agnes.fichard-carroll@univ-montp2.fr

- Trouble mental??? Histoire, définition

- Schizophrénies; traitements médicamenteux

- Pharmacogénétique, pharmacogénomiquePodcast:http://www.webtv.univ-montp2.fr/4446/umbs-109-psychopharmocologie-agnes-fichard-caroll/Code : AFC

- Essai pharmacologique

- Effet placebo

- Exercice révision: Stuff I should know a fichard carroll

M1 PsychopharmacologieCours Agnès Fichard-Carroll

 

Antiquité Médecine est indissociable de la magie et de la religion..

 

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Théorie des tempéraments d’Hippocrate (460 av J.C)

Réunit les maladies de l’âme et du corps. 

Classification des troubles mentaux manie, mélancolie= bile noire,paranoïa ou détérioration, épilepsie,

Le tempérament sanguin, colérique, flegmatiqueou mélancolique

Héritage grec

Arétée de Cappadoce (80 av J.C) descriptions fines de troubles mentaux, conception unitaire de la mélancolie et de la manie.

Galien (2eme siècle)

développe la théorie humorale de Hippocrate,

Les bases de l’affectivité et du comportement apparaissent de nature biochimique:

excès de sang: tempérament sanguin, de bile jaune: tempérament colérique, de bile noire: tempérament mélancolique

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6ème siècle, BysanceAlexandre de Tralles

développe la théorie de Galienamorce des théories « localisationnistes » cérébrales.

Le moyen âge

Les malades relèvent de la Médecine ou de la Religion.

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Au XVIème siècle, Jean de Wier en Belgique défend la thèse médicale des troubles psychiques et éloigne la théorie satanique.

Passage de la notion d'Esprit du Mal à celle de Maladies de l'esprit, Henri Ey.

Les XVIIème et XVIIIème siècles

Dualisme cartésien qui sépare le corps et l’esprit : (« je pense donc je suis… »).

Naissance des asiles,

En 1656, Fondation de l’Hôpital Général de Paris en vue d’enfermer les malades mentaux, insensés, mendiants, prostituées et correctionnaires, par lettre de cachet de l’autorité royale, le plus souvent à la demande des familles.

Au XVIIIe siècle la vocation charitable des hôpitaux est progressivement remplacée par une fonction de soins. Sous l’impulsion de Necker, la circulaire de 1785 définit les asiles comme lieux de soins. La même année, un médecin écossais, Cullen utilise le terme de névrose et propose une classification des troubles psychiques d’essence neuro-fonctionnelle.

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Le tournant 1780-1802

En 1800, Pinel enlève les chaînes aux aliénés à Bicêtre, écrit le « traité médico-philosophique sur l’aliénation mentale ou la manie »: naissance de la Psychiatrie.  

Le XIXème siècle : la naissance de la Psychiatrie

Kraepelin en 1883 en Allemagne regroupe l’hébéphrénie (Ecker), la catatonie (Kahlbaum) et le délire paranoïde dans le cadre de la démence précoce

J'appelle la démence précoce schizophrénie parce que, comme j'espère le montrer, la scission des fonctions psychiques les plus diverses est l'un de ses caractères les plus importants. Pour des rasons de commodité, j'emploie ce mot au singulier, bien que ce groupe comprenne vraisemblablement plusieurs maladies. "

Nous désignons sous le nom de démence précoce ou schizophrénie un groupe de psychoses qui évolue tantôt sur le mode chronique, tantôt par poussées, qui peut s'arrêter ou rétrocéder à n'importe quel stade, mais qui ne permet sans doute pas de restitutio ad integrum complète. Ce groupe est caractérisé par une altération de la pensée, du sentiment et des relations avec le monde extérieur d'un type spécifique et que l'on ne rencontre nulle part ailleurs. "  

" Toute l'idée de la démence précoce vient de KRAEPELIN ; c'est aussi presque uniquement à lui qu'on doit la classification et la mise en relief des divers symptômes. " (BLEULER E., 1911) »  " Une part importante de la tentative d'approfondir plus avant la pathologie n'est rien d'autre que l'application à la démence précoce des idées de FREUD. " 

Bleuler(suisse)

Schizophrénie (pensée fendue)

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Le 30 juin 1838 est votée une loi sur les aliénés.

