Actualités Thérapeutiques dans les cancers colorectaux: TRAITEMENTS ADJUVANTS ET NEOADJUVANTS...

Actualités Thérapeutiques dans les cancers

colorectaux:TRAITEMENTS ADJUVANTS

ET NEOADJUVANTSPERSPECTIVES

Jean-François S.(CHU Timone - Marseille) JFPD - Avril 2004 - actualisé octobre

2004

1 - Un vrai problème de santé publique

• 36 300 nouveaux cas/an en France en 2000: 15 % des cancers

Le Cancer Colorectal :

6000

7100

8300

9900

15400

27700

40300

41900

36300

13500

Sein

Prostate

Côlon-rectum

Poumon

ORL

Vessie

Lymphome

Rein

Estomac

Foie

Localisations des 10 cancers les plus fréquents en 2000

1 - Un vrai problème de santé publique (suite)

• Incidence en augmentation 1980 - 2000 : + 50 %

• Mortalité stable : 16 000 décès par an• Un pronostic qui s'améliore en France* :

COLON : 58 % (1987-89) vs 42 % (1978-80)

RECTUM : 54 % vs 38 %

* Survie relative à 5 ans (Eurocare, EJC 1998 ; 34 : 2176-83)

Le Cancer Colorectal :

2 - Fréquence des Métastases: sur 100 pts, 50-60 % présentent ou présenteront des

métastases viscérales (8/10 : MH)

• Métastases Synchrones: 25 %

• Métastases Métachrones: 30 %

• La résection chirurgicale, seul traitement curatif, mais rarement possible - MH synchrones : 11 % (FFCD, 1990)- MH métachrones : 22 %

Le Cancer Colorectal

Dépistage organisé

Traitements adjuvants

Traitements combinés

Constats Remèdes

3 - Les Progrès Majeurs de la Chimiothérapie Palliative

entre 1980 et 2002

6

11 11,5

14

17,4

21

0

5

10

15

20

25

Observation 5FU FUFOL LV5FU2 FOLFI RI ou

FOLFOX

FOLFOX +

FOLFI RI

non résécable

résécable

Bismuth 1996

• Qualité de vie : améliorée• Survie : allongée

Scheithauer 1993, NGTATG 1989, Glimelius 1994, Cochrane 2000

Avant traitement Après 8 mois

Réponse Antitumorale Objective: Réponse Antitumorale Objective: dans 50% des cas avec les dans 50% des cas avec les BithérapiesBithérapies

4 - L ’avènement des Biothérapies ciblées

2003 - 2004• Bevacizumab

AC monoclonal anti - VEGF

• C225 ou Cetuximab (ERBITUX): AC monoclonal anti EGF - R

• 1962: S. Cohen isolates EGF• 1987: he received Nobel price• 2003: Results of BOND study• 2004: enregistrement du

Cetuximab– USA; février 2004– Europe: été 2004

Signaux de transduction

Domaine extra-cellulaire

K

R1

K

R1

Domaine intra-cellulaire

Membrane cellulaire

1. Anticorps monoclonal

2. Inhibiteur de la TK

X

internalisation

X

ATPP

ADP

PK

R1

K

R1

Ligand Ligand

X

X

Stratégies d ’inhibition d ’EGFr (HER1) C225

(Cetuximab)

ABX-EGFMDX-447h-R3

ZD-1839 (Iressa)OSI-774 (Tarceva)CI-1033PKI-166GW-2016PD-165557PD-168393Génistéine

Cancers colo-rectaux métastatiques

Cunningham D et al. NEJM 2004, 351: 337-45

Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab

0.000132,4%56%Contrôle de la maladie

(réponse + stable)

0.48*6,9 mois8,6 moisSurvie globale

< 0.00011,5 mois4,1 moisPFS

0.007410,8%23%Réponse

pCetuximab

N = 111

Cetuximab + CPT11N = 218

- patients lourdement pré-traités et résistants au CPT-11, EGF-R + - Randomisation 2/1 Cetuximab (111 patients)

Cetuximab + CPT-11 (218 patients)

*Cross-over autorisé

Mr D…G - 4ème ligne de traitement

Toxicité cutanée : exemples

J 192

J 304

Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs CetuximabConclusions

• Erbitux-CPT11 > Erbitux seul• contrôle plus d ’une fois/2 la

progression tumorale (56%)

• Efficacité liée à l ’apparition de réactions cutanées,

• pas à l ’intensité des récepteurs


Réactions cut. RO Survie

aucune 0% 2,5 mo.

