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n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131
Neurologa Argentina
www .e lsev ier .es /neuro larg
Artculo original
cido valproico y meropenem; una mala asociacin.Descr
Alberto
Servicio de N
informa
Historia del a
Recibido el
Aceptado el
On-line el 15
Palabras clav
cido valpro
Meropenem
Antibiticos
Interaccin
Keywords:
Valproate
Meropenem
Carbapenem
Drug-drug i
Autor parCorreo e
1853-0028/$http://dx.do
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Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.ipcin de dos casos y revisin de la
literatura
Alemn y Lucas Martn Romanoeurologa, Hospital Privado de
Comunidad, Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina
cin del artculo
rtculo:
8 de marzo de 2012
22 de abril de 2012
de junio de 2012
e:
ico
carbapenemes
medicamentosa
r e s u m e n
En pacientes con patologa neurolgica en Unidades de Cuidados
Intensivos, no es infre-
cuente la complicacin de estatus epilpticos e infecciones
intrahospitalarias, que requieren
utilizacin simultnea de frmacos que presentan interacciones
entre s y dicultan el
manejo del paciente. Aunque la interaccin entre el cido
valproico y el meropenem fue
descrita previamente, por falta de informacin o limitacin en las
opciones teraputicas
estos suelen ser utilizados simultneamente. Presentamos dos
pacientes con estatus epi-
lptico no convulsivo debido a niveles subteraputicos de cido
valproico secundarios a la
asociacin con meropenem, y realizamos una revisin de los
mecanismos de interaccin
entre ambos frmacos. 2012 Sociedad Neurolgica Argentina.
Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los
derechos reservados.
Valproic acid and meropenem, a bad association. Description of
twocases and review of the literature
antibiotics
nteraction
a b s t r a c t
In patients with neurological disorders in intensive care units,
it is not uncommon the asso-
ciation of status epilepticus and nosocomial infections that
require the simultaneous use
of drugs that have interactions with each other and hinder
patient management. Although
the interaction
between valproic acid and meropenem has been described
previously, these drugs are
often used simultaneously because lack of information or
limitation in therapeutic options.
We describe two patients with non-convulsive status epilepticus
by subtherapeutic levels
of valproic acid secondary to the association with meropenem;
and we review the mecha-
nisms of interaction between both drugs.
2012 Sociedad Neurolgica Argentina. Published by Elsevier Espaa,
S.L. All rights
reserved.
a correspondencia.lectrnico: [email protected] (A.
Alemn).
see front matter 2012 Sociedad Neurolgica Argentina. Publicado
por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos
reservados.i.org/10.1016/j.neuarg.2012.04.002
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n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131 127
Introduccin
El cido vautilizados epilpticastorias en
Uadministraplasmticonumerososnemes (espAVP127.
Los primano 19971, qplasmticocon panipe
La elimipor complede 12 horasmedia de uplasmticaexclusivamten
diferenrealiza a troxidacin eglucurnicorecirculaciticas es deentre
5 y 2se estudiartesis propuhidrlisis pcausada poencargada ddel
aclaramexcrecin.
El objetinformar y otros casospara evitar de Cuidado
Caso 1
Presentamoen el Servilepsia tnilesiones decia magnt48 horas
detencia respde 100 mg/penem, ucspticas.
