transcription factor binding motif ในตำแหนง 5’ ของยน COX-1 แตไมมตำแหนงใดเกยวของกบการควบคมเอนไซม COX-1 (9, 10) ดงนนระดบของ COX-1 ไมคอยเปลยนแปลงหลงจากเซลลถกกระตน การเพมปรมาณขนของ COX-1 ในเซลลเกยวของกบการเพมเตมของเอนไซมในเวลาทตองการสราง PG ในระยะยาว ทง COX-1 และCOX-2 ทำใหเกด free radicals (อนมลอสระ) ในกระบวนการ catalysis และทำใหเกดกระบวนการทเรยกวา suicideinactivation และ destruction (11) ดงนนมความจำเปนสำหรบการสรางโมเลกลของเอนไซม COX-1 ตวใหมใน

รปท 1. แสดงการเปลยนแปลงของ arachinodic acid (7)

114 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

ชวง active cycle ของการสราง PG ซงทำใหเกดการเพมของ COX-1 โปรตนภายในสปดาหหลง ๆ ของการตงครรภเพอเตรยมการคลอด แมวาจะไมพบวายน COX-1 สรางmRNA ตลอดเวลา (dynamically active transcriptional)

ไอโซฟอรม COX-2 พบวามการเปลยนแปลงตลอดซ งตางจาก COX-1 ท พบไดในเน อเย อตาง ๆในภาวะสมดลปกต (normal homeostasis) โปรตน COX-2 เปนไกลโคโปรตนขนาด 72-74 กโลดารตน จาก Westernblots พบวาโปรตน COX-2 เหนเปนคคลายภาพสะทอนheterogeneous glycosylation(12) COX-1 และ COX-2ยงแตกตางกนตรงทโครงสรางของ promoter region ของยน COX-2

COX-1 และ COX-2 เปนเอนไซมท คลายกนประกอบดวยชอง (channel) ทแคบและยาวโดยมปลายคลายเขมกลด (hairpin bend) (6) ทง 2 ไอโซฟอรมเปนmembrane associated ดงนน arachidonic acid จะถกปลอยจากเยอหมเซลลทถกทำลายซงอยตดกบชองเปดของ enzyme channel (ซงสวนใหญเปน hydrophobic)ถกดดเขาไปและหมนรอบปลายทเปนเขมกลด ออกซเจน2 อะตอมถกแทรกเขาไปและ free radical ถกดงออกสงผลใหเกดวงแหวนทมคารบอน 5 อะตอม ซงเปนลกษณะของ PG (รปท 3) (6)

การศกษาพบวา non steroidal inflammatorydrugs (NSAIDs) ยบยง COX-1 ประมาณครงทางตำกวาชองเปด (13) การยบยงนเกดขนโดยพนธะไฮโดรเจนกบขวarginine ทตำแหนง 120 arginine ตำแหนง 120 ยงพบไดใน COX-2 พบวามกรดอะมโนตำแหนงใกลเคยง1 ตำแหนงทสำคญและจำเพาะตอยาตาง ๆ ไดแก ทตำแหนง 523 เปน isoleucine ใน COX-1 แต COX-2 จะเปน valine (ซงมโมเลกลเลกกวาเนองจากมกลม methyl1 กลม) โมเลกลของ valine ทเลกกวาใน COX-2 นนทำใหเกดชองวางในผนงของชองเปด ทำใหเกดเปนปลอง(side-pocket) ซงเชอวาเปนตำแหนงจบของยาทจำเพาะเจาะจง (รปท 3) (6) สวน isoleucine ทตำแหนง 523 ในCOX-1 ซงใหญกวาและบง side-pocket ไว การแทนทของกรดอะมโน 1 ตำแหนงจาก isoleucine เปน valineทำใหเปลยน COX-1 ใหเปนเอนไซม ซงสามารถยบยงดวยสารจำเพาะตอ COX-2 ได (14, 15)

จากความเขาใจอนนนำไปสการพฒนายาโดยรปแบบจาก flurbiprofen (15) การปรบเปลยนและขยายกลม methyl ของ flurbiprofen ทำใหเกดโมเลกล ซงจำเพาะในการจบกบ COX-2 side-pocket มากขน และยากทจะจบกบชองเปด (channel) ของ COX-1 (รปท 3,ตารางท 1) (6) ยายบยง COX-2 หลายตวมโครงสรางทจะจบ

รปท 2. แสดงโครงสรางของยน mRNA และโปรตนของ COX-1 และ COX-2 (7)

Vol. 48 No. 2February 2004 115บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

กบ COX-2 side-pocket (โดยกลม sulphonyl, sulphoneหรอ sulphonamide) เพอใหเกดความจำเพาะเจาะจง (16)

แมวาการพฒนาของยาจะตางกน แตโครงสรางทพบจะเหมอนกนในแงของการยบยงทจำเพาะโดยม rigid side-extension ซงสามารถจบกบ COX-2 side-pocket (ตารางท 1) (6)

กลไกของการยบยง COX-2 นนแตกตางจากการยบยง COX-1 การยบยง COX-1 นน เกดขนอยางรวดเรวและสามารถแยงเปลยนกลบคนได (competitivereversible) ซงเปนผลจากพนธะไฮโดรเจน สวนการยบยงCOX-2 ขนกบระยะเวลา (time-dependent) ซงจะจำเพาะเมอ 15-30 นาทผานไป และหลงจากนนจะไมสามารถเปลยนกลบคน (essentially irreversible)(6)

COX-1 inducibility และ constitutive expressionของ COX-2 ในเซลล

ยน COX-2 พบในเซลลท ถ กกระต น (โดยinflammatory cytokines, growth factors, phorbol esters

หรอการตดเชอ retrovirus) โดยเชอวาไอโซฟอรมทถกชกนำนแสดงออกในภาวะทเซลลถกทาทายดวยสญญาณจากภายนอกเซลล (17) ในทางตรงกนขามเชอวา COX-1พบในเนอเยอสวนใหญในภาวะพนฐาน และไอโซฟอรมนไมเพมขนเมอเซลลถกทาทาย แมวาบทบาทของ COXจะเปนดงกลาวมาแตมขอยกเวนในบางกรณ ในบางสภาวะ COX-2 กพบไดในเนอเยอทอยในชวงการหยดพกและ COX-1 กถกกระตนดวยตนเองภายในสภาวะทจำกดเซลลและพฤตกรรมของเซลล

COX-1 เปนไอโซฟอรมทสราง eicosanoids(PGI2, TxA2, PGD2, 12-HPETE และม PGE2เลกนอย)ตรงกนขามในขณะทเซลลถกกระตน COX-2 จะเพมปรมาณและสราง PGE2 และ PGI2 เปนหลก (รปท 4) (7)

บทบาทของ COX-1 และ COX-2 ในการดำเนนการคลอด

โดยท COX-2 ถกกระตนไดเรวในเนอเยอของมดลกดวย proinflammatory cytokines (เชน IL-1β,

รปท 3. แสดงการสงเคราะห PGs และการยบยง COX-1 และ COX-2 (6)

116 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

TNF- α) มนถกสนนษฐานวา COX-2 ซงผานในกระบวนการสงเคราะห (biosynthesis) ของ PGs จำเปนสำหรบการเรมการเจบครรภหรอการตอเนองของการเจบครรภอยางไรกตาม COX-1 พบไดดเหมอนวามากมายตลอดการตงครรภและเพมขนเลกนอยในสปดาหหลงของการตงครรภ (18) การศกษาในหนทดลองพบวา COX-1 จำเปน

