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Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado Departamento de Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile
Actualización en el tratamiento de
pacientes con hepatitis C
Dr. Alejandro Soza
Profesor Asociado
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
“There are decades where nothing happens;
and there are weeks where decades happen”
Vladimir Ilyich Lenin
Virus hepatitis C
Carcinoma
hepatocelular
• Crioglobulinemia– Vasculitis
– Neuropatía
– Glomerulonefritis
• Porfiria cutanea tarda
• Liquen plano
• Linfoma no-Hodkin
• Enfs. autoinmunes
• Glomerulonefritis membranoproliferativa
Hepatitis C: Manifestaciones extrahepáticas
Historia natural
Hepatitis C: Mortalidad USA
1990 2000 2010 2030 2040 2050 20602020
10,000
50,000
40,000
30,000
20,000
60,000
Mo
rtalid
ad
an
ual
Año
Hepatitis C
SIDA
Annual age-adjusted mortality rates from hepatitis B and hepatitis
C virus and HIV infections listed as causes of death in the United
States between 1999 and 2007
Ly K N et al. Ann Intern Med 2012;156:271-278©2012 by American College of Physicians
Hepatitis C: Prevalencia por edad (Chile)
González, Soza et al, Annals Hepatol 2005
0.54
0.9
1.52
1.77
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
20-34 35-49 50-64 ≥65
Edad (años)
Pre
vale
ncia
(%)
N: 1115 1.15% (ELISA)
0.83% (RIBA)
0.52% (RNA)
Hepatitis C: Factores de riesgo (Chile)
Soza, Ann Hepatol, 2004
N=147
Muestras confirmadas ISP
Recomendación Chile
• Personas que hayan recibido una transfusión de hemoderivados (o trasplante de órganos) antes de 1996.
• Personas que hayan usado drogas intravenosas.
• Pacientes hemofílicos expuestos a hemoderivados.
• Pacientes sometidos a diálisis.
• Pacientes con elevación persistente de aminotransferasas
• Pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología.
• Pacientes coinfectados con VIH/SIDA.
• Niños nacidos de una madre infectada con VHC.
• Personal de salud expuesto a sangre infectada por vía percutánea o mucosa.
• Parejas sexuales de pacientes infectados.
Guías Chilenas Hepatitis C. MINSAL 2015.
Recomendación Chile: Nuevo
Anti-HCV a todas las personas mayores de 45
años una vez en la vida
Guías Chilenas Hepatitis C. MINSAL 2015.
Genotipos de HCV en pacientes que
ingresan a tratamiento (Plan Piloto)
2005
N=89
2008
N=113
Soza et al (presented at the Chilean Congress of Gastroenterology 2008)
Evaluación fibrosis
• Información buscada:
– Actividada inflamatoria
(“grado”)
– Magnitud de fibrosis
(“etapa”)
• Bajo riesgo:
– Hemorragia (1%)
Biopsia hepática en hepatitis C
Actividad inflamatoria
• Infiltrado
linfocítico en
zona portal
• Erosión de la
placa
limitante
• Cuerpo
acidófilo
(apoptosis)
Progresión de la fibrosis
F1
F4F3
F2
Fibroscan (elastografía hepática)
• Evalúa superficie de 1 * 4 cm
• Velocidad de propagación de
onda mecánica
• Resultado en kPa
– Cirrosis (F4) > 14 kPa
• Indoloro, rápido (10 min)
• Disponible en Chile
• Requiere 2 h ayunas
• Excelente para diagnóstico de
fibrosis avanzada/cirrosis
• En cirróticos:
– Predice desarrollo várices
– Pronóstico
APRI
Ejemplo: GOT 90 (VN < 30), plaquetas 120.000
<0,5: Descarta fibrosis significativa (F0-F1)
>1,5: Fibrosis significativa (F2-F4)
>2: Cirrosis (F4)
Evaluación inicial
• Genotipo y carga viral
• Evaluar fibrosis
• Función hepática:
– ¿Tiene cirrosis descompensada?
– ¿Ha tenido PBE, ascitis, encefalopatía?