Présente 13% 8,1 mo.

> grade 1 20% 9,6 mo.

modérée 2 +faible 1 +

modérée 2 + forte 3 +

5% 13%

12%

4 - L ’avènement des Biothérapies ciblées

2003 - 2004• Bevacizumab

AC monoclonal anti - VEGF

• 1971: Folkman publishes angiogenic hypothesis

• 1989: Ferrara (Genentech) purifies and clones VEGF

• 1997: First clinical trials of specific antiangiogenic therapy

• 2003: Results of ongoing Phase III trials anticipated

• 2004: enregistrement du Bevacizumab

• C225 ou Cetuximab (ERBITUX):

AC monoclonal anti EGF - R

VEGF

Angiogenesis

VEGF médiateur central de l’angiogénèse

AC anti-VEGF

VEGF

Regressingvasculature

Shrinkingtumor cell


Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (1)

ASCO 2003 - d’après Hurwitz H, abstr. 3646 act.

R

Objectif principal : Survie globale

815 patients

Les patients sous Bevacizumab pouvaient continuer à recevoir cette molécule en combinaison avec leur traitement de deuxième ligne

IFL (Irinotecan 125 mg/m², 5FU bolus 500 mg/m², AF 20 mg/m²)+ Placebo

Traitement hebdomadaire 4 semaines / 6

IFL+ Bevacizumab (5 mg/kg tous les 15 jours)



Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (2)

HR = 0,65, p = 0,00003Median survival :15,6 vs 20,3 mos

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 10 20 30 40

Treatment groupIFL/BVIFL/placebo

Pou

rcen

tage

de

surv

ie

Durée de survie (mois)

0.0000315,6 mois20,3 moisSurvie globale

<0.000016,2 mois11 moisSurvie sans progression

0.002935%45%Réponse

pBras PlaceboBras Bevacizumab


n.d.8,3%22,4%HTA

n.d.16,1%19,3%Acc. thrombo-embolique

NS2,8%2,5%Décès toxique

n.d.25%33%Diarrhée gr 3-4

n.d.31%37%Neutropénie gr 3-4

n.d.1,9%0%Perforation digestive

n.d.2,5%3,1%Hémorragie gr 3-4

< 0.0174%85%Toxicité grade 3-4

pBras PlaceboBras Bevacizumab


Etude IFL + placebo versus IFL + Bevacizumab (3)

Le Bevacizumab est le premier anti-VEGF ayant démontré une activité significative dans les tumeurs colorectales.

CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives

I - TRAITEMENT ADJUVANT DES CANCERS DU COLON:Quels patients traiter en

2004 et Comment ?

Progrès dans la prise en charge en France (Côte d ’Or - 1976-1998)*

• augmentation du taux de résection de 69 à 92 %

• augmentation du taux de stades I-IIde 40 à 56,5 %

• réduction de la mortalité opératoire de 15 à 7 %

• augmentation de la Survie à 5 ans de 33 à 55 %

Cancer du Côlon :

*C. Finn-Faivre. Gut 2002; 51: 60-4.

Traitements adjuvants des cancers du Côlon

1- L ’exérèse Chirurgicale doit être optimale

Critères de Qualité de la Chirurgie

- une équipe entraînée (éviter la chirurgie en Urgence)

- un nombre de ganglions examinés suffisant

> 8 (Conf. Consensus - Paris - janvier 1998)

> 12 (UICC)

en fait, le plus possible,...


Critères de Qualité de la Chirurgie (suite):

« Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analysed »*

- 3 411 pts (stade II ou III) inclus dans l ’essai INT 0089

- recevant tous une chimio. adjuvante (5FU-AF vs 5FU-Levamisole vs 5FU-AF-Levamisole):

survie NS

- Augmentation très significative de la survie à 5 ans avec le nombre de ganglions examinés (p=0.0001)

. Stades II: 73% (1-10 ggl) - 80% (11-20 ggl) - 87% (>20 ggl)

. Stades III: N1: 67% (1-10 ggl) - 74% (11-40ggl) - 90% (>40 ggl)

N2: 51% (<35 ggl) - 71% (>35 ggl)*TE Le Voyer J Clin Oncol 2003; 21: 2912-9.