สำหรบการเขาสภาวะการเจบครรภและถาขาด COX-1จะทำใหเกดทารกตายในระหวางการคลอด (19) ซง COX-2ไมสามารถชดเชยการหายไปของ COX-1 การศกษานสนบสนนถงบทบาทของ COX-1 ในระยะแรกของการเจบครรภ (19) มการศกษาทขดแยงโดยตดตามดหนทไมมCOX-1 และ oxytocin ยงสามารถเจบครรภคลอดได แต

ตารางท 1. แสดงชนดตาง ๆ ของสารยบยง COX-2 (6)

รปท 4. แสดงความแตกตางของหนาทของ COX-1 และ COX-2 (7)

Drug Company Selectivity StatusDuP 697 Dupont PrototypeCelecoxib(SC58635Celebrex TM) Montsanto Specific Launched in USA

Searlein partnershipwith Pfizer

Refecoxib(MK 0966Vioxx TM) Merck and Co Specific Phase IIINimesulide(Mesulid TM) Various Preferential

LaunchedMeloxicam(Mobic TM) Boerhinger Preferential Launched

Ingelheim

Vol. 48 No. 2February 2004 117บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

ระยะเวลาการเจบครรภและการคลอดนานกวาหนทปกตซงบงวา COX-1 อาจจะจำเปนบางอยางสำหรบขนตอนของการคลอด (parturition cascade) (19) เนองจากยนCOX-1 ไมสามารถชกนำ เปนไปไดทไอโซฟอรมนมขนในระยะเรมแรกของการเจบครรภซงมดลกเรมหดรดตวและปากมดลกเรมเปดขยาย (7) สวน COX-2 ถกชกนำดวยproinflammatory cytokines ทออกมาจาก decidua,trophoblast หรอเยอหมทารก ซงรบผดชอบในการคงการหดรดตวของมดลกและการนมของปากมดลก สงผลใหเกดการคลอดของทารก (7)

บทบาทของ COX-2 ในการคงอยของการคลอดเปนไปตามเกณฑ การศกษาในหน murine(20,21) พบวาCOX-2 ถกชกนำไดรวดเรวเมอการคลอดถกชกนำดวยlow-dose lipopolysaccharide อยางไรกตามหลงจากเรมเจบครรภ COX-2 จะถกชกนำตอแต COX-1 จะมปรมาณคงทในเยอบ amnion เมออายครรภครบกำหนด(18) และมการศกษาถงบทบาทของ COX-2 ในการเจบครรภคลอด (22)

พบวาถาฉดสาร antisense oligonucleotides ตอตานCOX-2 จะยบยงการแสดงออกของ COX-2 mRNA และโปรตน สงผลใหจดเรมของการเจบครรภยดนานออกไปในหนทตงครรภ

การคดกรองความจำเพาะของ COX-1 และ COX-2จากกระบวนการตรวจ whole blood การสราง

thromboxane จากเกรดเลอดในระหวางการแขงตวของเลอดถอเปนตวชวดของการทำงานของ COX-1 สวนการสราง PGE2 (จาก monocytes) ใน whole blood ทใสlipopolysaccharide ถอเปนตวชวดของการทำงานของCOX-2 การไมยบยงการสราง PGs ของผนงกระเพาะอาหารของมนษยถอเปน gold standard ความจำเพาะของCOX-2 แสดงโดยอตราสวนของ COX-2 IC50 เทยบกบCOX-1 IC50 ดงนนความจำเพาะของ COX-2 จะมากขนถาสดสวนนอยลง(6) ความจำเพาะของยาชนดตาง ๆ แสดงดงรปท 5

รปท 5. แสดงความจำเพาะของยา NSAIDs ชนดตาง ๆ (6)

118 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

COX-2 inhibitorsNSAIDs ในปจจบนมผลจำเพาะตอ COX-1

แทบทงสน มเฉพาะ diclofinac ซงมผลทงตอ COX-1 และCOX-2 เทา ๆ กน ความแตกตางของความแรงของขนาดยาเปนตวทใชอธบายความแตกตางของยาตาง ๆ กบการเกดแผลในกระเพาะอาหาร (6) การแบงชนดของยา NSAIDsเปนกลมตาง ๆ แสดงดงตารางท 2

COX-2 preferential inhibitorsม NSAIDS หลายตวทมความจำเพาะบางอยาง

ตอ COX-2 ไดแก meloxicam, nabumetone, etodolacและ nimesulide

meloxicem เปน enolcorboxamide ทใกลเคยงกบ piroxicam (ตารางท 1) (23) พบวาความจำเพาะตอCOX-2 ตงแต 3-77 เทา (23, 24) ซงทำใหเรยก meloxicamวาเปน preferential COX-2 inhibitor meloxicam มโครงสรางทตางจากสารยบยง COX-2 ตวอน และทำงานโดยไมไดจบกบ COX-2 side-pocket แตจบกบยอดของชองเปดของ COX-2 มากกวายอดของ COX-1 (15) พบวาขนาดยา meloxicam 7.5 มลลกรมมความสมพนธกบการเกด

อาการผดปกตของกระเพาะอาหารและลำไสเลกนอย (25-27)

nimesulide เรมใชปค.ศ.1985 (28) มโครงสรางทจะจบกบ COX-2 side-pocket (ตารางท 1) nimesulideมความจำเพาะตอ COX-2 5-16 เทา (29) อยางไรกตามอาการผดปกตของกระเพาะอาหารและลำไสนนไมไดดกวาNSAIDS ตวอน (28)

ยาในกล มน เม อใชในขนาดท สงข น จะทำใหความจำเพาะตอ COX-2 ลดลง (6)

COX-2 agentsคำวา COX-2 specific inhibitor ควรใชกบสาร

ทยบยง COX-2 โดยไมมผลตอ COX-1 ในขนาดตาง ๆทใช (30) ยา celecoxib (ตารางท 1, 3) ไดรบการยอมรบจากองคการอาหารและยา ประเทศสหรฐอเมรกา (US FDA)เมอ 31 ธนวาคม ค.ศ.1998 สำหรบรกษา rheumatoidarthritis (RA) และ osteoarthritis (OA) แตไมใชสำหรบลดอาการปวด สวนยา rofecoxib เรมมใชในครงปค.ศ.1999(6) และมยาใหมซงจดเปนยารนทสองอก 3 ชนดทนำมาใช ไดแก valdecoxib, parecoxib และ etoricoxib(ตารางท 3)(31)

ตารางท 2. แสดงการแบงประเภทของยา NSAIDs ตามการยบยงเอนไซม COX

COX-1 specific: Low dose aspirinCOX non-specific: Majority of NSAIDsCOX-2 selective: (Preferential inhibitor) Meloxicam

NabumetoneEtodolacNimesulide

COX-2 specific: CelecoxibRofecoxibParecoxibValdecoxibEtoricoxib

Vol. 48 No. 2February 2004 119บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

ตารางท 3. แสดงชนดตาง ของสารยบยง COX-2 (31)

Celecoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib EtoricoxibTrade name Celebrex (Pfizer) Vioxx (Merck) Not released Bexfra (Pharmacia) Not

(Pharmacia) released (Merck)

FDA Approval OA,RA,FAP OA Pending OA, RA PendingFamilial adenomatous Acute pain/dysmenorrhea Primary polyposis dysmenorrheaAcute pain/dysmenorrhea

