7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

1/16

ACE INHIBITORI IANTAGONISTI ATRECEPTORA

Maja TomiKatedra za farmakologiju

Univerzitet u Beogradu - Farmaceutskifakultet

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Regulie ravnoteu elektrolita i vode

Regulie hemodinamiku

Utie na funkciju i strukturu krvnih sudova,srca, bubrega i dr. tkiva/organa

RAAS:

1.cirkuliui RAAS

2.lokalni (tkivni) spoljanji (renin preuzetiz cirkulacije u tkiva) i unutranji(renin,angiotenzinogen i/ili ACE se sintetiu u zidukrvnih sudova, srcu, bubrezima i dr.tkivima

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

2/16

Cirkuliui RAAS

Tkivni RAAS

Tkivni renini dr. enzimi (npr. katepsinG)

Angiotenzin I

Angiotenzin II

Angiotenzinogen(vaskulatura, srce i dr.

tkiva)

Tkivni ACEi dr. enzimi (npr.himaza)

hipertrofija,remodelovanje i dr.

procesi

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

3/16

RENIN

proteolitiki enzim koji katalizuje stvaranjeangiotenzina I (iz angiotenzinogena)

u bubregu ga sintetiu, skladite ioslobaaju granulirane(jukstaglomerularne) elije (JG) u ziduaferentnih arteriola na mestu ulaska u

glomerul

Debeli uzlazni krakHenleove petlje

Distalni tubul

Proksimalnitubul

Sabirni kanal

Nishodni krakHenleove petlje

GlomerulAferentna arteriola

Eferentna arteriola

nefron

Tanki uzlazni krakHenleove petlje

JUKSTAGLOMERULARNIAPARAT

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

4/16

Sekrecija renina iz bubrega regulisana jepomou 3 osnovna mehanizma:

1. Receptori na istezanje, smeteni uzidu aferentne arteriole (verovatno uJG) registruju perfuzioni pritisak uaferentnoj arterioli - kada je on smanjen

( krvnog pritiska, hipovolemija, sranaaktivnost, stenoza aorte ili renalnearterije) poveava se luenje renina (iobrnuto)

2. elije macula densa(MD) smanjensadraj Na+ i Cl- u distalnim tubulima, tj.smanjena njihova reapsorpcija u MD,dovode do poveanja luenja renina (iobrnuto). Signale od MD do JG prenoseprostaglandini (PG E2 i I2) stimuliu luenjerenina i adenozin inhibira luenje renina.

jukstaglomerularni aparat

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

5/16

3. Simpatikus stimulie JG da lue renin(posredstvom 1-receptora). Smanjentonus SIM smanjuje luenje renina.

Pored ovih mehanizama, na sekreciju reninautiu i:

ANG II mehanizmom (kratke) negativnepovratne sprege (dejstvom na AT1 rec naJG luenje renina)

mnogi lekovi:

ACEI, ARB, DRI, vazodilatatori, -blokatori i diuretici renin centralni simpatolitici i -blokatori renin NSAIL renin (redukcijom sinteze PG)

Regulacija sekrecije renina

oslobaanjerenina

reapsorpcija NaCl uMD

KP u

preglomerularnimkrvnim sudovima

stimulacija 1 rec naJG

-

-

+

ANGII

AT1 recna JG

(-)

AT1 rec

arterijskogKP

priliv NaClu distalne

tubule

tonus SIM(-)

kratka negativna

povratna sprega

duganegativnapovratnasprega

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

6/16

ANGIOTENZINOGEN peptid, dominantno

se stvara u jetri

ANGIOTENZIN I (ANG I) vrloslaba/nikakva bioloka aktivnost.

ANGIOTENZIN-KONVERTUJUI ENZIM(ACE) najzastupljeniji je u pluima, ali postoji i udrugim organima/tkivima. U veini tkiva,ACE je smeten na luminalnoj povriniendotelnih elija.Glavni supstrati:- ANG I (nastaje aktivan ANG II) i- BRADIKININ (nastaju inaktivni peptidnifragmenti).