2- La Chimiothérapie Adjuvante des cancers coliques stade III

(N+)…

… un STANDARD, plus que jamais


L ’association 5FU-AF pendant 6 mois dans les stades III (1,2,3)

- réduit de moitié le RR de rechute- réduit d ’1/3 le RR de DC- améliore la survie brute de 12 à 26 %

les résultats se maintiennent à 10 ans...(4)

(1) IMPACT 1995, (2) MAYO..., (3) FRANCINI…., (4) SEITZ 2003

Côlon : survie globale selon le stade (stade II : 168 - stade III : 91)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

années

% s

urv

ie

stade II CT

stade II cont

stade III CT

stade III cont

NS

68%65%

60%

40%

p=0,057

Côlon : survie sans évènement, selon le stade

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

années

% s

urvi

e

stade II CT

stade II cont

stade III CT

stade III cont

NS

p=0,033

66,8%66,3%

59%

34%

Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III

Quels patients traiter et quand ?

• TOUT de SUITE, dans les 5 semaines post-op (maxi 8 semaines)

• TOUS , quel que soit l ’âge*, sauf : - état clinique et/ou biologique incompatible

avec chimiothérapie,- espérance de vie** < 2 - 3 ans

*Sargent ’paper (NEJM 2001; 345: 1091-7): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts:

** à 75 ans, espérance de vie: 10 ans (Hommes) - 13 ans (Femmes)

Sargent 2001

Chimiothérapie adjuvante chez le sujet

agé Pas d’interaction entre âge et efficacitéPas d’interaction entre âge et efficacité

Pas plus de toxicité (sauf neutropénies)Pas plus de toxicité (sauf neutropénies)

Survie sans récidive

< 70 ans > 70 ans

Survie globale

< 70 ans > 70 ans

*Sargent ’paper (NEJM 2001; 345: 1091-7): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts:

Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III

Quelle Chimiothérapie ?

• FU-FOL ?• LV5FU2 ?• Formes Orales (Xeloda®, UFT®+ AF)• FOLFOX ?• FOLFIRI ?

FUFOL ou LV5FU2 ?

- Essai du GERCOR* : LV5FU2 vs FUFOL, 6 vs 9 mois,

. 905 pts (stades II: 47% - stades III: 53%)

. Moins de tox. 3-4 avec LV5FU2: 11 % vs 26 % (p<0.001)

Neutropénie: 7 vs 16 %Diarrhée: 4 vs 9 %Mucite: 2 vs 7 %

. EFS et OS: NS - PETACC 2 : (stades III: 1800 inclusions - résultats en attente)

5FUc-AF (LV5FU2, AIO, ...) vs FUFOL

*André T. J Clin Oncol 2003; 21: 2896-903.

Fluoropyrimidines orales ou I.V. ?

Fluoropyrimidines orales ou I.V. ?

• Préférence des patients (étude EORTC) 1

- Etude en cross-over chez 37 patients atteints de CCR M+

(1) Borner M. et al. Eur J Cancer 2002; 38: 349-58(2) Liu et al. J Clin Oncol 1997; 15: 110-5

84% des patients préfèrent continuer le traitement par voie orale (UFT®)

R

UFT® 300 mg/m2/j - AF 90 mg/jourX 28 /35 jours

5-FU 425 mg/m2/j - AF 20 mg/m2/jX 5 / 28 jours

UFT® 300 mg/m2/j - AF 90 mg/jourX 28 /35 jours

5-FU 425 mg/m2/j - AF 20 mg/m2/jX 5 / 28 jours

• A condition d ’une efficacité similaire, pour 70% des patients 2

<0.001<1%18%Syndrome main-pied gr 3-4

NS0,4%0,5%Décès à 60 jours

22%6%Alopécie gr 1- 2

< 0.00115%2%Mucite gr 3-4

< 0.001(<0.001)

26%(5%)

2%(<1%)

Neutropénie gr 3-4 (fébrile)

pFUFOLCapécitabine

(Xeloda®)

*ASCO 2003 - d’après Twelves C, abstr. 1182 act

Etude X-ACT (Capécitabine vs FUFOL) : Tolérance améliorée*

1987 Colon stade III / 162 centres- Capécitabine 1250 mg/m² x 2 /j pendant 6 mois (996 patients)- FUFOL Mayo Clinic J1-J5 / mois pendant 6 mois (974 patients)