Administration Oral Oral Intravenous Oral OralIntramuscular

Dose 100 mg BID 12.5 or 25 mg QD, 50 mg 10 mg QD QD ( < 5 days for acute 20 mg BID pain) (dysmenorrhea)

200 mg QD or BID400 mg BID (for FAP)400 mg QD

Action Selective COX-2 inhibition Specific COX-2 inhibition Specific Specific COX-2 Highly inhibition COX-2 Specific

inhibition COX-2inhibition

COX-2/COX-1 Inhibition 7-fold 35-fold 30-fold 30-fold 106-foldMetabolism Hepatic oxidation Hepatic reduction Hepatic oxidation

cytochrome P450 system (flavoprotein reductase) P450 system (209 (2C9 isoenzyme) isoenzyme)

Excretion Hepatic/renal Renal HepaticContraindication Sulfonamide allergy None NoneDrug interactions Reported increases in Slight increases in serum Slight increases in

warfarin, cytochrome levels of warfarin, serum levels of P450 2C9 inhibitors 2D6 methotrexate, rifampin warfarin, lithiumCleared drugs

Common Side Dyspepsia (8.8 % , rash Edema (3.7 %),c Dyspepsia (7.9 %),Effect (s)a (2.2 %), edema (2.1 %),b hypertension nausea (7 %)

hypertension ( < 2.0 %)b (3.5 %), c dyspepsia (3.5 %)

BID, 2 times/d; QD, 1 time/day;a Percentage incidence of side effects from prescribing information.b Prolonged use of celecoxib at 400 mg BID may lead to an increased incidence of edema (3.7 %) or hypertension (2.0 %).c Prolonged use of rofecoxib 50 mg QD may lead to an increased incidence of edema (6.9 %) or hypertension (8.2 %).

120 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

Celecoxibเปนยาทมความจำเพาะตอ COX-2 375 เทา(32, 33)

ขนาดยาทสงกวาปกต (600 มลลกรม วนละ 2 ครง) นนไมมผลตอ serum thromboxane และหนาทของเกรดเลอด (34)

ยา celecoxib ดดซมไดเรวและมคาครงชวต 11.2 ชวโมงcelecoxib ขนาด 100 มลลกรมวนละ 2 ครง ใชรกษา RAหรอ 200 มลลกรม วนละครงสำหรบรกษา OA (6) มการ

ศกษาพบวาระดบของอนตรายตอผนงกระเพาะอาหารเมอใช celecoxib 100-200 มลลกรม วนละ 2 ครง เปนเวลา 7 วน เหมอนกบการใชยาหลอก และนอยกวาเมอเทยบกบการใช naproxen 500 มลลกรม วนละ 2 ครง(รปท 6) (35) และการเกดบาดแผลของกระเพาะอาหารไมแตกตางจากยาหลอก และนอยกวาเมอเทยบกบ naproxenและ diclofinac (6)

รปท 6. เปรยบเทยบผลตอกระเพาะอาหารของยายบยง COX-2 (6)

Vol. 48 No. 2February 2004 121บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

Rofecoxibยาตวน พฒนามาจากสารต งตน methylsul-

phonylphenyl (ตารางท 1, 3) ยานมความจำเพาะตอCOX-2 มากกวา 800 เทา (35) พบวามคาครงชวตนานทำใหสามารถใชยาน วนละ 1 ครง (6)

rofecoxib ขนาด 50 มลลกรม นนดกวาการใชยาหลอกและดเทากบ ibuprefen 400 มลลกรม หรอnaproxen 550 มลลกรมในการลดอาการปวดจากการถอนฟน ในการลดอาการปวดจาก OA พบวา rofecoxib12.5 หรอ 25 มลลกรมตอวนใหผลดเทากบ ibuprofen800 มลลกรม 3 ครงตอวนเปนเวลา 6 สปดาห หรอdiclofinac 50 มลลกรม 2 ครงตอวน เปนเวลา 6-12 เดอน(6)

rofecoxib ในขนาดยา 250 มลลกรมตอวน (10-20 เทาของขนาดทใช) ผใชยายงสามารถทนไดด ยายงมความจำเพาะเทาเดม และไมมผลตอ bleeding time และการบาดเจบตอผนงกระเพาะอาหารนนเหมอนกบยาหลอกและนอยกวา Ibuprofen 2.4 กรมหรอ aspirin 2.6 กรมในเวลามากกวา 7 วน (รปท 6) (6) ยา rofecoxib นนไมมผลตอการสราง PGE2 ของผนงกระเพาะอาหารในหองทดลอง ซงตางจาก indomethacin ซงมผลยบยงการสรางPGE2 (36) สวนผลตอแผลในกระเพาะอาหารนน พบไดเทากบการใชยาหลอกและนอยกวาเมอเทยบกบ ibuprofen(2,400 มลลกรมตอวน) (37)

Valdecoxibเปนยายบยง COX-2 รนทสอง (ตารางท 3) ไดรบการ

ยอมรบจากองคการอาหารและยาแหงประเทศสหรฐอเมรกา(USFDA) สำหรบรกษาอาการปวดจาก OA และ RAรวมทงใชรกษาอาการปวดระดทไมพบสาเหต (primarydysmenorrhea) (38)

valdecoxib ขนาด 5 มลลกรมวนละ 2 ครง หรอขนาด 10 มลลกรมวนละ 1-2 ครงนนดกวาการใชยาหลอกและดเทากบ naproxen 500 มลลกรมวนละ 2 ครงในการลดอาการปวดจากOA (38) และพบวาการเกดแผลในกระเพาะอาหารของยา valdecoxib ขนาด 10 มลลกรม

วนละครงนนนอยกวา naproxen ขนาด 500 มลลกรมวนละ2 ครง (39)

ยา valdecoxib ขนาดรบประทาน 10 มลลกรมตอวนนนผใชยาสามารถทนไดด ใชในการลดอาการปวดจาก OA และ RA ไดด และไมมผลตอหนาทของเกรดเลอดหรอ bleeding time และไมไดเพมการบาดเจบตอกระเพาะอาหารและแผลในกระเพาะอาหาร สวนขนาด 20 มลลกรมวนละ 2 ครงใชสำหรบรกษาอาการปวดระดทไมพบสาเหต(primary dysmenorrhea) (38)

Parecoxibเปนยายบยง COX-2 ชนดทเปนยาฉด (ตารางท 3)

ซงจะเปลยนเปนยา valdecoxib จงจะออกฤทธ โดยมคณสมบตตาง ๆ เชนเดยวกบยา valdecoxib ขนาดของยาทใชคอ 20-40 มลลกรมตอวน (40)

parecoxib ขนาด 20 หรอ 40 มลลกรม ฉดเขาเสนเลอดดำดกวายาหลอกและยา morphine ขนาด4 มลลกรมฉดเขาหลอดเลอดดำ และไดผลเทากบยาketorolac ขนาด 30 มลลกรมฉดเขาหลอดเลอดดำ 30มลลกรมเพอลดอาการปวดหลงผาตดทางนรเวช (40)

parecoxib ขนาด 40 มลลกรม ฉดเขาเสนเลอดดำวนละ 2 ครงเปนเวลา 7 วนนน กอใหเกดแผลในกระเพาะอาหารนอยกวายา ketorolac ขนาด 15 มลลกรมฉดเขาหลอดเลอดดำวนละ 4 ครงเปนเวลา 5 วน และผลขางเคยงดงกลาวพบไดเทากบยาหลอก (40)

