ADRENAL BEZ HASTALIKLARI

ADRENAL GLAND

•Korteks ve medulladan oluşur.

•Adrenal korteks fetal hayatın 4-6. haftasında ürogenital kabarıktan mezodermden gelişir.

•Medulla ise nöral krest kökenlidir.

•İntrauterin 7-9. haftalarda fetal hipofiz ACTH salınımına başlamaktadır.

ADRENAL GLAND

• Adrenal korteks üç majör steroid üretir.

1- glukokortikoid (kortizol)

2-mineralokortikoid(aldosteron)

3-seks steroidleri (Dehidroepiandrosteron(DHEA), DHEA sulfat

(DHEAS), Androstenedion(ASD))

Karbon atom sayılarına göre sınıflandırılmışlardır.

• C19 steroidler C18 ve C19 da metil grubu içerirler.C19 steroidler C17 de keton grubu içerirler. Ve 17 ketosteroid olarak tanımlanırlar.C19 steroidler androjenik aktivite gösterirler.

ADRENAL GLAND

• C21 steroidler C20 ve C21 olan iki karbon yan zincir içerirler. C21 steroidler ise 17. pozisyonda hidroksil grup içerdiklerinden 17 OH kortikosteroidler olarak adlandırılırlar.C21 steroidler hem glukokortikoid hem de mineralokortikoid özellik gösterirler.

Korteksin fonksiyonları

• Su-tuz metabolizması

• Protein –karbonhidrat metabolizması

• İkincil cinsiyet karakterinin gelişmesi ve sürdürülmesi

• Vücudun iç ve dış çevreye uyabilmesi

• Yaşam idamesi için elzemdir.

Korteks

1- Z. Glomeruloza: Korteksin %10 nunu mg

Aldesteron salınımından sorumlu

2- Z. Fasikülata • Korteksin %70 ni oluşturur

• Lipidden zengin hücrelerin oluşturduğu kordonlar

• ACTH nın kontrolündedir

• Glukokortikoidleri yapar

– Glukoneogenez

– Kc de glikojen depolanması

– İltihabi cevabın baskılanması

– Lenfoid dokuda atrofi

3- Z. Retikülaris: • Korteksin %20 sini oluşturur

• Eozinofilik boyanan fosfataz ve RNA içeren yoğun hücrelerin oluşturduğu

kompakt hücrelerden oluşur.

• Androjenik cinsiyet hormonlarının yapıldığı yerdir.

• Protein sentezini artırır.

• Olağandışı uyarı alınca glukokortikoidler buradan da sentezlenir

• Lipid en fazla z. fasikülata da vardır

• ACTH verilince fasikülatının alt kısımları lipid içeriğini kaybeder, retikülarise

benzer kompakt yapı oluşturur

Adrenal Korteksten Salgılanan Steroidler

1.Glukokortikoidler;Kortizol salgılanması

esas olarak hipofiz önlobundan salgılanan

ACTH tarafından kontrol edilir.

2. Mineralokortikoid olan Aldosteron-21C’lu

Aldosteron un salgılanmasında ACTH nin

katkısı ikinci planda kalır. Anjiyotensin,

potasyum duzeyi, vazopresin gibi fizyolojik

aktive edici etkenler ve atriyel natriuretik

peptid, dopamin ve somastatin gibi inhibitor

etkenler rol oynarlar.

Glukokortikoidler, hemen hemen bütün

etkilerini vücutta genis dagılım gösteren

glukokortikoid reseptorleri aracılıgıyla

gösterirler.

Glukokortikoid reseptörleri,nükleer resep-

tör superfamilyasının bir üyesidirler.

GLUKOKORTIKOID ĠLAÇ TÜRLERĠ DOGAL GLUKOKORTIKOIDLER : Hidrokortizon (kortizol)

İnsanda dogal glukokortikoidlerin en önemlisidir.

Hidrokortizon asetat:

112mg = 100mg hidrokortizonla esdegerdir.

Hidrokortizon hidrojen süksinat (hemisüksinat)

Kortizon asetat:

Kortizon K.C. de hidrokortizon’a dönüsür. Bu nedenle lokal

uygulamalarında etkisizdir. Oral yoldan etkisi,

absorpsiyonunun daha hızlı olması nedeniyle hidrokortizona

göre daha çabuk baslar

SENTETIK GLUKOKORTİKOİDLER :

Dogal glukokortikoidlerin aksine mineralokortikoid

etkinligi çok düsük veya hemen hemen hiç olmayan

yeni glukokortikoidler sentez edilmistir.