A las 24 deterioro dfalograma semi-perineurolgicodi realizar
carga de AVP a 15 mg/kg y continuar con una dosis de
mante-nimiento de 1 mg/kg/h. La fenitona se mantuvo en la misma
rimg/mtico na yla RMccay FLA
y enionae la
pato e
intes distilprepusregise ob
derepensentin
latedosi
ticocarg
a laso ctivamna, yn untmicpaciecon picoseso ario
2
ndoon aalizen enas
ral fre venn qus 9 d
genla dee ca
realiad pinistia de
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por cualquier medio o formato.lproico (AVP) y los carbapenemes son
frmacosfrecuentemente para el tratamiento de las crisis
y para el tratamiento de las infecciones respira-nidades de
Cuidados Intensivos. Es sabido que lacin conjunta produce un
descenso de los niveless de AVP, y en la literatura mdica hay
publicados
casos y estudios de interaccin entre los carbape-ecialmente el
meropenem y el imipenem) con el
eros casos fueron publicados por Nagai et al. en eluienes
informaron sobre el descenso de los niveles
s de AVP en tres pacientes durante el
tratamientonem/betamipron.nacin del meropenem se realiza
prcticamenteto sin metabolizar a travs de la orina despuss de la
administracin endovenosa, tiene una vidana hora y el porcentaje de
unin a las protenass es del 2%. Por su parte, el AVP se metaboliza
casiente por medio del metabolismo heptico. Exis-tes vas
metablicas, el 70% del metabolismo seavs de la glucoronidacin, y el
resto a travs de
hidroxilacin. Tras la excrecin en la bilis del AVP- (45-55%) los
metabolitos presentan una amplian enteroheptica, la unin a protenas
plasm-
aproximadamente el 90% y la vida media vara0 horass. Los
posibles mecanismos de interaccinon en modelos de ratas24; entre
las diferentes hip-estas se describen mecanismos de inhibicin de
laor medio de la eliminacin de la ora intestinalr el antibitico,
una accin directa sobre la enzimae la hidrlisis del AVP-glucurnico
y el incrementoiento renal del AVP por aumento de su fraccin de
ivo de la publicacin de estos casos clnicos fuerealizar una
revisin breve de los mecanismos y de
publicados de interaccin entre ambos frmacos,el uso emprico de
esta asociacin en las Unidadess Intensivos.
s el caso de una paciente de 56 anos que ingrescio de Neurologa
por un primer episodio de epi-co-clnica generalizada, secundaria a
mltiples
etiologa desconocida observadas en la resonan-ica nuclear (RMN).
La paciente ingres despus de
hospitalizacin en otro centro, sedada, con asis-iratoria
mecnica, medicada con fenitona en dosis6 horas y cobertura
antibitica emprica con imi-onazol y metronidazol, por sospecha de
embolias
horas del ingreso en terapia intensiva persista conel sensorio,
por lo que se realiz un electroence-(EEG), en el cual se observ
actividad paroxsticadica continua (g. 1 A y B). Se interpret el
cuadro
como estatus epilptico no convulsivo y se deci- tratamiento con
midazolam seguido de dosis de
dosis.La p
95,20 uantibicomici
En inespede T2 teralesperilesluego dtoma conrmque semielitide
me
Dessent trax smonara mero
Pretorizacrtmicanueva plasmnueva lizadasdescenrespecfenitotam.
Edelta r
La rable, inotrpde ingrsecund
Caso
El seguanos, cse le relizado temprasubdudrenajla regi
A loclnicaampoldosis del EEGactividla admsistencera dosis de AVP
se realiz a las 72 horas y fue del (valor de referencia: 50-100
ug/ml) y el tratamientoemprico se rot a ceftriaxona, gentamicina,
van-
metronidazol.N de cerebro se observaron mltiples imgeness,
redondeadas, hiperintensas en las secuenciasIR a nivel de la
sustancia blanca subcortical bila-
los pednculos cerebrales derechos, sin edemal y con un realce
perifrico leve a nivel bifrontal
administracin de gadolinio endovenoso. La ana-lgica de la
biopsia estereotxica de tejido nerviosol diagnstico de lesiones
desmielinizantes, por lorpret el cuadro de la paciente como una
encefalo-eminada aguda y se realizaron pulsos endovenososdnisolona
seguidos de 5 ciclos de plasmafresis.