Trois objectifs:

1. Faire en sorte que chaque département ait son asile d'aliénés. 2. Fixer les modalités d'admission et de sortie. 3. Protéger les biens des aliénés durant leur internement.

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Le fou est dorénavant considéré comme un malade, traité comme tel, dans le cadre d'une toute nouvelle spécialité médicale: la psychiatrie

« Placement volontaire » et « placement d’office », loi qui dure jusqu’en 1990.  

Sous l’influence de Charcot: Analyse de la maladie mentale

Psychothérapie :

Mesmer et le magnétisme

James BRAID introduit le terme d' "hypnotisme" du grec hypnos = sommeil.

1895 Freud

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Pas de définition de la santé mentale qui fasse l'unanimité

Pas de critères objectifs universellement acceptés pour parler de la santé mentale.

3 critères:

Absence de maladie mentale.

Equation avec le normal.

Assimilation à un certain état de bien être. 

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Définition possible

Santé mentale: équilibre psychique résultant de l'interaction de trois dimensions:

- une dimension biologique ayant trait aux composantes biologiques et physiologiques de l'individu;

-une dimension psycho-développmentale qui se rapporte aux aspects affectif, cognitif et relationnel de l'individu;

- une dimension contextuelle qui fait référence à l'insertion de l'individu dans l'environnement et à ses relations avec son milieu."

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Psychisme,

Ensemble des fonctions qui permettent à l'organisme à la fois de maintenir la constance du Moi et d'établir avec le monde extérieur des échanges significatifs et adaptés tant sur le plan émotionnel que comportemental.

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1° Les classifications:

En psychiatrie, deux classifications des troubles

DSM 5 :Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders American Psychiatric Association

CIM10: dixième révision de la Classification Internationale des Maladies élaborée par l'OMS en 1994,

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Les différentes catégories de maladies psychiques?

Troubles mentaux et du comportement (F00-F99)

F00-F09 Troubles mentaux organiques, y compris les troubles symptomatiques F10-F19 Troubles mentaux et du comportement liés à l'utilisation de substances psycho-activesF20-F29 Schizophrénie, trouble schizotypique et troubles délirantsF30-F39 Troubles de l'humeur [affectifs] F40-F48 Troubles névrotiques, troubles liés à des facteurs de stress et troubles somatoformesF50-F59 Syndromes comportementaux associés à des perturbations physiologiques et à des facteurs physiques F60-F69 Troubles de la personnalité et du comportement chez l'adulte F70-F79 Retard mental F80-F89 Troubles du développement psychologique F90-F98 Troubles du comportement et troubles émotionnels apparaissant habituellement durant l'enfance et l'adolescence 

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La prévalence ponctuelle de l'ensemble des affections neuropsychiatriques est d’environ 10 % chez les adultes (GBD, 2000).

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2005, le diagnostic d’état dépressif sévère avait touché, dans les 12 derniers mois, 2 à 3% de la population en France et l’anxiété généralisée 1 à 2 %.

Sur une vie entière, les troubles d’allure psychotiques avaient touché environ 3 % de la population et le diagnostic de schizophrénie un peu moins de 1%.

Prevalence: nombre total de cas existant à un temps donné, recense tous les casIncidence: nombre de nouveaux cas dans une population en un temps donné (par an)

•Epidemiologie : étude de la distribution d’une maladie dans une population; étude de l’origine et de la distribution d’un problème de santé pour construire une chaîne logique d’inférences

Les troubles mentaux ont un coût

-pour l’individu-pour sa famille-pour la société

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Les pathologies psychiatriques:

1er rang des causes médicales à l’origine d’une attribution de pension d’invalidité en 2006,2ème cause médicale d’arrêt de travail4ème cause d’affection de longue durée en 2004.

Le coût direct et indirect des troubles mentaux et des pathologies psychiatriques a été estimé en 2005 à 3 à 4 % du PIB de l’Union européenne.

Les psychotropes sont des substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle, qui ont un tropisme psychologique, c’est-à-dire qui sont susceptibles de modifier l’activité mentale sans préjuger du type de cette modification (Delay)

 On distingue

1) des substances sédatives (ou psycholeptiques) parmi lesquelles se rangent les hypnotiques, neuroleptiques et les anxiolytiques

2) des composés qui élèvent le tonus mental (ou psychoanaleptiques) parmi lesquels on distinguera les stimulants de la vigilance (nooanaleptiques) et les stimulants de l’humeur (thymoanaleptiques antidépresseurs)

3) les perturbateurs de l’activité mentale (psychodysleptiques).