Adrenal korteks hormonlarının etkileri

MĠNERALOKORTĠKOĠDLER

(Aldosteron

11-deoksikortikosteron

Kortikosteron

Kortizol)

Böbrek

•Sodyum geri emilimi

•Potasyum atılımı

ADRENAL ANDROJENLER

Pubik ve aksiller

tüylenme

Adrenal korteks hormonlarının etkileri

GLUKOKORTĠKOĠDLER

Metabolik

Etkiler

•Glukoneogenez

•Lipoliz

•Proteoliz

Kardiyovasküler

etkiler

Pozitif inotrop etki

Büyüme

Fazlalığı büyümeyi

Ġnhibe eder

Ġmmünolojik

Ġnflamasyonu

baskılar

Kemik

Osteoporoz

Hipokalsemi

hipofosfatemi Sinir sistemi

Ġştah artışı

Duygusal değişkenlik

Öfori

Ġyi hissetme

Konjenital adrenal hiperplazi

Adrenal bezde steroid biyosentezi

21 hidroksilaz 21 hidroksilaz

11-beta hidroksilaz 11-beta hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

3β hidroksi steroid

dehidrogenaz

3β hidroksi steroid

dehidrogenaz

Aldosteron

sentaz

Östron

Östradiol

Aromataz

Aromataz

• Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), kortizol sentezini sağlayan enzimlerin konjenital eksikliği sonucu oluşan, otozomal resesif kalıtımla geçen ve sık görülen metabolik ve endokrin bir hastalıktır.

21 hidroksilaz eksikliği: • KAH vakalarının %90’ına neden olur. • 21 hidroksilaz enzimini kodlayan genin iki ayrı formu

mevcuttur; • aktif gen (CYP21) • psödogen (CYP21P). Her iki genin, hatalı eşleşme ve eşdeğer olmayan

çaprazlaşmaları ve DNA dizisinin intergenik rekombinasyonu sonucu psödogende doğal bulunan mutasyonlar aktif gene aktarılır.

• Mutasyonların %90’ı bu şekilde olurken %10’u “de novo” oluşur.

• Vaka serilerinde delesyon (%8-36), CYP21/CYP21P büyük

gen konversiyonları (%3-15), duplikasyon (%2-9), nokta mutasyonları (%36-86) değişik oranlarda verilmiştir.

• 1/15.000-20.000

• Tipleri

– Tuz kaybettirici tip (%75)

– Basit virilizan (%25)

– Non-klasik (1/1000)

21 hidroksilaz eksikliği: Klasik

21 hidroksilaz eksikliği

Üretilemez

Tuz kaybettirici tip

• Prekürsörler artmıştır.

• ACTH yüksektir.

• Adrenal hiperplazi vardır (ACTH )

• 17-OH progesteron ve progesteron artar.

• Enzim aktivitesi hiç yoktur.

Klinik bulgular: Tuz kaybettirici tip

Aldosteron ve kortizol eksikliği bulguları (ilk 2 haftada ortaya çıkar)

Progresif kilo kaybı

Anoreksi

Kusma,dehidratasyon

Güçsüzlük

Hipotansiyon

Hipoglisemi

Hiponatremi

Hiperkalemi

Şok, aritmi, ölüm

Klinik bulgular: Basit virilizan tip

• Aldosteron az da olsa sentezlenir (ilk 2 yılda ortaya çıkar)

– Kızlarda virilizasyon (dış genital yapı ambigous genitalya, inmemiş testisli erkek görünümündedir)

– Erkeklerde peniste büyüme, skrotal hiperpigmentasyon

Enzim aktivitesi düşüktür.

Klinik bulgular: Basit virilizan tip

• Doğumdan sonra (erkeklerde yaklaşık 18. ay)

Erken pubik ve aksiller tüylenme.

Penis boyutlarında artış.

Akne.

Hızlı boy uzaması.

Kemik yaşının ilerlemesi.

• Kızlarda dış genital yapının anormal olması nedeniyle doğumda tanı konulabilir.

Geç başlangıçlı 21 hidroksilaz eksikliği

• Enzim aktivitesi normalin %20-60’ı düzeyindedir.

• Doğumdan sonra herhangi bir zamanda belirti verebilir.

• Androjen fazlalığı bulguları olur.

– Akne

– Hirsutizm

– Menstrüel düzensizlik

– Kemik yaşı ileriliği, hızlı büyüme

– Epifizlerin erken kapanması

– İnfertilite (kızlarda)

21 hidroksilaz eksikliğinde tanı

Düşük

Artmış

Prenatal

tanısı

mümkündür.

• Prenatal tanı ile ilgili ilk çalışmalar 17OH progesteron düzeyleri ve HLA tiplendirilmesi ile başlamış olup tanı zorluğu nedeniyle direk DNA analizi yapılmaktadır.