de 21 de tratamiento antibitico la paciente pre-tros febriles
persistentes, y en la radiografa deserv progresin de un inltrado en
la base pul-cha, por lo que se cambi de esquema antibitico
em y vancomicina. nuevamente deterioro del sensorio y en la
moni-electroencefalogrca se registr actividad deltaralizada a
hemisferio izquierdo (g. 1 C), y en unas de AVP se observ un
descenso de los niveless del mismo (24,7 ug/ml), por lo que se
realiz unaa de forma endovenosa. En las dosis de AVP rea-s 24 y a
las 48 horas siguientes se evidenci un
ontinuo de sus niveles plasmticos a 15,4 y 9 ug/mlente (g. 1),
por lo que se suspendieron el AVP y la
se inici tratamiento con fenobarbital y levetirace- nuevo EEG se
observ desaparicin de la actividada lateralizada previamente
descrita (g. 1 C y D).nte evolucion clnicamente de manera
desfavo-armetros de sepsis, requerimiento de frmacos, vasopresores
y hemodilisis. Tras ms de 2 mesesla paciente falleci debido a un
fallo multiorgnico
a sepsis.
caso que presentamos es el de una paciente de 37ntecedentes de
hipotiroidismo congnito, a quien una reseccin de un astrocitoma
piloctico loca-l piso del cuarto ventrculo. Como complicaciones
de la ciruga la paciente present un hematomaontal derecho,
secundario a la colocacin de untricular externo, y present una
fstula dural enirrgica.as de la ciruga tuvo una crisis epilptica
tnico-eralizada que cedi con la administracin de una
diazepam va endovenosa. Luego se realiz unarga de fenitona
endovenosa (20 mg/kg peso). Enzado posteriormente se evidenci la
presencia deeridica de punta onda generalizada, que cedi trasracin
de midazolam endovenoso. Debido a la per-
estatus epilptico no convulsivo, se decidi iniciar
-
128 n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131
0102030405060708090
100u
g/m
l
Inierop
Inierop
Inierop
A
C
Figura 1 ingreso conmidazolamhemisferiortmica, poAVP: cido
tratamientEEG; se conal da de fe
Al da siles, por lo
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por cualquier medio o formato.MMM0 21 153 23Deterio
clnico-E
Tiempo (das)
BA - C
Carga EVde AVP
A -B C
B
D
interaccin entre meropenen, dosis de cido valproico y correlac
presencia de actividad paroxstica semi-peridica en regiones
EV. Posteriormente se realiz carga y mantenimiento con AVP E
izquierdo, al da 23, con deterioro neurolgico y niveles de
24,7sterior al uso de fenobarbital y levetiracetam.
valproico; EEG: electroencefalograma; FB: fenobarbital; LEV:
leve
o con AVP (dosis de carga 20 mg/kg) con mejora deltinu con dosis
de 1.000 mg al da de AVP y 300 mgnitona.guiente la paciente present
varios registros febri-que se realiz una puncin lumbar. En el
examen
directo dellos gram nantibiticarot a merode
InfectolDosajeplasmtico de AVP
cioenem
cioenem
cioenem Dosajeplasmtico
de AVP roEG
RotaFB+LVT
2524
DD
in clnica-EEG (caso clnico 1). A y B. EEG dederechas, y despus
de la administracin deV. C. EEG con actividad delta rtmica en
ug/ml de VPA. D. EEG sin actividad peridica ni
tiracetam.