Efficacité ? … ASCO 2004

Superior relapse-free survival (ITT)

Est

imat

ed p

rob

abil

ity

3-yearCapecitabine (n=1 004) 65.5%5-FU/LV (n=983) 61.9%

0 1 2 3 4 5 6

Years

1.0

0.8

0.6

0.4

HR = 0.86 (95% CI: 0.74–0.99)

p=0.0407

Trend to improved overall survival (ITT)

Est

imat

ed p

rob

abil

ity

0 1 2 3 4 5 6

Years

HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01)

p=0.0706

1.0

0.8

0.6

0.4

3-yearCapecitabine (n=1 004) 81.3%5-FU/LV (n=983) 77.6%

ASCO 2004 - D’après N. Wolmark et al., abstract 3508 actualisé

UFT + acide folinique (24 sem.)

FUFOL (Roswell Park) (24 sem.)

NSABP C06

n Événements

FU-LV 771 257UFT-LV 782 268

68,3

66,9

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4

Années

DFS

Po

urc

enta

ge

de

surv

ivan

ts

san

s m

alad

ie

5 6

p = 0,79

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4

n Décès

FU-LV 771 173UFT-LV 782 180

Années

Survie

Po

urc

enta

ge

de

surv

ivan

ts

78,7

5 6

78,7

p = 0,88

R

cancer du côlon en situation adjuvante

PLACE DES BITHERAPIES en ADJUVANT

* LV5FU2-CPT11- Accord 02 - FFCD 9802 : LV5FU2-CPT11 vs

LV5FU2 (stade III à haut risque)

- Petacc 3 : 5FUc-AF (LV5FU2,AIO, ...) +/- CPT11 (stades III et II à haut risque)

- USA (CALGB): FUFOL vs IFL (1264 stade III): NS (Saltz, ASCO 2004)

* FOLFOX :Essai MOSAIC : FOLFOX vs LV5FU2 (stade II et III)

MOSAIC: Treatment arms

R

LV5FU2

FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m²

Primary: – Disease Free Survival (DFS)

Secondary:– Safety (including long-term)– Overall Survival (OS)

Endpoints

LV

OXA

R

MOSAIC: Treatment arms

*Baxter LV5 infusors

LV5FU2

FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m²

Every 2 weeks, 6 months of treatment (12 cycles)

D1D1 5FU bolus5FU bolus D2D2 5FU bolus5FU bolus

LV LV5-FU infusion* 5-FU infusion*

D1D1 5FU bolus5FU bolus D2D2 5FU bolus5FU bolus

LV LV5-FU infusion* 5-FU infusion*

MOSAIC: Patient characteristics

FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123) (n=1123)

Median age, years 61 60

Male/Female % 56 /44 52 /48

KPS 80-100 % 86.2 87.6

Stage II/ III % 40 /60 40 /60

Bowel obstruction % 18 19

Perforation % 7 7

DFS by treatment arm (ITT)

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50DFS (months)

Probability

Hazard ratio: 0.77 [0.65 – 0.92] p < 0.01

FOLFOX4 (n=1123) 77.8%LV5FU2 (n=1123) 72.9%FOLFOX4 (n=1123) 77.8%LV5FU2 (n=1123) 72.9%

23% risk reduction in the FOLFOX4 arm

3-year

Disease-Free Survival Stage III patients

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50

Probability

DFS (months)

24% risk reduction for stage III patients in the FOLFOX4 arm

Hazard ratio: 0.76 [0.62-0.92]Hazard ratio: 0.76 [0.62-0.92]


3-year

Disease Free Survival Stage II patients

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50

Hazard ratio: 0.82 [0.57-1.17]Hazard ratio: 0.82 [0.57-1.17]

Probability

DFS (months)

18% risk reduction for stage II patients in the FOLFOX4 arm


3-year

MOSAIC: Safety results Toxicity per patient

NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111)