• Gebeliğin 4. haftasından itibaren Dx 20mg/kg/gün verilir ve 9-11. haftalarda coriyonik villus biopsisi veya 2. trimesterde amniosentez”yapılır PCR ile fetus cinsiyeti ve hasta olup olmadığına bakılır.

Erkek ve hasta olmayanda DX tedavisi kesilir.

Hasta dişilerde doğuma kadar Dx verilir.

TEDAVİ: Tuz kaybı olan olgularda akut adrenal kriz tedavisi(Iv izotonik

sodyum klorür ve hidrokortizon) verilir.

İdame tedavisinde ise

aşırı ACTH salınımını baskılamak,

hiperplazik surrenali baskılamak,

aşırı androjen yapımını durdurmak ve

virilizasyonun ilerlemesini durdurmak için yapılır.

Oral HK 10-15mg/m2/gün olacak şekilde 2-3 doz şeklinde verilir.Stress durmlarında doz 2-3 misli arttırılabilir.

Tuz kaybetiren formda fludrokortizon 0.1-0.2 mg/gün kulanılır. 1-2 gram/gün tuz eklenmelidir.

• Sıvı tedavisi defisit ve idameyi kapsar.

• Öncelikle 10-20ml/kg %0.9NaCl tedavisi verilir. Daha sonra %5Dekstroz içinde %0.9 NaCl ile devam edilir.

• HK 100mg/m2/gün veya prednizolon 20-25 mg/m2/gün dozunda Iv verilir.Toplam dozun dörtte biri Iv puşe geri kalanı infüzyon şeklinde verilir.Doz günlük olarak %25 azaltılarak devam edilir.

• Mineralokortikoid olarak 9 alfa florohidrokortizon 0.1-0.15mg/gün 2 doz şeklinde verilir.

21 hidroksilaz eksikliği:

• Yenidoğan Taraması

Erkek cinsiyette 21 OHlaz enzim eksikliği adrenal kriz ortaya çıkana kadar fark edilmeyebilir. Olguların tanısınını geç kalınmaması adına Amerika'da pek çok eyalette yenidoğan tarama programına alınmıştır.

• Taramada 17 OH progesteron düzeyi bakılmaktadır.

11-beta hidroksilaz eksikliği

Enzim geni olan CYP11 B1, kromozom 8q21-q22 de bulunur.

Japonya ve Fransa’da 11 hidroksilaz eksikliğine bağlı KAH vakalarında CYP11 B1/CYP11 B2

hibrid geni bulunmuştur.

11-beta hidroksilaz eksikliği

• KAH lı olguların %5-8’ini yapar.

• Sıklığı1/100000 dir.

• Prenatal tanı için amniotik sıvıda 11Deoksikortizol düzeyi yada moleküler genetik çalışması yapılmalıdır.

• Tedaide HK ve hyTA’a yönelik K tutucu diüretik(spiranolakton) ve nifedipin verilebilir.

11-beta hidroksilaz eksikliği

11-beta hidroksilaz eksikliği

• Hafif-orta derecede hipertansiyon (11-deoksikortikosteronun mineralokortikoid aktivitesinden kaynaklanır).

• Androjen fazlalığı bulguları.

– Kızlarda virilizasyon.

– Somatik büyümede hızlanma.

• Adrenal yetersizlik bulgusu olmaz.

• 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği:

• Bu enzimin iki izoenzimini kodlayan HSD3 B1 ve HSD3 B2

genleri kromozom 1p13.1’te bulunur.

• Hastalığın ağır (tuz kaybı) ve basit tipinde mutasyonlar tanımlanmıştır.

3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz

Klinik bulgular

• Kortizol ve aldosteron eksikliği (yenidoğan döneminde) bulguları.

• Kızlarda dış genital organda hafif virilizasyon

(artmış DHEA) • Geç başlangıçlı tip

– Prematür pubarş – Hirsutizm – Adet düzensizliği – Erkeklerde yetersiz

virilizasyon

3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz

• 17 hidroksilaz eksikliği:

17 hidroksilaz enzimini kodlayan CYP17 geni, kromozom 10q24-q25’te bulunur.

Yirmiden fazla genetik defekt tanımlanmıştır.

17-hidroksilaz eksikliği

17-hidroksilaz eksikliği: Tanı

Adrenal yetersizlik yok (deoksikortikosteron etkisi).

Hipertansiyon

Hipokalemi (aldosteronun etkisiyle)

Sekonder cinsiyet karakterlerinin gelişmemesi.