Etoricoxibเปนยายบย ง COX-2 ร นท สอง และมความ

จำเพาะมากทสดในปจจบน (ตารางท 3) โดยมความจำเพาะมากกวา 3 เทาของยา rofecoxib, valdecoxibและ parecoxib และมความจำเพาะมากกวา 15 เทาของยา celecoxib (31) ขนาดของยาทใชรบประทานคอ 60, 90หรอ 120 มลลกรมตอวน (41-43)

ยา etoricoxib ไดรบการยอมรบในการลดอาการปวดจาก RA, OA และ gout ขนาดยาทใชรบประทานนน

122 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

ไมมผลตอการทำงานของเกรดเลอด และไมมผลตอผนงของกระเพาะอาหาร (44)

ขอนาสนใจของยายบยง COX-2 นน อาจจะชวยลดหรอปองกนการเกดมะเรงของลำไสใหญ (colon cancer)ซงมกจะมการแสดงออกของ COX-2 (expression)(45)

สารยบยง COX-2 ยงอาจจะมประโยชนใน Alzheimer’sdisease โดยทพบวาโรคนมสภาวะการอกเสบของเนอสมองและพบการเพมของ COX-2 expression (46) และจากขอมลทางระบาดวทยาพบวาการเกดเปน Alzheimer’sdisease ชาลงหรอเปล ยนแปลงชาในรายท ใช ยาNSAIDS (47)

การนำมาใชในการตงครรภยาในกลมน เชน celecoxib จดอยในยากลม C

ตามองคการอาหารและยา ประเทศสหรฐอเมรกา (USFDA) (48) ซงหมายความวา ยงไมมการศกษาในคนถงผลตอความพการของทารกในครรภ สวนการศกษาในสตวทดลองพบวามอนตรายตอทารกในครรภหรอยงไมมการศกษาในสตวทดลอง ดงนนการนำยาดงกลาวมาใชคงตองเปรยบเทยบประโยชนและโทษของการนำมาใช

ทใชของยายบยง COX-2 (COX-2 inhibitors) ในทางสตศาสตร- ใชเปนยายบยงการนมของปากมดลก (inhibition of

cervical ripening)- ใชเปนยาระงบการหดรดตวของมดลก (tocolysis)

การยบยงการนมของปากมดลก (Inhibition ofcervical ripening)

การนมของปากมดลกถกควบคมโดย array ofinterrelated mechanisms (49) PGs มบทบาทโดยตรงกบกระบวนการน และการสราง PGs ถกควบคมโดยเอนไซมCOX การแสดงออกของ COX-2 สามารถถกควบคมดวยปจจยตาง ๆ รวมทงการอกเสบและการตดเชอ (50) เนองจากการเปลยนแปลงของปากมดลกจนเปนการนม และ

เจบครรภเปนภาวะทคลายกบการอกเสบและสามารถเกดขนเมอมการตดเชอ จงเชอวา COX-2 มบทบาทในการเตรยมปากมดลกเพอการคลอด (51-53)

มการศกษาในหนทดลองพบวา การใชสารยบยงCOX-2 (nimesulide 0.2 มลลลตรของ 10 % hydroxy-cellulose in phosphate-buffered saline solution vehiclegel) ทาบรเวณปากมดลกสามารถยดเวลาการนมของปากมดลก โดยไปทำใหปากมดลกทนทานตอการดง (54) ยดเวลาการคลอดโดยไมมผลตอมารดาและทารกในครรภ (55)

การยบยงการนมของปากมดลกของยายบยง COX-2 นาจะเกดจากผลตอ cervical glycoaminoglycans (54)

เนองจากการเปลยนแปลงนมลงของปากมดลกในหนและคนเกดจากการตอบสนองตอ PGs เหมอนกน (49)

ดงนน COX จงมบทบาทสำคญตอกระบวนการนมลงของปากมดลก และเนองจากการนมของปากมดลกจะเกดกอนการเจบครรภและการคลอด การใชยายบยงดงกลาวอาจจะชวยปองกนการคลอดกอนกำหนดได

การยบยงการหดรดตวของมดลก (Tocolysis)การเจบครรภคลอดกอนกำหนด เปนภาวะแทรก

ซอนทสำคญทางสตศาสตรอยางหนง ซงกอใหเกดภาวะแทรกซอนตาง ๆ ตามมาโดยเฉพาะตอทารก ทำใหเกดภาวะ respiratory distress syndrome, necrotizingenterocolitis, intraventricular hemorrhage และทำใหทารกเสยชวตได มความพยายามนำยากลมตาง ๆ มาใชรกษาภาวะเจบครรภคลอดกอนกำหนด ไดแก magnesiumsulfate, beta-adrenergic agonists, calcium channelblockers, prostaglandin synthetase inhibitors และoxytocin antagonist (56-58) เพอหวงยดระยะเวลาการคลอดออกไป และเพอซ อเวลาใหยา corticosteroidsออกฤทธกระตนการทำงานของปอดทารก จะไดลดภาวะแทรกซอนของทารกทคลอดกอนกำหนดลงได อยางไรกตาม ยาตาง ๆ ดงกลาวยงมผลขางเคยงทงตอมารดาและทารกในครรภ (57)

Vol. 48 No. 2February 2004 123บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

เปนททราบกนแลววาการเรมเจบครรภนนสมพนธกบการเพมขนของการสราง PGs ในมดลก (59) ซงการสราง PGs อาศย cyclooxygenase (COX) pathway หรอprostaglandin-endoperoxidase H synthase (PGHS)pathway จาก arachidonic acid พบวาม 2 ไอโซฟอรมของเอมไซม COX คอ COX-1 และ COX-2 COX-1 เปนองคประกอบอยในรางกาย ในขณะท COX-2 ถกชกนำใหสรางและเพมปรมาณหลงจากเรมเจบครรภ (60) เปนทเชอกนวาการยบยงการหดรดตวของมดลกเกดจากการยบยงCOX-2 ในขณะทผลขางเคยงตอทารกเกดจากการยบยง

COX-1 (7, 61) NSAIDs เชน ยา indomethacin สามารถยบยงทง COX-1 และ COX-2 (6) และยบยงการหดรดตวของมดลก (62) การทยายบยง COX-1 ดวยในการรกษาการเจบครรภคลอดกอนกำหนดนน ทำใหเกดผลเสยตอทารก(63) COX-2 เรมมขนในเวลาทเรมเจบครรภ (64) ดงนนจงนาจะมบทบาทสำคญในการคลอดและเนองจากสารยบยงCOX-2 นาจะมผลนอยตอทารก การศกษาในปจจบนจงนำสารยบยง COX-2 มาเปนสารยบยงการหดรดตวของมดลก ซงนาจะมประโยชนในการรกษาภาวะเจบครรภคลอดกอนกำหนด

รปท 7. แสดงผลของยา nimesulide, sulindac และ indomethacin ตอปรมาณนำครำ (AFI) การสรางปสสาวะของทารกตอชวโมง (HFUPR) และpulsitivity index (PI) ของเสนเลอด