Thrombocytopenia 1.6 0.4

Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7

Febrile neutropenia 0.7 0.1

Neutropenic sepsis 1.1 0.1

Diarrhea 10.8 6.7

Stomatitis 2.7 2.2

Vomiting 5.9 1.4

Allergy 3.0 0.2

Alopecia (Gr2) 5.0 5.0

All cause mortality 0.5 0.5

MOSAIC:Peripheral sensory neuropathy

Paresthesias FOLFOX4 arm

Per patient One year(n=1108) after

Grade 0 8 % 71 %

Grade 1 48.1 % 24 %

Grade 2 31.5 % 4 %

Grade 3 12.4 % 1 %

(NCI version 1)

Recovery from grade 3 neuropathy

010

20

30

4050

60

70

8090

100

therapy 1 month 6 months 12 months

% of patients with Grade 3

N=137

cancer du côlon en situation adjuvante

ASCO 2004 - D’après D. Sargent et al., abstract 3502 actualisé

Corrélation entre la survie sans récidive (DFS) à 3 ans et la survie globale (OS) à 5 ans

0,5

0,55

0,6

0,65

0,7

0,75

0,8

0,5 0,55 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8

Survie globale à 5 ans

DF

S à

3 a

ns

r = 0,90

Les Biothérapies Ciblées augmentent-elles l ’efficacité de la

chimiothérapie adjuvante ?- Avastin- Erbitux

Essais à venir

• Etude randomisée, ouverte

• Critère de jugement principal : survie sans maladie• Critères de jugement secondaires : tolérance, survie globale• 350 centres dans 36 pays

Durée du traitement 24 semaines 24 semaines

Bevacizumab alone(7,5mg/kg toutes les

3 semaines)


3 semaines)


3 semaines)


3 semaines)

FOLFOX-4FOLFOX-4

FOLFOX-4 + bevacizumab(5mg/kg toutes les

2 semaines)

FOLFOX-4 + bevacizumab(5mg/kg toutes les

2 semaines)

XELOX + bevacizumab (7,5mg/kg toutes les

3 semaines)

XELOX + bevacizumab (7,5mg/kg toutes les

3 semaines)

Chirurgie cancer du côlon stade II ou III(n = 3 450)

Chirurgie cancer du côlon stade II ou III(n = 3 450)

BO 17920 : Schéma Etude BO 17920 : Schéma Etude

Colon Adjuvant: Avastin ?Colon Adjuvant: Avastin ?Colon Adjuvant: Avastin ?Colon Adjuvant: Avastin ?

• Etude randomisée, ouverte

• Critère de jugement principal : survie sans maladie• Critères de jugement secondaires : tolérance, survie globale

Durée du traitement 24 semaines

FOLFOX-4FOLFOX-4

FOLFOX + Cetuximab (250mg/m2/ semaine)

FOLFOX + Cetuximab (250mg/m2/ semaine)

Chirurgie cancer du côlon stade III Haut Risque: N2

(n = 1 200)

Chirurgie cancer du côlon stade III Haut Risque: N2

(n = 1 200)

Colon Adjuvant: Erbitux ?Colon Adjuvant: Erbitux ?Colon Adjuvant: Erbitux ?Colon Adjuvant: Erbitux ?

LA CHIMIOTHERAPIE SYSTEMIQUE

EST-ELLE EFFICACE dans les stades II

(Dukes B) ?

• 5FU-AF : Méta-Analyse IMPACT B2

• Méta-analyse FUFOL + FU-

Levamisole

Colon stade II : 5FU-ACIDE FOLINIQUE

META ANALYSE IMPACT B2 (1999)

5 essais (GIVIO, NCI-Canada, FFCD, Mayo, Sienne)1025 patients - suivi médian : 5,75 ans

SURVIE 5 ans 5FU-AF Contrôle P (unilat) Sans événement76 % 73 % 0.061 (0.137*)Globale 82 % 80 % 0.057 (0.130*)

* ajusté sur âge et différenciation2 facteurs pronostiques péjoratifs (COX) : âge, tumeur peu différenciée.