– Hipergonadotropik hipogonadizm

– Düşük androjen

– Düşük östrojen düzeyleri

• Konjenital lipoid adrenal hiperplazi (KLAH):

• Kromozom 15q23-q24’te bulunan CYP11 A geninde kompound heterozigot mutasyon tanımlanmıştır.

• Kromozom 8p11,2 de bulunan StAR geninde mutasyon saptanmıştır.

• Çoğunluğu Japonlarda bildirilmiş çok nadir bir hastalıktır.

• Tüm steroidogenez bozulmuştur.

• Adrenal korteks ve gonadlarda kolesterol birikir.

Konjenital lipoid adrenal hiperplazi

• StAR; Steroidogenik akut Regulatuvar Protein; kolesterolün dış mitakondriyal membrandan iç mitakondriyal membrana geçişini sağlayan bir proteindir.Bu protein sentezini sağlayan genlerde defekt olunca kolesterol içeri alınamaz ve sonuçta hiçbir hormon biyosentezi oluşamaz.

• Bazı olgularda P450scc geninde defektler saptanmıştır.

• Plesental steroid sentezinde StAR proteinine gereksinim olmadığından prenatal ölüm beklenmez.

Konjenital lipoid adrenal hiperplazi

Erken çocukluk döneminde kaybedilirler.

Tuz kaybı olur.PRA yüksektir.

Adrenal hipoplazi ile karışabilir.

Herzaman görünümleri dişidir. Androjen sentezlenemez.Gonadlarda biriken kolesterol nedeniyle over granulosa hücre yıkımı olur ve gonadlar devre dışı kalarak Hipergonadotropik hipogonadizm gelişir.

Görüntüleme tekniklerinde masiv adrenal büyüme vardır.

P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ

P450 oksiredüktaz (POR) enzimi; CYP17 ve CYP21 başta olmak üzere

tüm sitokromp450 enzim aktivasyonu için gereklidir.

Geni 7. kromozomun q11.3 bölgesinde lökalizedir.

Komplet ve parsiyel enzim eksikliği olabilir. Komplet formunda tüm

hormon biyosentezi bozulurken parsiyel eksikliklerinde ise yetersiz

maskülinizasyon ve kızlarda virilizasyon gözlenir.

Plesental aromotaz aktivitesi de azalır böylece maternal virilizasyon

ve dişi fetusda virilizasyon gözlenir.

P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ

Bu enzim eksikliğinde bazı konjenital anomaliler beraber gözlenebilir. Bu

tabloya Antley- Bixler Sendromu denir. Bu anomalilier şunlar olabilir;

Koanal atrezi

Frontal bossing

Orta yüz hipoplazisi

Piropitozis

Kardiyak ve renal anomaliler

Humeroradiyal sinositoz

Kamptodaktili

İnce parmaklar

Dar iliak kanat

Femur eğriliği

Adrenal bezde steroid biyosentezi

21 hidroksilaz 21 hidroksilaz

11-beta hidroksilaz

11-beta hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

3β hidroksi steroid

dehidrogenaz

3β hidroksi steroid

dehidrogenaz

Aldosteron

sentaz

Östron

Östradiol

Aromataz

Aromataz

P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ

P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ

Tanı

17 OH progesteron

SERUM 17 OH pregnenalon ARTAR

21 deoksikortizol

Pregnandiol

ĠDRAR Pregnantriol ARTAR

Kortikosteron

metabolitleri

Ayrıca Ġdrar kortizolü düşer

P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ

Ayırıcı tanıda;

Maternal ve fetal virilizasyona yol açabilen gebelik luteomasını düşünmelidir.

Ayrıca konjenital adrenal hiperplaziyide (öz 21 OHlaz eksikliği) ekarte etmek gerekir.

ALDOSTERON SENTAZ EKSĠKLĠĞĠ

Enzimi kodlayan CYP1B2 gen mutasyonundan kaynaklanır.

Kortikosteron aldosterona dönüşemez.

Kortizol biyosentezi normaldir.

Aldosteron eksikliği bulguları geç çocukluk dönemine kadar

tanınmayabilir. Olguların hiçbiri 21OHlaz enzim eksikliğine bağlı KAH

‘nin tuz yitimi olan formu kadar ağır değildir. Bazen geç çocukluk

döneminde büyüme gelişme geriliği ile başvurabilirler.

Hiponatremi

Hiperkalemi

Aldosteron düzeyinde düşüklük ile karakterizedir.

18OHkortikosteron düzeyinde artış

PRA yüksekliği

Tedavide mineralokortikoid verilmelidir.(fludrokortizon 0.05-0.3

mg/gün ve/veya Na klorid) Ġzlemde PRA’nın normal düzeyde tutulması

tedavinin doğru olduğunu gösterir.