• Inmunidad hepatitis A y B (vacunar)
Evaluación inicial: Cirrosis
• Imágenes (tamizaje HCC)
– Ecografía abdominal: Aprox. inicial
– TAC o RNM: En pacientes con alteraciones en eco o
en cirrosis
• Endoscopía digestiva alta
– Pesquisa de várices
• Vacunas
– Neumococo
– Influenza
Terapia
Respuesta viral sostenida en Chile
(Intención de tratamiento) PEG-RBV
Soza et al, Plan Piloto de Tratamiento Hepatitis C, Congreso Chileno Gastroenterología, 2009
Tratamiento de la hepatitis C
1991 20010
20
40
60
80
100
8-12
SV
R (
%)
15-20
38-43
25-30
50-60
1995 1998
Interferón
standard
(6 m)[1]
Interferón
standard
(12-18 m)[2,3]
Interferón/
RBV
(6-12 m)[3,4] PEG
monoterapia
(6-12 m)[5,6]
PEG/RBV
(6-12 m)[6,7]
2011
70-75
PI + PEG/RBV
(6-12 m)[8-10]
1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.
2015
95 - 100SOF + DCV
Efectos adversos de la terapia
• Síntomas gripales
• Fatiga
• Anorexia/Baja de peso
• Diarrea
• Alopecía
• Insomnio
• Depresión
• Neutropenia
• Trombocitopenia
• Retinopatía
• Tiroiditis de Hashimoto
• Anemia
• Teratogenicidad
• Tos y disnea
• Prurito
• Rash cutaneo
Interferón Ribavirina
Poliproteína HCV
NS5B RNA polimerasa
Proteínas no-estructurales (NS)Proteínas estructurales
proteasa/helicasa polimerasaproteínas de envolturacápside
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
NS3 NS5A
…previrInhibidor de
proteasaEj:
Simeprevir
Paritaprevir
…asvirInhibidor de
NS5AEj:
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
…buvirInhibidor de
polimerasa (NS5B)
Ej:
Sofosbuvir
Dasabuvir
Rash por telaprevir
(Reproducido con autorización del paciente)
Rash por telaprevir
(Reproducido con autorización del paciente)
Rash por telaprevir
Agosto 2015
Viekira Pak Daclatasvir
Sofosbuvir
AsunaprevirSimprevir
Paciente con
hepatitis C
Ge
noti
poGenotipo 1 Genotipo 3
Cirr
osisCirr
osis Sí SíNo No
Opciones:
SOF + DCV sin
RBV 12 sem
3D 12 sem (Gen
1a con RBV; 1b
sin RBV)
SOF + SMV sin
RBV 12 sem
ASV + DCV 24
sem (sólo Gen 1b)
Opciones:
SOF + DCV + RBV
12 sem
3D con RBV 12 sem
(Gen 1a 24 sem)
SOF + SMV con
RBV 12 sem
Opciones:
SOF + PEG +
RBV 12 sem
SOF + DCV sin
RBV 12 sem
Opciones:
SOF + PEG + RBV
12 sem
SOF + DCV + RBV
24 sem
Cirrosis
decompensada (todos
los genotipos):
SOF + DCV + RBV 12
sem (24 sem en Gen
3)
Algoritmo de tratamiento de primera línea de hepatitis C. Se incluyen genotipos 1 y 3 (> 95% de los pacientes en Chile). Abreviaciones: SOF:
Sofosbuvir 400 mg/d; DCV: Daclatasvir 60 mg/d; ASV: Asunaprevir 100 mg c/12 h; 3D: Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir 150/100/25 mg/d +
dasabuvir 250 mg c/12 h; RBV: Ribavirina (1000 mg/d en < 75 kg, 1200 mg/d en > 75 kg); PEG: Peginterferón alfa 2a ó 2b; SMV: Simeprevir 150
mg/d. La indicación debe considerar interacciones medicamentosas, función renal, comorbilidades e historia de terapias previas entre otros
factores.
Asunaprevir + daclatasvir
HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir
en pacientes con genotipo 1b
• Doble ciego, controlado por placebo, doble ciego, fase 3
Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.
Daclatasvir 60 mg/d; asunaprevir 100 mg c/12 h.
Placebo (n = 102)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 203)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 235)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 205)
Sem 24
Pacientes naive
(N = 305)
Falla a terapia previa
(N = 205)
Ineligibles/intolerantes a
interferón
(N = 235)
Sem12
HCV GT1b
HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir
Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.