IMPACT B2

SSR 5 ans

RR=0,83 [0,72-1,07]

SG 5 ans

RR=0,86 [0,68-1,07]

Using a Pooled Analysis to Improve the Understanding of Adjuvant Therapy Benefit for

Colon Cancer S Gill1, CL Loprinzi1, DJ Sargent1, SD Thomé1, SR Alberts1,

DG Haller2, J Benedetti3, G Francini4, L Shepherd5, JF Seitz6, R Labianca7 and RM Goldberg1

Trial FirstAccrual

Treatment Arm N

NCCTG 1978 5-FU/levamisole 267SWOG 1985 5-FU/levamisole 936ECOG 1988 5-FU/leucovorin 409Siena 1985 5-FU/leucovorin 239NCIC 1987 5-FU/leucovorin 364FFCD 1982 5-FU/leucovorin 259GIVIO 1989 5-FU/leucovorin 867

3341

dont 1440 stades IIASCO 2003 et JCO 2004

Prognostic Impact on DFS (1)

Prognostic Impact on DFS (2)

Adjuvant Therapy Benefitaccording to stage

• Stage II (T3T4 -N0): 1440 pts (44 %)- DFS 5yr: 76 vs 72 (p=0.049)- OS 5yr: 81 vs 80 (p=0.113)

• Stage III (1-4 N+): 1399 pts (42 %)- DFS 5yr: 65 vs 48 (p<0.0001)- OS 5yr: 71 vs 58 (p<0.0001)

• Stage III (>4N+): 463 pts (14%)- DFS 5yr: 40 vs 23 (p<0.0002)

- OS 5yr: 44 vs 29 (p=0.0031)

0 2 4 6 8

0

20

40

60

80

100

%D

FS

Node=None

Surgery

Surgery+CT

0 2 4 6 8

0

20

40

60

80

100

Node=1-4

Years from Randomization

0 2 4 6 8

0

20

40

60

80

100

Node=5 or moreBenefit of Adjuvant Therapy by Number of Nodes

IMPACTB2 et Métaanalyse S. GILL: gain de survie (+ 1 à 2 %): NS

QUASAR (ASCO 2004)

première étude avec puissance statistique suffisante (3239 pts) mais hétérogène, (92% stade II et 71 % de colons), non encore publiée

montre l’intérêt d’une chimiothérapie (FUFOL) pour les stades II (+ 3 % d’amélioration de la survie globale ; p = 0,04).

Les résultats de cette étude concernant les stades II :

ne doivent pas déboucher sur un traitement systématique

doivent faire discuter au cas par cas avec le patient une chimiothérapie (modalités optimales non clairement définies), d’autant plus qu’il s’agit de stades II à haut risque (T4, perforation, occlusion, moins de 8 ganglions analysés, tumeur peu différenciée, emboles lymphatiques ou vasculaires, invasions périnerveuses)

Les fluoropyrimidines orales doivent être préférées au 5-FU bolus + AF comme traitement adjuvant des cancers du côlon

Côlon stade II – traitement adjuvant ?

ASCO 2004 - D’après E. Van Custem, discussion des essais adjuvants

• 656 patients consécutifs avec un cancer colorectal Dukes C médiane de suivi 54 mois.

• Chimiothérapie adjuvante donnée chez 272 (42%) patients.• Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante sur la survie est

surtout marqué:• pour les tumeurs du colon droit (48 vs 27 %)• pour les femmes (53 vs 33 %)• pour les tumeurs MSI + (90 vs 35 %)

Elsaleh et al. LANCET 2000; 335:1745-50

MSI phénotype et Chimiothérapie

n=272P=0,007

n=384p=0,816

90%

35%

37%32%

• Multivariate analysis

• Sex RR 2,1 [IC 95% 1.4-3.2]

• MSI RR 0,07 [IC 95% 0.01-0.5]

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 120

Elsaleh et al. Lancet 2000;355:1745-1749

MSI positive tumeurs

MSI négative tumeurs

1 died out of 23 vs 100 out of 249

Essai PETACC 4 (CT vs contrôle )Cancers coliques stade II

(ouverture avril 2004)

R

5FUc - AF HD + CPT11 pendant 6 mois

Surveillance

Stratification: Centre - T3 vs T4 - complic initiale - MSI - DifférenciationButs - Améliorer la survie sans rechute (de 73 à 79% à 5 ans): 1900 pts

- Identifier des facteurs pronostiques ou prédictifs de l ’efficacité de la CT adjuvante:

. Instabilité des Microsatellites (facteur de stratification)

. différenciation, TS, P53, DCC, bcl-2, MMP,…)


II - TRAITEMENTS (NEO)-ADJUVANTS DES CANCERS DU RECTUM:

Progrès dans la prise en charge en France (Calvados-Côte d ’Or; 1978-

1993)*• augmentation du taux de résection: de 66 à 80 %• augmentation du taux de stades I: de 18 à 31 %• augmentation du taux de conservation:

de 33 à 68 %• réduction de la mortalité opératoire: de 8 à 2,5 %• augmentation de la Survie à 5 ans:

de 35 à 57 %

Cancer du Rectum

*C. Finn-Faivre. Gut 1999; 44: 377-81

• Outre la survie,

• Le contrôle local

• La conservation sphinctérienne

• Les fonctions urinaire et sexuelle

• La qualité de vie

Les objectifs du traitement

Cancer du Rectum

n RT RL M SurvieDose/F

VASAG II, 1986 361 31,5/18F ? ? NS

EORTC, 1988 466 34,5/18F 15 vs 30 % p=0.003 NS NS (0.08)

STOCKOLM I, 1989 849 25/5F 11 vs 24 % p<0.01 NS NS *

NORWAY, 1990 309 31,5/18F 13,7 vs 21 % p<0.01 NS NS

STOCKOLM II, 1994 557 25/5F 9 vs 16 % p<0.01 p=0.02 p=0.01

MANCHESTER, 1995 284 20/4F 13 vs 36 % p=0.001 NS p=0.03

SWEDISH Cancer Trial, 1995 1168 25/5F 11 vs 27 % p<0.001 p=0.01 p=0.01(5ans)

Essais randomisés ayant testé la RT pré-op à dose conventionnelle (25 à 35 Gy)

1. Efficacité de la RT pré-op avec une chirurgie « conventionnelle »

JFS 3 2002

• NEJM 1997

• mars 1987 - février 1990

• RT : 25 Gy en 5 fractions

• Analyse en ITT

1168p1168p583 RT583 RT

585 chir585 chir

chirchir1 sem

RR

La marge latérale*

t

n

< 1 mm : 78% de Récives Loco Régionales

> 1 mm : 10% de Récives Loco Régionales

*Quirke P et al. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986; 1: 996-9.

Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants

OUI …. DUTCH TRIAL *

RT + TME1861 pts

TMEEquipes formées à la TME, et "supervisées"

Résultats à 2 ans RT + TME TME PComplic. Périnéales 26 % 18 % 0.05Survie 82 % 82 % NSRécidive locale 2,4 % 8,2 % <0.001

* E. Kapiteijn NEJM 2001,345:638-46

2. La RT préop reste-t-elle indiquée avec une chirurgie optimale ?

R

16.4%**Marge latérale < 1mm

14.9%Marge latérale 1-2mm

5.8%*Marge latérale > 2mm

8.4% Récidive locale globale

TME

Marijnen CAM. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55:1311-20.

Récidives locales après TME +/- RTen fonction de la marge

Suivi médian: 34 mois (1-63)

* l ’effet reste significatif si marge > 10mm (3.3 vs 0% - p= 0.0002)

** si marge +, la RT post-op ne réduit pas les Récidives (16 vs 17% - NS)

TME+RT

2.1%

0

9,3%

0,9%

3. Quel traitement adjuvant pour les cancers du Rectum stade II et

III non irradiés en pré-op ?

• La RT-CT post-op est supérieure- à la chirurgie seule (GITSG, 1985)(S5: 59% vs 42% - p=0.005)

- à la RT post-op seule:• oui: NCCTG (Krook 1991): 209 pts FUMeCCNUx2 + 5FU-RT -

risque de rechute réduit de 34%, risque de décés réduit de 29%• non?: ECOG (Mansour 1991):248 pts - NS (tendance à un gain de

survie chez les hommes)

• Quel type de CT associer à la RT ?- Le MeCCNU n ’apporte rien (GITSG 1990; NCCTG O ’Connel 1991)

- Le 5FU continu est > au 5FU Bolus pdt la RT (NCCTG O ’Connel 1991): SSR5: 63 vs 53 %(p=0.01) - S5 70 vs 60 % (p=0.005)

4. Quelle est la place de la RT-CT préop ?

a. Tumeurs localement avancées, fixées et/ou M+

option logique : jusqu'à 50 % de RC ou R majeure


4. Quelle est la place de la RT-CT préop?

b/ Tumeurs résécables du bas et du moyen rectum ?