lquido cefalorraqudeo (LCR) se aislaron baci-egativos y se inici
de forma emprica cobertura
con ceftazidima y vancomicina. A las 24 horas sepenem y
vancomicina por indicacin del Servicio
oga. Luego de 48 horas la paciente se encontraba
-
n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131 129
Tabla 1 Revisin de casos presentados en la literatura
Carbapene Sexo
Panipenem 1/2 Meropenem 0/2 Panipenem 1/2 Imipenem/ 1/2
Meropenem 2/1 Meropenem 2/0 Meropenem 0/1 Meropenem 0/1 Ertapenem
0/1 Meropenem 0/1 Meropenem 6/1 Meropenem 1/1 Meropenem
25/14Meropenem 0/1 Meropenem s/d Meropenem 1/0 Meropenem 29/7
Meropenem 14/12Meropenem 0/2 Total 83/50
AVP: cido
somnolientcia de hidrodosis de AV(14 ug/ml)
(Enterobactersuspendi ese continu
La pacielos controle31 y 40 (37,
Dos semdas con cmeropenemcia ventilatdosis del dal ltimo
vlevetiraceta
Durantecin clnic
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por cualquier medio o formato.m Nmero de casos Edad en anos mediana
(LI-LS)
3 10 (8-10) 2 61
3 4 (3-22) panipenem 3 28 (24-71)
3 7 (1-14) 2 53,5
1 211 91 801 50
/imipenem 7 57 (28-80) 2 57
39 59 (5-84) 1 25
72 47,5 1 85 36 59 26 s/d 2 46,5 (37-56)
206 valproico; F: femenino; LI: lmite inferior; LS: lmite
superior; M: masculino;
0102030405060708090
100
3130150
Tiempo (das)
ug/
ml
Primer dosaje(48 hs. de iniciado el meropenem)
SuspensinMeropenem
AVP: cido valproico; LEV: lev
Figura 2 interaccin entre meropenen y dosis de ci
a e hiporreactiva, se realiz tomografa sin eviden-cefalia u otra
alteracin estructural; en la primeraP se constat niveles plasmticos
subteraputicosg. 2). Debido al aislamiento en cultivo de LCR de
sensible a cefalosporinas de tercera generacin, sesquema de
meropenem asociado a vancomicina y
el tratamiento solo con ceftazidime.nte se mantuvo clnicamente
estable, al igual ques posteriores de AVP en plasma en los das 15,
30,
8; 67,7; 54,4 y 49 ug/ml, respectivamente) (g. 2).anas despus de
nalizado el tratamiento de 28eftazidima, inicia tratamiento
nuevamente con
por infeccin respiratoria asociada a la asisten-oria;
posteriormente deterior el sensorio y en laa 51 present una cada
del 91,63% con respectoalor (g. 2), por lo que se inici tratamiento
conm con mejora del estado neurolgico.
los das siguientes la paciente tuvo una evolu-amente
desfavorable con parmetros de sepsis,
requerimiedespus de
Comenta
Desde el pry los antibpublicacionque varan de 204 paci
Los mecbapenemesmetabolismexcrecin r
A nivel son la inhibasolateralcarbapenem M/F Descenso promedio
de AVP Publicacin
94% 19971
74% 19982
66% 19983
80% 20034
74% 20045
59% 20056
87% 20057
84% 20058
49% 20069
85% 200610
80% 200711
65% 200712
66% 200713
100% 200814
74% 200915
77% 200916
s/d 200917
77% 201118
91,06% Presente trabajo 81% s/d: sin datos.
40
Dosajeplasmticode AVP
Re-inicioMeropenem
RotaLVT
etiracetam
do valproico (caso clnico 2).
nto de inotrpicos y falleci en la UCI dos meses la ciruga.
rios
imer reporte de casos de interaccin entre el AVPiticos
carbapenemes en el ano 19971, diferenteses describieron descensos
de los niveles del AVPdesde un 49 hasta un 100%, observados en un
totalentes (tabla 1).anismos de interaccin entre al AVP y los
car-
se produciran a nivel intestinal, durante elo heptico, en la
distribucin en plasma y en la
enal (tabla 2).intestinal los posibles mecanismos de
interaccinbicin del transportador del AVP en la membrana
de las clulas intestinales por los antibiticoses20,21; y la
disminucin de la -glucoronidasa,
-
130 n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131
producida por las bacterias intestinales debido al efecto
bac-tericida del antibitico19. Esto produce una reduccin de
lacirculacin enteroheptica probablemente asociada a una dis-minucin
de la hidrlisis del AVP-glucornido y un descensode la concentracin
plasmtica del AVP.
Por otra parte, se observ que en ratas hepatectomiza-das no se
produca un descenso de los niveles plasmticosdel AVP. Los
mecanismos propuestos fueron una disminucindel UDP-cido glucornico
(cofactor de la glucoronosiltransfe-rasa [UGT], enzima que
interviene en la glucoronidacin delAVP)22, la activacin directa de
la UGT24 y la inhibicin dela -glucuronidasa en el hgado, producida
por los antibiti-cos carbapenemes, con disminucin en los niveles
del AVPgenerados a partir del AVP-glucurnico23.