ANGIOTENZIN II (ANG II)

Ispoljava vana dejstva na:

vaskulaturu a) vazokonstriktornodejstvo:

direktno i indirektno (NA transmisije iluenja kateholamina iz sri nadburega);b) hipertrofija i remodelovanje

koru nadbubrega stimulie sintezu iluenje aldosterona

bubrege renalna vazokonstrikcija,poveana reapsorpcija NaCl

CNS poveava tonus SIM srce hipertrofija i remodelovanje

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

7/16

Kao rezultat ovih dejstava nastaju:

Poveanje arterijskog krvnogpritiska (KP), i to dvojako: brzo isporo

Hipertrofija (poveanje mase tkiva) i

remodelovanje (preraspodela maseunutar strukture) vaskulature imiokarda

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

8/16

Receptori za ANG II Postoji 2 tipa ANG II receptora: AT1 i AT2. Veina dejstava ANG II odvija se

posredstvom AT1 receptora

U krvnim sudovima aktivacija AT1 rec ide putemGq PLC IP3 Ca2+ vazokonstrikcija.Stimulacija rasta vaskularnog i sranog miiaverovatno se odvija posredstvom tirozin kinazei dr. mehanizama.

AT2 rec. zastupljeniji kod fetusa (ANG II ima ulogu u rastu irazvoju); kod odraslih ih ima mnogo manje nego AT1 rec. i njihovaaktivacija daje blage i suprotne efekte od aktivacije AT1(vazodilatacija, inhibicija rasta i proliferacije).

Lekovi koji inhibiraju RAAS

ACEI: inhibitori ACE

ARB: blokatori AT1 receptora

DRI: direktni inhibitori renina

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

9/16

ACEI Mehanizam dejstva: inhibiraju konverziju

ANG I u ANG II, u cirkulaciji i u tkivima

Registrovani predstavnici: kaptopril (Zorkaptil) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg enalapril (Enalapril) 5 mg,10 mg, 20 mg lizinopril (Loril) perindopril (Prexanil) ramipril (Tritace)

kvinapril (Hemokvin) fosinopril (Monopril) 10 mg, 20 mg cilazapril (Prilazid) 2.5 mg, 5 mg zofenopril (Zofecard)

Predstavnici ACEI se razlikuju prema:

jaini

tome da li je aktivan lek ili njegovmetabolit (cilazapril, enalapril, fosinopril,ramipril, kvinapril i perindopril su pro-lekovi, u jetri se hidrolizuju do aktivnih

metabolita monitoring kod oslabljenefunkcije jetre)

farmakokinetici.

ACEI se izluuju dominantno prekobubrega. (panja kod oslabljene bubrenefunkcije) Izuzetak fosinopril eliminie seujednano preko jetre i bubrega.

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

10/16

Inhibicija ACE dovodi do:

smanjenja stvaranja ANG II i luenjaaldosterona

smanjenja periferne NA transmisije

poveanja nivoa bradikinina.

Indikacije za ACEI

1. hipertenzija

2. srana insuficijencija (SI)3. akutni infarkt miokarda i nakon

akutnog infarkta miokarda4. pacijenti sa velikim rizikom od KV

dogaaja5. hronina bubrena insuficijencija

(BI)

6. dijabetika nefropatija

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

11/16

ACEI u terapiji hipertenzije

ACEI smanjuju sistemski vaskularniotpor i dovode do pada sistolnog idijastolnog KP.

Pri primeni ACEI, srana frekvenca iminutni volumen ostaju uglavnomnepromenjeni, verovatno usled

podeavanja baroreceptora i inhibicijestimulativnog dejstva ANG II na SIM.

Pad KP na poetku terapije je naroitoizraen kod osoba sa povienim nivoomrenina (pacijenti sa SI; pacijenti na terapijidiureticima deplecija Na+).

ACEI se esto kombinuju sa tiazidima(fiksne kombinacije), jer ACEI inhibiraju

aktivaciju RAAS koja se javlja 6-8nedelja od uvoenja tiazida. Blokadomovog sistema omoguen je dugotrajnivazodilatatorni efekat tiazida (dolazi dosmanjenja osetljivosti krvnih sudova na dejstvoendogenih vazokonstriktora zbog poveanogizluivanja Na+).

7/26/2019 ACE Inhibitori i at Antagonisti (1) (1)

12/16

Preporuuju se pacijentima sa smanjenomsistolnom funkcijom leve komore (EF