• Essai allemand (CAO/ARO/AIO)* : la RT-CT préop serait supérieure à la RT-CT post op (823 pts)- moins de rechute locales (7 % vs 11 %)- downstaging- plus de conservation- moins de sténoses anastomotiques


*Sauer IJROBP 2003

• Essai EORTC 22921* et FFCD 9203** la RT-CT préop donne plus de pRC et plus de toxicité que la RT préop

RT préopératoire 45 GyRTCT préopératoire 45 GyRT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire RTCT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire

RT préopératoire 45 Gy+ CT postopératoire

RTCT préopératoire + CT postopératoire

ASCO 2004 - D’après J.F. Bosset et al. 1, abstract 3504 actualiséet T. Conroy et al. 2, abstract 3626 actualisé

Bosset[1] Conroy [2]

Nombre de patients 1 011 762

Réponse complète histologique (pRC)– RT préopératoire (45 Gy)– RTCT préopératoire

5,3 %14 %

p 0,001

3 %10 %

p = 0,00001

Conservation sphinctérienne– RT préopératoire – RTCT préopératoire

52,4 %55,6 %p = 0,05

51 %51 %

Toxicité de grade 2-4 et 3-4– RT préopératoire – RTCT préopératoire

37,7 %54,3 %

p < 0,005

2 %14 %

p = 0,00001

RR

EORTC 22921 FFCD 9203

5. Essais en cours et futurs

• Phase II Capecitabine - Oxali - RT - Excision (CORE)

• Futur essai intergroupe

RTCapecitabine - Oxali - RTR



III - METASTASES HEPATIQUES RESECABLES:

Quand prescrire un traitement (néo)-adjuvant ?

Chimio Systémique

• Etude FFCD 9002 - ACHBTH - AURC

R Pas de chimiothérapie n = 82

FUFOL n = 81Objectif :Objectif :

Récidive moins 20%Récidive moins 20%

1990 - 20011990 - 2001

Portier G. ASCO 2002

SSRSSRnsns

45 mois

62 mois

Onze années pour 173 / 200 prévus…

Chimio Systémique

• Etude EORTC - NCI CTG - GIVIO

R Pas de chimiothérapie n = 66

FUFOL n = 62Objectif :Objectif :

SG >SG >

Langer B. ASCO 2002

43 mois

53 mois

SSRSSRnsns

Fermeture prématurée faute de recrutement…

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE

• pas d’étude randomisée publiée

CHIRURGIER Pas de chimiothérapie

Chimiothérapie Exérèse (R0) des métas hépatiquesrésécablesrésécables

En cours : EORTC 40983-FFCD2000-02


recommandations :

Résécabilité : « évidente »

(type I)

Absence de plusieursCritères

carcinologiques

péjoratifs

Et/ou

Hépatectomie conventionnelle max 4 segmentsFoie restant > 40%

Métas : taille, nombre, bilobairesenvahissement biliaire ou vasculaire…


recommandations :

pas de chimiothérapie pré-opératoire

Résécabilité : « évidente »

(type I)

Accord professionnel

Absence de plusieursCritères

carcinologiques

péjoratifs

Et/ou

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTErecommandations :

chimiothérapie d’intervalle à discuterAccord professionnel

Cas particulier :

Métastase(s) synchrone(s)Non réséquée(s) dans le même temps

que la tumeur recto-colique


Résécabilité : « difficile » (type

II)

Et

Présence de plusieursCritères

carcinologiques

péjoratifs

Hépatectomie complexe Procédure difficile et/ou risquée

Métas : taille, nombre, bilobairesenvahissement biliaire ou vasculaire…


chimiothérapie pré-opératoire à discuter

Résécabilité : « difficile » (type

II)

Et

Accord professionnel

Présence de plusieursCritères

carcinologiques

péjoratifs

CONCLUSION• La Chimiothérapie est un « Standard »

- dans les cancers coliques stades III (N+)

• La FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive) incite à poursuivre les essais: - stade III:

• à venir: FOLFOX vs Xelox +/- Bevacizumab

- stade III à haut risque (N2): FOLFOX +/- CetuxiMab- stade II: LV5FU2-CPT11 vs Surveillance (Petacc 4)

- Rectum (II & III): Chimio post-op (AERO R98)

- MH: . LV5FU2 vs FOLFIRI post op

Traitements (neo)adjuvants des CCR

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Actualités Thérapeutiques dans les cancers colorectaux: TRAITEMENTS ADJUVANTS ET NEOADJUVANTS...

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