En cuanto a la distribucin en plasma los carbapenemesinhiben el
transportador Mrp4 en la membrana de los eritro-citos, el cual
interviene en el eujo del AVP hacia el plasma25.Y por ltimo, el
aumento de la excrecin renal del AVP comoAVP-glucurnico depende del
aumento en los niveles del AVP-glucurnico producido por la
UGT27.
En conclusin, tanto el desarrollo de infecciones comola
presencia de crisis y/o estatus epilpticos son dos con-diciones
frecuentes en pacientes con patologa neurolgicainternados en
Unidades de Cuidados Intensivos. Los mecanis-mos de interaccin
propuestos entre el AVP y los antibiticoscarbapenemes son
diferentes, pero es importante mencio-nar que el descenso de los
niveles plasmticos del AVPse produce rpidamente una vez iniciado el
tratamientocon meropenem. En el primer caso, si bien observamosun
notable descenso de los niveles plasmticos del AVP aladministrarse
en conjunto con el meropenem, no observamos
Tabla 2 farmacol
Mecanismo
IntestinoDisminu-glucorobactericiInhibiciAVP en lade las c
HgadoDisminuAumentoinhibiciAVP-glucActivaci
SangreAcumulaeritrocitoInhibicieritrocitotranspor
RinnAumentoAVP-gluc
UDPGA: UDAdaptada y
el mismo efecto al administrar en conjunto con imipenem. Enlos
dos casos el descenso de los niveles de AVP se produjo entre2 y 15
das presencia ddebe tenermanejo de Cuidados Inesquemas tposible, la
a
Conicto
Los autores
b i b l i o g r
1. Nagai Ket al. DetreatmeAntimic
2. De TurckCamu F,concentand ami
3. YamagaSakamoserum v1998;20:
4. Llinaresovasd andes. Faarku
um leuse Drmaropenes Oalacractrmatucc
decreld Neanesrino-proicio S,sed bropen
SG, um Varbaiet I,lemsh ceflth-Siet I,sschetrosil Orado
Cciaci
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por cualquier medio o formato.Mecanismos propuestos de
interaccingica
implicado Autor
cin de lanidasa debido al efecto
da del antibitico
Kojima et al., 199819
n del transportador del membrana basolateral
lulas intestinales
Torii et al., 200120,21
cin del UDPGA Yamamura et al., 200022
de la sntesis en de la hidrlisis delurnico
Nakajima et al., 200423
n directa de la UGT Mori et al., 200724
cin del AVP ens
Omoda et al., 200525
n del eujo desde loss a travs deltador Mrp4
Ogawa et al., 200626
de la excrecin delurnico.
Yokogawa et al., 200127
P-cido glucornico; UGT = glucoronosiltransferasa. modicada de
Mori et al24.
Ordacicas
5. Nacser
6. ClaPhame
7. CovA, PintePha
8. Sanby Chi
9. CabMeval
10. Fudcaume
11. LeeSerof C
12. SprWilwitHea
13. SprPaeA R
14. EimTorasoposteriores al inicio del antibitico, y se asoci a
lae estatus epilptico no convulsivo. Por lo tanto, se
en cuenta que esta asociacin puede dicultar elpacientes
neurolgicos crticos en las Unidades detensivos; se sugiere estar
alerta para modicar loseraputicos en caso de ser necesario y
evitar, en losociacin entre ambos frmacos.
de intereses
declaran no tener ningn conicto de intereses.
a f a
, Shimizu T, Togo A, Takeya M, Yokomizo Y, Sakata Y,crease in
serum levels of valproic acid duringnt with a new carbapenem,
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cido valproico y meropenem; una mala asociacin. Descripcin de
dos casos y revisin de la literaturaIntroduccinCaso 1Caso
2ComentariosConflicto de interesesBibliografa