Adrenal bezde steroid biyosentezi

21 hidroksilaz 21 hidroksilaz

11-beta hidroksilaz

11-beta hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

17 hidroksilaz

3β hidroksi steroid

dehidrogenaz

3β hidroksi steroid

dehidrogenaz

Aldosteron

sentaz

Östron

Östradiol

Aromataz

Aromataz

ALDOSTERON SENTAZ EKSĠKLĠĞĠ

92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde, kızlarda aşırı virilizasyon, erkeklerde ise yetersiz maskulinizasyon ortaya çıkar?

A) 3β -hidroksisteroid dehidrogenaz

B) 17α-hidroksilaz

C) 11β -hidroksilaz

D) 21-hidroksilaz

E) 5 alfa -redüktaz 2007 ekim

92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde, kızlarda aşırı virilizasyon, erkeklerde ise yetersiz maskulinizasyon ortaya çıkar?

A) 3β -hidroksisteroid dehidrogenaz

B) 17α-hidroksilaz

C) 11β -hidroksilaz

D) 21-hidroksilaz

E) 5 alfa -redüktaz

92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde hipertansiyon, hipokalemi ve yetersiz virilizasyon

görülür?

A) 17α-hidroksilaz / 17-20 liyaz

B) Kolesterol dezmolaz

C) Aldosteron sentaz

D) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz

E) 11-hidroksilaz

92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde hipertansiyon, hipokalemi ve yetersiz virilizasyon

görülür?

A) 17α-hidroksilaz / 17-20 liyaz

B) Kolesterol dezmolaz

C) Aldosteron sentaz

D) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz

E) 11-hidroksilaz

2008 mayıs

97. Altı yaşında bir kız çocuk belirgin klitoral büyüme ve komplet labial füzyon nedeniyle getiriliyor. Yapılan

muayenede çocuğun boy yaşının 8.5 yaş, kemik yaşının 13 yaş ile uyumlu olduğu saptanıyor.

Bu çocukta öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?

A) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi

B) 17α-hidroksilaz eksikliği

C) 11β-hidroksilaz eksikliği

D) Tuz kaybettiren tip 21-hidroksilaz eksikliği

E) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği

Aralık 2008

97. Altı yaşında bir kız çocuk belirgin klitoral büyüme ve komplet labial füzyon nedeniyle getiriliyor. Yapılan

muayenede çocuğun boy yaşının 8.5 yaş, kemik yaşının 13 yaş ile uyumlu olduğu saptanıyor.

Bu çocukta öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?

A) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi

B) 17α-hidroksilaz eksikliği

C) 11β-hidroksilaz eksikliği

D) Tuz kaybettiren tip 21-hidroksilaz eksikliği

E) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği

Aralık 2008

93. Karyotipi 46,XX, gonadları over, dış genitalyası virilize olan bir bebekte ön tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A)5α-redüktaz eksikliği

B)Ovotestiküler sendrom

C)Mikst gonadal disgenezis

D)17α-redüktaz eksikliği

E)21-hidroksilaz eksikliği

2011 temmuz

93. Karyotipi 46,XX, gonadları over, dış genitalyası virilize olan bir bebekte ön tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A)5α-redüktaz eksikliği

B)Ovotestiküler sendrom

C)Mikst gonadal disgenezis

D)17α-redüktaz eksikliği

E)21-hidroksilaz eksikliği

2011 temmuz

93. Kuşkulu genitalyası olan bir bebekte fizik muayenede iki taraflı gonadlar palpe edilemiyorsa öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?

A) 5α-redüktaz eksikliği

B) Mikst gonadal disgenezi

C) Ovotestiküler sendrom

D) Komplet androjen rezistan sendromu

E) Konjenital adrenal hiperplazi

2009 mayıs

93. Kuşkulu genitalyası olan bir bebekte fizik muayenede iki taraflı gonadlar palpe edilemiyorsa öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?

A) 5α-redüktaz eksikliği

B) Mikst gonadal disgenezi

C) Ovotestiküler sendrom

D) Komplet androjen rezistan sendromu

E) Konjenital adrenal hiperplazi

2009 mayıs

94. Karyotipi 46,XX olan bir bebekte dış genital organda saptanan virilizasyonun en olası nedeni aşağıdaki enzim eksikliklerinden hangisi olabilir?

A) 17-hidroksilaz B) 21-hidroksilaz

C) 20-22 desmolaz D) 18-hidroksilaz

E) 5α-redüktaz

2009 mayıs

94. Karyotipi 46,XX olan bir bebekte dış genital organda saptanan virilizasyonun en olası nedeni aşağıdaki enzim eksikliklerinden hangisi olabilir?