124 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

Nimesulidenimesulide สามารถยบยงการหดรดตวของมดลก

ในแกะทไมไดตงครรภ (65) สามารถลดการคลอดกอนกำหนดในแกะ (66) และมรายงานวาสามารถยบย งการคลอดกอนกำหนดในมนษยโดยไมมผลตอนำครำและ ductusarteriosus (DA) (67) แตการศกษาทใชยานานมากกวา48 ชวโมงพบวาทำใหเกดผลเสยตอไตของทารก และเกดภาวะนำครำนอย แตจะกลบมาปกตหลงหยดยา (68, 69)

นอกจากนมการศกษาถงผลขางเคยงตอทารกในขณะทไดรบยา nimesulide เพอรกษาการเจบครรภคลอดกอนกำหนดเปรยบเทยบกบยา indomethacinและ sulindac โดยใหยาเปนเวลา 48 ชวโมง พบวายาnimesulide ทำใหปรมาณนำครำ ปรมาณปสสาวะของทารกตอชวโมง และ pulsatility index ของเสนเลอดductus arteriosus ของทารก ลดลงเชนเดยวกบยาindomethacin และ sulindac แตจะกลบมาระดบกอนใหยาใน 72 ชวโมง (รปท 7) (70)

Meloxicammeloxicam สามารถยบยงการหดรดตวของมดลก

ในหนทตงครรภและไมไดตงครรภและยงขนกบขนาดยาทใช (71)

Celecoxibcelecoxib มการศกษาในหนทดลอง พบวายา

celecoxib สามารถยบยงการหดรดตวของมดลก และพบวามการหดรดตวของ ductus arteriosus ในทารก (72) แตพบวามการหดรดตวของ ductus arteriosus นอยกวาเมอเทยบกบการใชยา indomethacin (73-75)

สวนการศกษาในกลามเนอมดลกของมนษยในหองทดลอง พบวายา celecoxib สามารถยบยงการหดรดตวของมดลกไดทงขณะไมไดตงครรภ ขณะตงครรภทไมเจบครรภและขณะตงครรภทเจบครรภ (รปท 8) และมความสามารถในการยบยงเหนอกวายา nimesulide และmeloxicam (ยากลม COX-2 preferential inhibitor) (76)

ซงความสามารถนเทยบไดเทากบสารยบยงการหดรดตวของมดลกอน ๆ เชน calcium channel blockers (77), nitricoxide donor (78) และ beta-adrenergic agonists (77)

นอกจากนมการศกษาของยา celecoxib ในการยบยงการเจบครรภคลอดกอนกำหนดในมนษยเปรยบเทยบกบยา indomethacin โดยใหยาเปนเวลา 48 ชวโมงพบวายา celecoxib สามารถยบยงการเจบครรภคลอดกอนกำหนดไดดเทากบยา indomethacin โดยมผลลดระดบปรมาณนำครำนอยกวายา indomethacin และไมมผลตอการตบของเสนเลอด ductus arteriosus ของทารก(รปท 9)(79)

รปท 8. แสดงผลของยา celecoxib, nimesulide และmeloxicam ตอการหดรดตวของมดลก (76)

Vol. 48 No. 2February 2004 125บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

Rofecoxibrofecoxib เปนยาทมความจำเพาะตอ COX-2

สงมาก ในปจจบนน มการศกษาในกลามเนอมดลกของหนทดลอง พบวายา rofecoxib มผลยบยงการหดรดตวของกลามเนอมดลกไดด และขนาดยาทมประสทธภาพยบยงการหดรดตวของมดลกนน ใชขนาดนอยกวายาindomethacin, ritodrine และ atosiban (รปท 10) (61)

นอกจากนยงพบวายา rofecoxib ยบยงเฉพาะ COX-2โดยไมมผลยบยง COX-1 ดงนนจงคาดวาจะไมมผลตอทารกในครรภ (61)

ผลขางเคยงของยาทมฤทธยบยง COX-1 (58)

ผลขางเคยงตอมารดา มผลตออวยวะตาง ๆ ไดแกผลตอกระเพาะอาหาร ทำใหเกดแผลในกระเพาะ

อาหารและเลอดออกผลตอไต ทำใหเลอดไปเลยงไตลดลง มการคงของ

เกลอโซเดยม ทำใหปสสาวะลดลงเกดไตวายไดผลตอเกรดเลอด ทำให bleeding time เพมขน

ผลขางเคยงตอทารก ไดแกผลตอไต ทำใหทารกปสสาวะนอย เกดภาวะนำ

ครำนอยผลตอ ductus arteriosus ทำใหเกดการตบของ

เสนเลอด ductus arteriosus ไดผลตอเกรดเลอดทำใหเกด intraventricular

hemorrhage ไดนอกจากน ย งมผลทำใหเก ด necrotizing

enterocolitis

สรปยายบยง COX-2 (COX-2 inhibitors) มคณสมบต

ทดกวา NSAIDs ตวเดม ๆ ทมความจำเพาะเจาะจงในการยบยงเฉพาะ COX-2 โดยไมมผลยบยง COX-1 เลยจงนาจะมประโยชนในการนำมาใชในทางสตศาสตร เชนการรกษาภาวะเจบครรภคลอดกอนกำหนด โดยทไมมผลขางเคยงทงตอมารดาและทารก แตเนองจากยายบยงCOX-2 (COX-2 inhibitors) ดงกลาว เพงเรมจะมการศกษาในมนษย การจะนำยาดงกลาวมาใชคงตองระวงถงภาวะแทรกซอนซงอาจจะเกดขนไดทงตอมารดาและทารก โดยเฉพาะภาวะนำครำนอยและการปดของ ductus arteriosusซงเปนผลจากยาไปยบยง COX-1 บางสวนดวย หากจะนำยาดงกลาวมาใชในหญงตงครรภ ควรจะมการตรวจตดตามทารกในครรภโดยใชอลตราซาวนเพอตดตามดปรมาณนำครำและใชดอพเลอรเพอตดตามดการไหลเวยนของเลอดทเสนเลอด ductus arteriosus รวมดวย

รปท 9. แสดงผลของยา celecoxib และ indomethacin ตอปรมาณนำครำ และ blood flow velocity ของเสนเลอดductus arteriosus (79)

126 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

อางอง1. Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, Gupta RA,

Simon LS, Van De Putte LB, Lipsky PE.Cyclooxygenase in biology and disease.FASEB J 1998 Sep; 12(12): 1063 - 73

2. Davies P, MacIntyre DE. Prostaglandins andinflammation. In: Snyderman R, editor.Inflammation: Basic Principles and ClinicalCorrelates. 2nd ed. New York: Raven Press,1992: 123 - 38

3. Keirse MJNC. Eicosanoids in human pregnancyand parturition. In: Mitchell MD, ed.Eicosanoids in Reproduction. Boca Raton:CR C Press, 1990: 199 - 222

4. Cameron IT. Prostaglandins and menstruation. In:Calder AA, ed. Prostaglandins and theUterus. London: Springer-Verlag, 1992: 17 - 32

5. Smith SK. Prostaglandins and implantation. In:Calder AA, ed. Prostaglandins and theUterus. London: Springer-Verlag, 1992: 91-9

6. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999 Jan 23;353(9149): 307 - 14

7. Kniss DA. Cyclooxygenases in reproductivemedicine and biology. J Soc GynecolInvestig 1999 Nov-Dec; 6(6): 285 - 92

8. Shaw G, Kamen R. A conserved AU sequencefrom the 3' untranslated region of GM-CSFmRNA mediates selective mRNA degradation.Cell 1986 Aug 29; 46(5): 659 - 67