SVR12, % (n/N) Daclatasvir + Asunaprevir
Naive90%
(182/203)
Respondedores nulos82%
(98/119)
Respondedores parciales81%
(68/84)
Ineligibles/intolerantes a interferón82%
(192/235)
Fibrosis avanzada/cirrhosis con trombocitopenia73%
(56/77)
Sofosbuvir + daclatasvir
ALLY-1: SOF + DCV + RBV por 12 semanas para
pacientes con cirrisis por HCV
• Naïve o falla previa a tratamiento
Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8.
SV
R12 (
%)
Todos los genotipos
100
60
80
40
20
0
37/45 39/41
8295
Cirrosis avanzada
Post-trasplante
GT1
100
80
60
40
20
0A B C
Child-Pugh
92 94
56
11/12
30/32
9/16
n/N = n/N =
Sofosbuvir + simeprevir
OPTIMIST-1: SMV + SOF por 8 ó 12 sem en pacientes
no cirróticos genotipo 1
• Estudio multicéntrico, randomizado, etiqueta abierta, fase 3
– Características basales: 75% GT1a (41% con Q80K), 73% IL28B no-CC, 18%
negros, 15% hispanos, 30% falla previa, mediana HCV RNA: 6.84 log10 IU/mL
Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.
Simeprevir 150 mg/d +
Sofosbuvir 400 mg/d
(n = 155)
Simeprevir 150 mg/d +
Sofosbuvir 400 mg/d
(n = 155)
Genotipo 1, no
cirróticos, HCV RNA
> 10,000 IU/mL
(N = 310)
12 sem8 semOPTIMIST-1 Control histórico
97%
83%
87%
83%
SVR12
OPTIMIST-1: SVR12 por subgrupo
• Seguro, bien tolerado
Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.
SV
R1
2 (
%)
100
80
60
40
20
0
SMV + SOF 12 sem SMV + SOF 8 sem
97
85
95
77
97
79
96
73
97
84
9397 97 9796 96
8477
100
92 92
64
112/
115
88/
103
38/
40
40/
52
112/
116
92/
116
44/
46
36/
49
68/
70
56/
67
38/
39
36/
39
43/
43
38/
41
83/
86
72/
86
24/
26
18/
28
54/
56
46/
48
96/
99
82/
107n/N =
Naive Falla previa
Respuesta a terapia
previa
Genotipo
1a 1a + Q80K
1a no Q80K
1b
IL28B Carga viral basal
CC CT TT < 4 x 106
IU/mL≥ 4 x 106
IU/mL
OPTIMIST-2: SMV + SOF por 12 sem en
pacientes cirróticos genotipo 1
• Tasa global SVR12: 83% (histórico
70%)
• Pocos eventos adversos graves (6%)
• Alteraciones de laboratorio leves:
– Aumentos asintomáticos, transitorios de
bilirrubina, amlasa y lipasa
SVR12
12 sem Simeprevir + Sofosbuvir (n = 103)
% (n/N) 95% CI
Historia de terapiaprevia
Naive 88 (44/50) 78.0-98.0
Falla previa 79 (42/53) 67.4-91.1
Subgenotipo
1a 83 (60/72) 74.0-92.6
1a with Q80K 74 (25/34) 57.2-89.8
1a without Q80K 92 (35/38) 82.2-100
1b 84 (26/31) 69.3-98.4
IL28B
CC 86 (25/29) 71.9-100
CT 85 (46/54) 74.8-95.6
TT 79 (15/19) 58.0-99.9
Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract LP04.