A) 17-hidroksilaz B) 21-hidroksilaz

C) 20-22 desmolaz D) 18-hidroksilaz

E) 5α-redüktaz

2009 mayıs

3 aylık bir bebek ambigus genitalye nedeni ile getiriliyor.

Annede gebelik sırasında kıllanma artışı ve ses kalınlaşması olduğu belirtiliyor. Laboratuvar tetkiklerinde 17 OH progesteron düzeyi 35 ng/ml bulunan bebekte kraniosinositoz saptanıyor. Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir.

A) 21-hidroksilaz eksikliği

B) 17-hidroksilaz eksikliği

C) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi

D) 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği

E) P450 oksiredüktaz eksikliği

2010 ekim

3 aylık bir bebek ambigus genitalye nedeni ile getiriliyor. Annede gebelik sırasında kıllanma artışı ve ses kalınlaşması olduğu belirtiliyor. Laboratuvar tetkiklerinde 17 OH progesteron düzeyi 35 ng/ml bulunan bebekte kraniosinositoz saptanıyor. Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir.

A) 21-hidroksilaz eksikliği

B) 17-hidroksilaz eksikliği

C) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi

D) 3 beta hidroksi steroid dehidrogenaz eksikliği

E) P450 oksiredüktaz eksikliği

2010 ekim

CUSHĠNG SENDROMU

Cushing sendromu (CS) glukokortikoid aşırılığını tanımlamaktadır.

Hipofizde ACTH’ın aşırı üretilmesinden oluşan hiperkortizolizme Cushing

hastalığı denir. ACTH salınımı ekstrapituuter kaynaklı ise ektopik ACTH

sendromu denir. Cushing hastalığı çocuklarda erişkinlere göre daha sıktır.

7yaşdan daha büyük çocuklarda Cushing sendromunun ensık nedeni

Cushing hastalığıdır.

7 yaşdan daha küçüklerde ise adrenal tümörler predominanttır.

Cushing sendromunun (CS)diğer nedenleri

Adrenal adenom

Adrenal karsinoma

Multinodüler adrenal hiperplazi

İatrojenik CS ile diğer tüm nedenler den ayırt edilmelidir.

İatrojenik Cushing sendromunda çeşitli nedenlerle

(örn.malignensilerin tedavisinde) ekzojen yolla olgular

suprafizyolojik dozlarda glukokortikoid almaktadır,bu

durumun klinik yansıması İatrojenik CS’dur.

CUSHĠNG SENDROMUNDA KLĠNĠK BULGULAR

Santropedal obezite

“Moon-face “ yüz görünümü

Buffalo-hump

Baş ağrısı

Pletore

Karında mor renkli sitrialar

Hirsutismus

Akne

Hipertansiyon

Büyüme geriliği

Gecikmiş puberte ,amenore

İmmünodepresyon

Sık enfeksiyon

Glukoz intoleransı,diabet

Yara iyilleşmesinde gecikme

Emosyonel instabilite

Hiperkalsüri

Osteopeni,osteoporoz

Tanı

Serum kortizol düzeyi yükselir. (Sabah kortizol>25µg/dl; ACTH>50 pg/ml)

Diurnal ritm kaybolur.( Normalde kortizol salınımı gün boyunca farklılık

gösterir. Sabah en yüksekkensabah kortizolü yüksek akşam sabaha göre %50-70 düşmelidir)

24 saatlik idrarda 17OH kortikosteroid ile serbest kortizol artar.

Klinik ve yukarıdaki bulgular varsa hastada;

HİPERKORTİZOLİZM düşünülür.

Düşük doz deksametazon testi yapılır.

(Gece 25-30µg/kg oral Dx verilir. Sabah kortizolü 5 µg/dl’nin altına inmeli.CS’da baskılanma olmaz.)

CS tanısı alan olgulara ACTH ile değerlendirildiğinde;

ACTH suprese ise;kortizol salan tümör

ACTH çok yüksekse;ACTH salan tümör

ACTH N veya hafif yüksekse; Hipofizer ACTH salan adenom

Yüksek doz deksametazon testi yapılır.

(30-120 µg/kg24 sa 4 doza bölünmüş Dx verilir.)

Kortizol baskılanmazsa;Kortizol salan tümör Ektopik ACTH salan tümör Kortizol baskılanabilmişse; Hipofizer ACTH salan

adenom

Tedavi; Cushing hastalığında tedavi cerrahidir.(Transsfeinodal tümör rezeke

edilir).Preop adrenal steroid sentez inhibitörleri ketakanozol

,aminoglutetimid verilebilir.Siproheptadin seratonin antogonistidir. Santral

ACTH salınımını baskılar.