9. Kraemer SA, Meade EA, DeWitt DL. Prostaglandinendoperoxide synthase gene structure:identification of the transcriptional start siteand 5'-flanking regulatory sequences. ArchBiochem Biophys 1992 Mar; 293(2): 391 - 400

10. Wen PZ, Warden C, Fletcher BS, Kujubu DA,Herschman HR, Lusis AJ. Chromosomalorganization of the inducible and constitutiveprostaglandin synthase/cyclooxygenasegenes in mouse. Genomics 1993 Feb;15(2):458 - 60

11. Egan RW, Paxton J, Kuehl FA Jr. Mechanism forirreversible self-deactivation of prostaglandinsynthetase. J Biol Chem 1976 Dec 10;251(23):

รปท 10. แสดง dose-response curves ของยา rofecoxib, indomethacin, ritodrine, nicardipine และ atosibanตอการหดรดตวของมดลก (61)

Vol. 48 No. 2February 2004 127บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

7329 - 3512. Otto JC, DeWitt DL, Smith WL. N-glycosylation of

prostaglandin endoperoxide synthases-1and -2 and their orientations in the endoplasmicreticulum. J Biol Chem 1993 Aug 25; 268(24):18234 - 42

13. Lanzo CA, Beechem JM, Talley J, Marnett LJ.Investigation of the binding of isoform-selective inhibitors to prostaglandinendoperoxide synthases using fluorescencespectroscopy. Biochemistry 1998 Jan 6;37(1):217 - 26

14. Luong C, Miller A, Barnett J, Chow J, Ramasha C,Browner MF. Flexibility of the NSAIDbinding site in the structure of humancyclooxygenase-2. Nat Struct Biol 1996Nov; 3(11): 927 - 33

15. Gierse JK, McDonald JJ, Hauser SD, RangwalaSH, Koboldt CM, Seibert K. A single aminoacid difference between cyclooxygenase-1(COX-1) and -2 (COX-2) reverses theselectivity of COX-2 specific inhibitors. J BiolChem 1996 Jun 28; 271(26): 15810 - 4

16. Ford-Hutchinson AW. New highly selective COX-2 inhibitors. In: Botting J, ed. Selective COX-2 Inhibitors: Pharmacology, Clinical Effectsand Therapeutic Potential. London: WilliamHarvey Press; 1997: 117 - 25

17. Herschman HR, Kujubu DA, Fletcher BS, Ma Q,Varnum BC, Gilbert RS, Reddy ST. The tisgenes, primary response genes induced bygrowth factors and tumor promoters in 3T3cells. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1994;47:113 - 48

18. Slater D, Berger L, Newton R, Moore G, Bennett

P. The relative abundance of type 1 to type2 cyclo-oxygenase mRNA in human amnionat term. Biochem Biophys Res Commun1994 Jan 14;198(1): 304 - 8

19. Gross GA, Imamura T, Luedke C, Vogt SK, OlsonLM, Nelson DM, Sadovsky Y, Muglia LJ.Opposing actions of prostaglandins andoxytocin determine the onset of murine labor.Proc Natl Acad Sci U S A 1998 Sep 29; 95(20):11875 - 9

20. Swaisgood CM, Zu HX, Perkins DJ, Wu S, GarverCL, Zimmerman PD, Iams JD, Kniss DA.Coordinate expression of inducible nitric oxidesynthase and cyclooxygenase-2 genes inuterine tissues of endotoxin-treated pregnantmice. Am J Obstet Gynecol 1997 Nov;177(5):1253 - 62

21. Silver RM, Edwin SS, Trautman MS, Simmons DL,Branch DW, Dudley DJ, Mitchell MD. Bacteriallipopolysaccharide-mediated fetal death.Production of a newly recognized form ofinducible cyclooxygenase (COX-2) in murinedecidua in response to lipopolysaccharide.J Clin Invest 1995 Feb; 95(2): 725 - 31

22. Kniss DA, Zimmerman PD, Gabbe SG, Iams JD.Selective ablation of cyclooxygenase-2 geneexpression and prostaglandin biosynthesisby antisense phosphorothioates [abstract].J Soc Gynecol Investig 1996 Mar-Apr;3(2 Suppl): 95A

23. Noble S, Balfour JA. Meloxicam. Drugs 1996 Mar;51(3): 424 - 32

24. Patrignani P, Panara MR, Sciulli MG, Santini G,Renda G, Patrono C. Differential inhibition ofhuman prostaglandin endoperoxide synthase-

128 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatorydrugs. J Physiol Pharmacol 1997 Dec;48(4):623 - 31

25. Distel M, Mueller C, Bluhmki E, Fries J. Safety ofmeloxicam: a global analysis of clinical trials.Br J Rheumatol 1996 Apr;35 Suppl 1: 68 - 77

26. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C,Baumelou E, Begaud B, Dequeker J, IsomakiH, Littlejohn G, Mau J, et al. Gastrointestinaltolerability of meloxicam compared todiclofenac in osteoarthritis patients. Inter-national MELISSA Study Group. MeloxicamLarge-scale International Study SafetyAssessment. Br J Rheumatol 1998 Sep;37(9):937 - 45

27. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K,Alegre C, Baumelou E, Begaud B, IsomakiH, Littlejohn G, Mau J, et al. Improvement ingastrointestinal tolerability of the selectivecyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam,compared with piroxicam: results of theSafety and Efficacy Large-scale Evaluationof COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial inosteoarthritis. Br J Rheumatol 1998 Sep;37(9):946 - 51

28. Davis R, Brogden RN. Nimesulide. An update ofits pharmacodynamic and pharmacokineticproperties, and therapeutic efficacy. Drugs1994 Sep; 48(3): 431 - 54

29. Tavares IA, Bishai PM, Bennett A. Activity ofnimesulide on constitutive and induciblecyclooxygenases. Arzneimittelforschung1995 Oct; 45(10): 1093 - 5

30. Brooks P, Emery P, Evans JF, Fenner H, HawkeyCJ, Patrono C, Smolen J, Breedveld F, Day

R, Dougados M, et al. Interpreting the clinicalsignificance of the differential inhibition ofcyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2.Rheumatology (Oxford) 1999 Aug; 38(8):779 - 88

31. McMurray RW, Hardy KJ. Cox-2 inhibitors: todayand tomorrow. Am J Med Sci 2002 Apr; 323(4):181 - 9

32. Isakson P, Zweifel B, Masferrer J. Specific COX-2 inhibitors: from bench to bedside. In:Botting J, ed. Selective COX-2 Inhibitors:Pharmacology, Clinical Effects andTherapeutic Potential. London: William HarveyPress; 1997: 127 - 33

33. Lipsky PE, Isakson PC. Outcome of specificCOX-2 inhibition in rheumatoid arthritis. JRheumatol 1997 Jul; 24 Suppl 49: 9 - 14

34. Mengle-Gaw L, Hubbard RC, Karim A. A studyof the platelet effects of SC-58635, a novalCOX-2 selective inhibitor [abstract]. ArthritisRheum 1997 Sep; 40(9 Suppl ): S93

35. Lanza FL, Rack MF, Callison DA. A pilotendoscopic study of the gastroduodenaleffect of SC-58635, a noval COX-2 selectiveinhibitor [abstract]. Gastroenterology 1997Apr; 112(4 Suppl ): A194

36. Cryer B, Feldman M. Cyslooxygenase-1 andcyclooxygenase-2 selectivity of widely usednonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am JMed 1998 May; 104(5): 413 - 21

37. Smolen J. Clinical trials of COX-2 inhibitors. In:Vane J, ed. The promise of specific COX-2inhibition by noval agents. London: WilliamHarvey Press; 1998: 21

38. Ormrod D, Wellington K, Wagstaff AJ. Valdecoxib.

Vol. 48 No. 2February 2004 129บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

Drugs 2002; 62(14): 2059 - 7339. Kivitz A, Eisen G, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP.