SVR12
12 sem Simeprevir + Sofosbuvir (n = 103)
% (n/N) 95% CI
Plaquetas
< 90,000/mm3 68 (13/19) 44.9-92.0
≥ 90,000/mm3 87 (73/84) 79.1-94.7
FibroScan
> 20 kPa 80 (12/15) 56.4-100
> 12.5 to 20 kPa 100 (11/11) 95.5-100
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir ± RBV
Régimen
• Paritaprevir: Inh. proteasa potenciado por ritonavir– Una vez al día
• Ombitasvir: Inh. NS5A
• Dos comprimidos una vez al día– Paritaprevir/r/ombitasvir 150/100/25 mg/d
• Dasabuvir: Inh. no nucleotídico de la polimerasa– Dos tomas diarias
• Bien tolerados• Interacciones medicamentosas ritonavir
MALACHITE-II: OBV/PTV/RTV + DSV + RBV vs
TPV + PR en GT1 con falla previa
• Multicéntrico, abierto, randomizado, fase III
– No cirróticos, 49% con respuesta nula a pegIFN/RBV, 91% IL28B no-
CC, 18% GT1a, 100% blancos, carga viral 6.38 log10 IU/mL
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir
25 mg/150 mg/100 mg QD +
Dasabuvir 250 mg BID + RBV
(n = 101)
Telaprevir 750 mg c/8 h +
PegIFN/RBV
(n = 47)
GT1
no cirrosis, falla
previa a
PEG/RBV
(N = 148)
12 sem
PegIFN/RBV
24 or 48
sem*SVR12
99%
66%
P < .001
75
9/ 12
96
26/27
MALACHITE-II: Respuesta por subgrupo
57
4/ 7
75
9/ 12
100
25/25
57
13/13
100
49/ 49
100
19/19
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV Telaprevir + pegIFN/RBV
1a Parcial Nula
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
Genotipo
1b
Tipo de respuesta previa a PEG/RBV
68
27/40
99
81/82
Recaída
n/N =
MALACHITE-II: Calidad de vida y eventos adversos
Componente mental
Alteraciones de laboratorio, % OBV/PTV/RTV + DSV + RBV (n = 101) TPV + PegIFN/RBV (n = 47)
Hemoglobina 8 a < 10 g/dL 4 26
Hemoglobina < 8 g/dL 0 9
ALT > 5 x VMN 1 6
5
0
-5
-10
-15
-20
Me
an
Ch
an
ge
Fro
m
Ba
se
line
(9
5%
CI)
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV TPV + pegIFN/RBV
5
0
-5
-10
-15
-20
Componente físico
TURQUOISE II: Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir en cirróticos
• Estudio abierto fase 3
• GT1, cirrosis compensada (Child A), DAA naive, ascitis radiológica y várices
permitidas, alb ≥ 2.8 g/dL, bili < 3 mg/dL, AFP ≤ 100 ng/mL, INR ≤ 2.3,
platelets ≥ 60,000 /mL, naïve para DAA
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV
(n = 172)
Paritaprevir/r/ombitasvir +
dasabuvir + RBV
(n = 208)
Wk 24
Poordad F, et al . N Engl J Med. 2014;370:1973-1982.
HCV cirróticos Gt 1
(N = 380)
Wk 12
TURQUOISE-II: Respuesta
• Alta SVR12 independiente de
sexo, edad, IMC y carga viral
• Plaquetas < 100,000/mm3:
– SVR 89% a 97%
• Albúmina < 3.5 g/dL:
– SVR 84% a 89%
SV
R1
2 (
%)
n/N =
100
80
60
40
20
0
96
165/172
92
191/208
12 sem 24 sem
P = .09
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV
Genotipo 3
BOSON: SOF + PegIFN/RBV por 12 sem vs SOF
+ RBV por 16 o 24 sem en gen 2/3
• Estudio multicéntrico, randomizado, abierto:
– Características basales: 92% GT3, 38% IL28B CC, 53% falla
previa, 37% cirrosis
Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.
GT2 Tratados previos con
cirrosis
y
GT3 Naive o experimentados
con o sin cirrosis
(N = 592)
Sofosbuvir 400 mg/d + RBV*
(n = 196)
Sofosbuvir 400 mg/d + RBV*
(n = 199)
Sofosbuvir 400 mg/d
+ PegIFN† + RBV*
(n = 197)
Wk 16Wk 12 Wk 24 SVR12, % (n/N)
GT2 GT3
87
(13/15)
71
(128/181)
100
(17/17)
84
(153/182)
94
(15/16)
93
(168/181)
*RBV: 1000-1200 mg/day. †PegIFN alfa-2a: 180 μg/wk.
Naive Experimentados
BOSON: SVR12 en genotipo 3 según terapia
previa y cirrosis
Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.