Ektopik ACTH salan tümörlerde surrenalektomi

Beniny adrenal adenomlarda unilateral surrenalektomi

Adrenalektomi operasyonu sonrası hipofizer ACTH salınımına bağlı hipofizde

adenom ve hiperpigmentasyon gelişebilir. Buna Nelson sendromu denir.

Adrenokortikal kanserlerde metestaz (öz akciğer ve karaciğere)sıktır ve

prognoz kötüdür.

Konjenital adrenal hipoplazi

Adrenolökodistrofi

Adrenal içine kanama

Addison hastalığı (kronik adrenal yetersizlik)

Wolman hastalığı

Mitokondrial hastalıklar

Edinsel immun yetmezlik

İyatrojenik

İzole glukokortikoid yetersizliği

İzole mineral kortikoid eksikliği

Psödohipoaldosteronizm (aldosterona direnç)

Hiporeninemik hipoaldosteronizm

Adrenal korteks yetmezliği-Primer adrenal yetmezlik

Adrenal korteks yetmezliği-Sekonder

Hipopitüitarizm

Glukokortikoid tedavisinin ani kesilmesi

ADRENOKORTĠKAL YETMEZLĠK

A)Konjenital (Kalıtımsal)

B)Akkiz

A)KALITIMSAL NEDENLER;

1-Konjenital adrenal hiperplazi (21OHlaz,lipoid adrenal hiperplazi,3beta OHSDH

enzim defektleri aldosteron ve kortizol üretemezler)

2-Konjenital adrenal hipoplazi DAX1 gen mutasyonu, Duchenne musküler distrofi,Gliserol kinaz eksikliğiile birliktelik gösterebilir.

Doğumdan sonra beslenme güçlüğü, kusma, ishal, sonrasında taşikardi, siyanoz, hiperpreksi, ve hızlı solunum gibi akut şok tablosu gelişir.

Hiperpigmentasyon

Laboratuarda ACTH yüksek ama kortizol ve androjenler düşüktür.

Na düşük, K yüksek met. asidoz,

Serum kortizol/ aldosteron düşük

Plazma renin yüksek

3-Adrenolökodistrofi SSS’de dismyelinizasyon ve adrenokortikal yetmezlikle karakterizedir. Addison nörolojik disfonksiyondan yıllar

önce gözlenir. Bazen izole adrenal hipoplazi olarak ortaya çıkabilir.

X’e bağlı geçiş gösterir. Xq28 üzerinde lökalize ABCD1 gen mutasyonu nedeniyle oluşur.

Neonatal formu OR geçer. İlk yıllarda ölürler. Zelweger sendromunun alt grubudurlar.

Çok uzun zincirli yağ asidleri nin peroksizomlardaki beta oksidasyonu bozuktur.

Çok uzun zincirli yağ asidleri doku ve sıvılarda artış gösterir.

Adölesan dönemde progresiv ağır nörolojik bulgular oluşur.

Tedavi seçenekleri Lorenzo’nun yağı (gliserol trioleat ve gliserol trieukat;)KİT,lovastatin,fenofibrat ve gen tedavisi

dir.

4-Familyal Glukokortikoid Eksikliği

Zona granulosa korunmuştur, aldosteron düzeyi normaldir.

Kronik adrenal yetmezlik vardır.

ACTH düzeyi yüksektir.

ACTH reseptör gen mutasyonu saptanmıştır.

Glukokortikoid eksikliğine bağlı hipoglisemi,konvülsiyon ve hiperpigmentasyon vardır.

5-Triple A sendromu

Akalazya, alacrima ve ACTH direnci sendromu ile karakterizedir.

6-Wolman hastalığı

lizozomal asit lipazı kodlayan gen mutasyonu,

OR geçer

Kolesterol esterleri intralizozomal birikir ve multiorgan disfonksiyonu gelişir.

Organomegali(HSM),abdominal şişlik,ağır GG oluşturarak ilk yılda ölürler.

Bilateral adrenal kalsifikasyon tipiktir.

7-Smith- Lemli- Opitz Sendromu

mikrosefali, yüz anomalisi, gelişme geriği,ekstremite anomalileri ile karakterizedir.

B)EDİNSEL NEDENLER

1-Otoimmün(en sık)

Başlangıçta izole glukortikod eksikliği varken sonra tüm komponentler yetersiz hale geçer.

21OHlaz antikorları pozitiftir.

Poliglandüler otoimmün hastalık Tip1 ve 2’nin komponenti olarak gelişebilir.

APECED (Tip1);OR geçer. Adison,Mukokütanoz kandidiasis,Hipoparatiroidi ile karakterizedir.Otoimmün regülatör-

1 gen mutasyonundan kaynaklanır. Bu gen 21q22.3 bölgesine lökalizedir.