Randomized placebo-controlled trialcomparing efficacy and safety of valdecoxibwith naproxen in patients with osteoarthritis.J Fam Pract 2002 Jun; 51(6): 530 - 7

40. Cheer SM, Goa KL. Parecoxib (parecoxib sodium).Drugs 2001; 61(8): 1133 - 43

41. Leung AT, Malmstrom K, Gallacher AE, SarembockB, Poor G, Beaulieu A, Castro R, Sanchez M,Detora LM, Ng J. Efficacy and tolerabilityprofile of etoricoxib in patients withosteoarthritis: A randomized, double-blind,placebo and active-comparator controlled12-week efficacy trial. Curr Med Res Opin2002; 18(2): 49 - 58

42. Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR, McIlwainHH, Borenstein D, Zhao PL, Lines CR, GertzBJ, Curtis S. A randomized, controlled,clinical trial of etoricoxib in the treatment ofrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002 Aug;29(8): 1623 - 30

43. Schumacher HR Jr, Boice JA, Daikh DI,Mukhopadhyay S, Malmstrom K, Ng J, TateGA, Molina J. Randomised double blind trialof etoricoxib and indometacin in treatment ofacute gouty arthritis. BMJ 2002 Jun 22;324(7352): 1488 - 92

44. Patrignani P, Capone ML, Tacconelli S. Clinicalpharmacology of etoricoxib: a novel selectiveCOX2 inhibitor. Expert Opin Pharmacother2003 Feb; 4(2): 265 - 84

45. Kawamori T, Rao CV, Seibert K, Reddy BS.Chemopreventive activity of celecoxib, aspecific cyclooxygenase-2 inhibitor, against

colon carcinogenesis. Cancer Res 1998 Feb1; 58(3): 409 - 12

46. Pasinetti GM, Aisen PS. Cyclooxygenase-2expression is increased in frontal cortex ofAlzheimer’s disease brain. Neuroscience1998 Nov; 87(2): 319 - 24

47. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Arthritis andanti-inflammatory agents as possibleprotective factors for Alzheimer’s disease: areview of 17 epidemiologic studies. Neurology1996 Aug; 47(2): 425 - 32

48. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs inPregnancy and Lactation. 6th ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

49. Shi L, Shi SQ, Saade GR, Chwalisz K, GarfieldRE. Studies of cervical ripening in pregnantrats: effects of various treatments. Mol HumReprod 2000 Apr; 6(4): 382 - 9

50. Liu SF, Newton R, Evans TW, Barnes PJ.Differential regulation of cyclo-oxygenase-1and cyclo-oxygenase-2 gene expression bylipopolysaccharide treatment in vivo in therat. Clin Sci (Lond) 1996 Apr; 90(4): 301 - 6

51. Cabrol D, Dallot E, Bienkiewicz A, el Alj A,Sedbon E, Cedard L. Cyclooxygenase andlipoxygenase inhibitors—induced changes inthe distribution of glycosaminoglycans in thepregnant rat uterine cervix. Prostaglandins1990 May; 39(5): 515 - 23

52. Dong YL, Gangula PR, Fang L, Yallampalli C.Differential expression of cyclooxygenase-1and -2 proteins in rat uterus and cervix duringthe estrous cycle, pregnancy, labor and inmyometrial cells. Prostaglandins 1996 Jul;52(1): 13 - 34

130 วรพงศ ภพงศ Chula Med J

53. Ledingham MA, Denison FC, Kelly RW, Young A,Norman JE. Nitric oxide donors stimulateprostaglandin F(2alpha) and inhibit throm-boxane B(2) production in the human cervixduring the first trimester of pregnancy. MolHum Reprod 1999 Oct; 5(10): 973 - 82

54. Bukowski R, Mackay L, Fittkow C, Shi L, SaadeGR, Garfield RE. Inhibition of cervicalripening by local application of cyclooxy-genase 2 inhibitor. Am J Obstet Gynecol2001 Jun; 184(7): 1374 - 9

55. Bukowski R, McKay L, Shi SQ, Saade G, GarfieldR. The effects of cervical application ofiNOS, COX-1, and COX-2 inhibitors ondelivery in rat [Abstract]. Am J ObstetGynecol 2000 Jan; 182(1 Pt 2): S25

56. Phupong V. Atosiban: new drug for managementof preterm labor. Chula Med J 2001 Jul;45(7):625 - 33

57. Phupong V. Preterm labor and delivery. In:Tannirandorn Y, editor. Textbook of Maternal-fetal Medicine. Bangkok: Sangsae and UsaPrinting; 2001: 23 - 38

58. Rodts-Palenik S, Morrison JC. Tocolysis: anupdate for the practitioner. Obstet GynecolSurv 2002 May; 57(5 Suppl 2): S9 - 34

59. Challis JR, Lye SJ, Gibb W. Prostaglandins andparturition. Ann N Y Acad Sci 1997 Sep 26;828: 254 - 67

60. Slater D, Dennes W, Sawdy R, Allport V, BennettP. Expression of cyclo-oxygenase types-1and -2 in human fetal membranes throughoutpregnancy. J Mol Endocrinol 1999 Apr; 22(2):125 - 30

61. Doret M, Mellier G, Benchaib M, Piacenza JM,

Gharib C, Pasquier JC. In vitro study oftocolytic effect of rofecoxib, a specific cyclo-oxygenase 2 inhibitor. Comparison andcombination with other tocolytic agents.BJOG 2002 Sep; 109(9): 983 - 8

62. Quaas L, Goppinger A, Zahradnik HP. The effectof acetylsalicylic acid and indomethacin onthe catecholamine- and oxytocin-inducedcontractility and prostaglandin (6-keto-PGF1alpha, PGF2 alpha)-production of humanpregnant myometrial strips. Prostaglandins1987 Aug; 34(2): 257 - 69

63. Norton ME, Merrill J, Cooper BA, Kuller JA,Clyman RI. Neonatal complications after theadministration of indomethacin for pretermlabor. N Engl J Med 1993 Nov 25; 329(22):1602 - 7

64. Slater DM, Dennes WJ, Campa JS, Poston L,Bennett PR. Expression of cyclo-oxygenasetypes-1 and -2 in human myometriumthroughout pregnancy. Mol Hum Reprod1999 Sep; 5(9): 880 - 4

65. Baguma-Nibasheka M, Nathanielsz PW. In vivoadministration of nimesulide, a selectivePGHS-2 inhibitor, increases in vitro myometrialsensitivity to prostaglandins while loweringsensitivity to oxytocin. J Soc Gynecol Investig1998 Nov - Dec; 5(6): 296 - 9

66. Poore KR, Young IR, Hirst JJ. Efficacy of theselective prostaglandin synthase type 2inhibitor nimesulide in blocking basalprostaglandin production and delayingglucocorticoid-induced premature labor insheep. Am J Obstet Gynecol 1999 May;180(5):1244 - 53

Vol. 48 No. 2February 2004 131บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร

67. Sawdy R, Slater D, Fisk N, Edmonds DK,Bennett P. Use of a cyclo-oxygenase type-2-selective non-steroidal anti-inflammatoryagent to prevent preterm delivery. Lancet1997 Jul 26; 350(9073): 265 - 6

68. Holmes RP, Stone PR. Severe oligohydramniosinduced by cyclooxygenase-2 inhibitornimesulide. Obstet Gynecol 2000 Nov; 96(5 Pt 2): 810 - 1

69. Peruzzi L, Gianoglio B, Porcellini MG, Coppo R.Neonatal end-stage renal failure associatedwith maternal ingestion of cyclo-oxygenase-type-1 selective inhibitor nimesulide astocolytic. Lancet 1999 Nov 6;354(9190):1615

70. Sawdy RJ, Lye S, Fisk NM, Bennett PR. A double-blind randomized study of fetal side effectsduring and after the short-term maternaladministration of indomethacin, sulindac,and nimesulide for the treatment of pretermlabor. Am J Obstet Gynecol 2003 Apr;188(4):1046 - 51

71. Yousif MH, Thulesius O. Tocolytic effect of thecyclooxygenase-2 inhibitor, meloxicam:studies on uterine contractions in the rat. JPharm Pharmacol 1998 Jun; 50(6): 681 - 5

72. Sakai M, Tanebe K, Sasaki Y, Momma K, YonedaS, Saito S. Evaluation of the tocolytic effectof a selective cyclooxygenase-2 inhibitor ina mouse model of lipopolysaccharide-induced preterm delivery. Mol Hum Reprod2001 Jun;7(6): 595 - 602

73. Guerguerian AM, Hardy P, Bhattacharya M, OlleyP, Clyman RI, Fouron JC, Chemtob S.Expression of cyclooxygenases in ductus

arteriosus of fetal and newborn pigs. Am JObstet Gynecol 1998 Dec;179(6 Pt 1):1618 - 26

74. Clyman RI, Hardy P, Waleh N, Chen YQ, MaurayF, Fouron JC, Chemtob S. Cyclooxygenase-2 plays a significant role in regulating the toneof the fetal lamb ductus arteriosus. Am JPhysiol 1999 Mar; 276(3 Pt 2): R913 - 21

75. Takahashi Y, Roman C, Chemtob S, Tse MM, LinE, Heymann MA, Clyman RI. Cyclooxygenase-2 inhibitors constrict the fetal lamb ductusarteriosus both in vitro and in vivo. Am JPhysiol Regul Integr Comp Physiol 2000Jun; 278(6): R1496 - 505

76. Slattery MM, Friel AM, Healy DG, Morrison JJ.Uterine relaxant effects of cyclooxygenase-2inhibitors in vitro. Obstet Gynecol 2001 Oct;98(4): 563 - 9

77. Saade GR, Taskin O, Belfort MA, Erturan B, MoiseKJ, Jr. In vitro comparison of four tocolyticagents, alone and in combination. ObstetGynecol 1994 Sep; 84(3): 374 - 8

78. Morrison JJ, Perera D, O’Brien PJ, Marshell I,Rodeck CH. Effects of nitric oxide (NO)substrate, NO donor compounds and NOsynthase inhibitors on contractions of isolatedhuman pregnant myometrium. Br J ObstetGynaecol 1996;103(5): 483 - 4

79. Stika CS, Gross GA, Leguizamon G, Gerber S,Levy R, Mathur A, Bernhard LM, Nelson DM,Sadovsky Y. A prospective randomized safetytrial of celecoxib for treatment of preterm labor.Am J Obstet Gynecol 2002 Sep;187(3):653 - 60

กจกรรมการศกษาตอเนองสำหรบแพทย

ทานสามารถไดรบการรบรองอยางเปนทางการสำหรบกจกรรมการศกษาตอเนองสำหรบแพทยกลมท 3 ประเภทท 23 (ศกษาดวยตนเอง) โดยศนยการศกษาตอเนองของแพทย จฬาลงกรณมหาวทยาลยตามเกณฑของศนยการศกษาตอเน องของแพทยแหงแพทยสภา (ศนพ.) จากการอานบทความเร อง“บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร” โดยตอบคำถามขางลางน ททานคดวาถกตองโดยใชแบบฟอรมคำตอบทายคำถาม โดยสามารถตรวจจำนวนเครดตไดจาก http://www.ccme.or.th

คำถาม - คำตอบ1. ขอใดเปนความแตกตางระหวาง COX-1 และ COX-2

ก. ตำแหนงของยนทสรางข. COX-1 สรางในภาวะปกตของรางกายค. COX-2 สรางในภาวะการอกเสบง. การลดอาการปวดเกดจากการทยายบยง COX-2จ. ถกทกขอ

2. ขอใดไมใชยา COX-2 specific inhibitorsก. Celecoxibข. Rofecoxibค. Nimesulideง. Parecoxibจ. Etoricoxib

3. ยา COX-2 specific inhibitors ตวใดทมความจำเพาะตอ COX-2 สงสดในปจจบนก. Celecoxibข. Rofecoxibค. Valdocoxibง. Parecoxibจ. Etoricoxib

คำตอบ สำหรบบทความเรอง “บทบาทของยายบยง COX-2 ในทางสตศาสตร”จฬาลงกรณเวชสาร ปท 48 ฉบบท 2 เดอนกมภาพนธ พ.ศ. 2547รหสสอการศกษาตอเนอง 3-23-201-9010/0402-(1003)

ชอ - นามสกลผขอ CME credit .................................................................. เลขทใบประกอบวชาชพเวชกรรม...............................ทอย..............................................................................................................................................................................................

1. (ก) (ข) (ค) (ง) (จ) 4. (ก) (ข) (ค) (ง) (จ)2. (ก) (ข) (ค) (ง) (จ) 5. (ก) (ข) (ค) (ง) (จ)3. (ก) (ข) (ค) (ง) (จ)

..........................................................................................................................................................

4. ขอใดเปนทใชของยา COX-2 inhibitors ในทางสตศาสตรก. ระงบอาการชกข. รกษาการตดเชอในถงนำครำค. รกษาการตกเลอดหลงคลอดง. รกษาภาวะการเจบครรภคลอดกอนกำหนดจ. ลดอาการปวดจากการเจบครรภคลอด

5. ผลขางเคยงของยา COX-2 inhibitors ทยงมผลตอ COX-1 ไดแกก. เกดการระคายเคองตอกระเพาะอาหารข. ทำให Bleeding time เพมขนค. ทำใหปสสาวะลดลงง. ทำใหปรมาณนำครำของทารกในครรภลดลงจ. ถกทกขอ

เฉลย สำหรบบทความ รหสสอการศกษาตอเนอง 3-23-201-9010/0401-(1001)1. b 2. b 3. d 4. d 5. cสำหรบบทความ รหสสอการศกษาตอเนอง 3-23-201-9010/0401-(1002)

ทานทประสงคจะไดรบเครดตการศกษาตอเนอง (CME credit)กรณาสงคำตอบพรอมรายละเอยดของทานตามแบบฟอรมดานหนา

ศาสตราจารยนายแพทยสทธพร จตตมตรภาพประธานคณะกรรมการการศกษาตอเนองคณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลยหนวยจฬาลงกรณเวชสาร ตกอานนทมหดล ชน 5คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลยเขตปทมวน กทม. 10330