58/
70
65/
72
68/
7112/
21
18/
22
21/
23
26/
34
17/
36
30/
35
44/
54
49/
52
41/
54
No cirrosis Cirrosis No cirrosis Cirrosis
8390
96
57
8291
7682
94
47
7786100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
SOF + RBV 16 sem SOF + RBV 24 sem SOF + PegIFN/RBV 12 sem
n/N =
Combinaciones para 2016
- Sofosbuvir + ledipasvir
- Grazoprevir + elbasvir
Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV
Sofosbuvir + Ledipasvir (NS5A) ± RBV en
gen 1 (fase 3)
ION-1: Gen 1 naïve (16% cirrosis): SOF/LDV ± RBV
por 12 sem
Afdahl et al, NEJM Abril 2014
ION-3: Gen 1 naive:SOF/LDV ± RBVpor 8 o 12 sem
SOF/LDV FDC SOF/LDV FDC + RBV
ION-2: Gen 1 falla previa(20% cirrótico): SOF/LDV ±
RBV por 12 o 24 sem
8 sem 12 sem
202/
215
206/
216
201/
216
12 sem 24 sem
102/
109
107/
111
108/
109
110/
111n/N =
209/
214
211/
217
SV
R12 (
%)
12 sem
98 97100
90
60
40
20
0
94 93 95 94 96 99 99
Grazoprevir + elbasvir
Situaciones
• Chequear interacciones con drogas:– Especialmente inh. proteasa
– www.hep-druginteractions.org
– Sofosbuvir / daclatasvir pocas interacciones• NO amiodarona
• Función renal– Sofosbuvir: No usar si Cl creat < 30
– Daclatasvir, inh proteasa: Seguros en falla renal
– PrOD: Seguro en falla renal
• Cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C):– No usar inh de proteasa
• Coinfección con HIV– Terapia igual a monoinfectados (igual resultado)
Ribavirina
• Aún no es posible eliminarla
• Necesaria en pacientes más difíciles de tratar:
– Genotipo 1a
– Cirrosis
– Falla previa a tratamiento
• En general:
– 12 semanas con RBV = 24 sem sin RBV
Hepatitis C: Mensajes
• Cambio en las recomendaciones de tamizaje:– Basado en factores de riesgo (transfusión antes de 1996)
– Screening universal a mayores de 45 años
• Identificar cirrosis– Métodos no invasivos (Fibroscan)
• Nuevas terapias orales– Excelente tasa de curación (>90%)
– Bien toleradas
– Desafío: Mejorar acceso a nuevas terapias para todos
– Priorización (cirróticos, HIV, trasplantados)
SAPPHIRE I y II: Genotipo 1, no cirrosis
• Ensayo fase 3, doble ciego, controlado por placebo en pacientes naïve
(SAPPHIRE I) y con falla previa (SAPPHIRE II)
Placebo (n = 158)
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV (n = 473)
Sem 12
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
Paritaprevir/r/ombitasvir 150/100/25 mg/d; dasabuvir 250 mg c/12 h; RBV 1000-1200 mg/d.
HCV naïve GT1
(N = 631)
HCV falla previa GT1
(N = 394)
Placebo (n = 97)
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV (n = 297)
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir (no cirróticos)
SAPPHIRE-1: GT1 naive no cirróticos:
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir + RBV por 12 sem
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
n/N =455/
473
307/
322
148/
151
SAPPHIRE-2: GT1 falla a tratamiento (49%
respondedores nulos):
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir + RBV por 12 sem
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
96 95 98
Total GT1a GT1b
n/N =286/
297
166/
173
119/
123
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
96 96 97
Total GT1a GT1b
SAPPHIRE I y II: Eventos adversos
Eventos adversos
SAPPHIRE I SAPPHIRE II
3 DAA + RBV(n = 473)
Placebo(n = 158)
3 DAA + RBV(n = 297)
Placebo(n = 97)
Cualquiera, n (%) 414 (87.5) 116 (73.4) 271 (91.2) 80 (82.5)
Discontinuación, n (%) 3 (0.6) 1 (0.6) 3 (1.0) 0
Cualquiera serio, n (%) 10 (2.1) 0 6 (2.0) 1 (1.0)
Eventos lab grado 3/4, n/N (%)
ALT 4/469 (0.9) 7/158 (4.4) 5/296 (1.7) 3/96 (3.1)
AST 3/469 (0.6) 3/158 (1.9) 3/296 (1.0) 1/96 (1.0)
FA 0 0 0 0
Creatinina – – 2/297 (0.7) 0
Bilirrubina total 13/469 (2.8) 0 7/296 (2.4) 0
Hemoglobina < 8 g/dL 0 0 1/296 (0.3) 0
Hemoglobina 8-10 g/dL, % 5.8 0 4.7 0
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