(Tip2);Adison, Haşimato, (Schmidt sendromu);Tip1 diabet(Carpenter sendromu) gözlenir.

2-Enfeksiyon

Meningokoksemi (Waterhouse-Frederiksan sendromu) Günümüzde en sık enfeksiyon etkenidir.

Tbc (Eskiden ensık nedendi)

3-Ġlaçlar

Antifungal ajan Ketakanozol

Fenitoin,fenobarbital

Rifampisin

Mitotan

4- Hemoraji

Distosilerde öz makad gelişinde akla gelmelidir.

ADRENAL YETMEZLİKTE KLİNİK BULGULAR

A)Glukokortikoid eksikliği

Hipoglisemi

Hiperkalsemi, Hiperkalsiüri,

Hipostenüri, poliüri,

Kas güçsüzlüğü, halsizlik

Gastrik veya abdominal ağrı

Bulantı, kusma, anoreksi

Gastrik asiditede azalma, Steatore, diyare

B)Mineralkortikoid eksikliği

Hipotansiyon, Hiperpotasemi, Hiponatremi,

Kas güçsüzlüğü, yorgunluk

Bulantı, kusma, anoreksi

Tuz açlığı

Asidoz

c)Androjen eksikliği

Pubis ve koltukaltı kıllanmasında azalma

Libidoda azalma

Beta lipotropin artışı

Hiperpigmentasyon

Tanı,

Primer adrenal yetmezlikte tanı koymada en kesin test ACTH uyarısına

kortizol yanıtının değerlendirilmesidir.

Bazal kortizol düşükken ACTH sonrası yükselmeyen kortizol primer kortizol yetmezliği,yükselirse sekonder kortikal yetmezliği düşündürür.

Tanı için etyolojiye yönelik testler yapılabilir. Görüntüleme tekniklikleri de (Ultrasonografi,CT,MRI) kullanılır.

Tedavi Tedavi acildir.

Tüm biyokimya,hormon düzeyleri alındıktan sonra hastanın durumu uygunsa Iv sıvı tedavisi başlanır ve IV ACTH stimülasyon testi yapılır.

Hipovolemi için SF içine %5glukoz solüsyonu başlanır.

Hiperpotasemi ağırsa Iv Ca ve/veya HCO3,intrarektal K bağlayıcıreçine veya glukoz- insülin tedavisi başlanır.

Hidrokortizon sodyum süksinatgibi HK’un suda eriyen formları Iv verilir.İlk 24 saatte 6 saate bir

Bebek;10mg

Oyun çocuğu;25mg

Büyük çocuk 50mg

Adölesan;100mg verilir.

Yanıt alınınca HK orale geçilir.3 dozda 10mg/m2/gün.Prednizon ve prednizolonun eşdeğer dozları HK’nun %25’i günde 2 kez verilir. Primer adrenal yetmezlikte HK doz yeterliliği ACTH düzeyleri ile izlenirken KAH’da prekürsör hormon düzeyleri daha anlamlıdır.

Mineralokortikoid olan fludrokortizon (florinef) oral verilmelidir.PRA; tedavi etkinliğini izleme de önemlidir.

SEKONDER ADRENAL YETMEZLĠK

Uzun süreli suprafizyolojik dozlarda alınan GK’ler hipotalamus –hipofiz ve surrenal aksı suprese eder. Aniden kesilirse veya doz hızlı azaltılırsa adrenal yetmezlik ortaya çıkar.

ĠZOLE ACTH EKSĠKLĠĞĠ

Konjenital lezyonlar

Kraniofarengeoma

Germinom

Hipofiz bölgesinde dekstriksiyona yol açan durumlar(akut otoimmün hipofizit)

Panhipopittutarizm

İzole GH,TSH ve ACTH eksikliği

SEKONDER AY’de surrenal normaldir. Aldosteron eksikliği gözlenmez ve PRA normaldir.O nedenle GK eksikliği ile ilgili bulgular ön plandadır.

Glukokortikoidlerin kısa-sürede ortaya çıkan etkileri

Gastrit

Büyümede duraklama

İştah artışı

Hiperkalsüri

Glukozüri

İmmünsupresyon

Ateş ve influmasyon maskelenmesi

Toksik psikoz

Glukokortikoidlerin uzun-sürede ortaya çıkan etkileri

Gastrik ülser

Boy kısalığı

Kilo alımı

Osteoporoz,kırık

Epifiz kayması

İskemik kemik nekrozu

Yara iyileşmesinde gecikme

Katarakt

Kapiller frajilite artışı

Adrenal-hipofizer supresyon

Toksik psikoz