4) les thymorégulateurs

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Dépresseur Perturbateur Stimulant

CannabisHashish, Majijuana(anandamide)

HallucinogènesLSD agoniste 5HT2A

Kétamine, special Kglutamate blocker

Alcool

Se lie aux récepteurs de l’acétylcholine, de la sérotonine, du GABA et les récepteurs NMDA du glutamate.

Opiacés Morphine Methadone Héroïne(endorphine)

Cocaïnebloquant la recapture de certains neurotransmetteurs comme la dopamine,

la noradrénaline et la sérotonine.

Crack (cristal de cocaïne)

Amphetaugmentent la concentration de dopamine en entrant par les transporteurs à dopamine + diffusion directe à travers la membrane. les amphétamines provoque vidange vésicules de stockage, et fonctionnement en sens inverse des transporteurs à dopamine

Ecstasydopamine+forte affinité avec les transporteurs de la sérotonine

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Schizophrénies

A) SymptômesB) Evolution pronosticC) Début de la maladieD) Enfance adolescenceE) GénétiqueF) Données neuro-anatomiquesG) Neurochimie

hypothèse dopaminergiquehypothèse glutamatergique

H) ThéorieI) Traitement

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LES SCHIZOPHRENIES

- grec skhizein: fendre, phren: pensée,

- proposé par E. Bleuler en 1911,

- désigne un groupe de psychoses

- 0,2 à 1% des personnes partout dans le monde

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caractérisées par la dissociation, c’est à dire la perte de cohésion, d’harmonie, et d’unité entre les différentes composantes de la vie psychique ainsi qu’à l’intérieur de chacune d’entre elles (affectivité langage pensée intelligence comportement).

au niveau clinique discordance: inadéquation, bizarrerie, ambivalence observées chez le patient

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A) Symptômes schizophréniques

1) Syndrome dissociatif (symptôme principal dans la clinique française)

2) Autisme SZ

3) Délires SZ

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Critères diagnostiques DSMIV

Deux symptômes présents pendant une période significative de temps

1) idées délirantes2) hallucinations3) discours désorganisé4) comportement désorganisé ou catatonique5) symptômes négatifs

Un seul symptôme requis si les idées délirantes sont bizarres ou si les hallucinations consistent en une voix commentant en permanence le comportement ou les pensées du sujet

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Plusieurs typesType catatonique (moteur + négativisme) Type paranoïde (idées délirantes hallucinations) Type désorganisé (discours et comportement désorganisés,

affects abrasés)Type indifférenciéType résiduel (forme atténuée, croyances bizarres...)

F) Données neuro-anatomiques fonctionnelleset cellulaires

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Les personnes SZ ont des ventricules élargis

Coronal MR scans from a normal comparison subject (left), and chronic schizophrenic (right). Note increase in CSF in right amygdala-hippocampal complex.

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Les personnes SZ ont une fonction cérébrale préfrontale diminuée

Individuals with schizophrenia, including those who have never been treated, show decreased function of the prefrontal area, an area of the brain that we use for planning and thinking about ourselves.

                                                                                                               

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Significant Loss of Brain Gray Matter: Individuals with schizophrenia, including those who have never been treated, have a reduced volume of gray matter in the brain, especially in the temporal and frontal lobes. Recently neuroscientists have detected gray matter loss of up to 25% (in

some areas). The damage started in the parietal, or outer, regions of the brain but spread to the rest of the brain over a five year period. Patients with the worst brain tissue loss also had the worst symptoms, which included hallucinations, delusions, bizarre and psychotic thoughts, hearing

voices, and depression. Please note that while there is significant loss of brain gray matter, this is not a reason to lose all hope. In recent (September, 2004) group of presentations and discussion we had with Dr. Daniel Weinberger and other leading National Institute of Mental Health (NIMH) schizophrenia

researchers, we learned that there are reasons to believe that this gray matter loss may be reversable. Moreover, the NIMH is currently researching a drug that seems to have potential for reversing the cognitive decline that is caused by schizophrenia, and there are many drug

companies also now researching in this area. It is anticipated that we will see some significant announcements related to these develpments in the next few years.

Les personnes SZ même non traitées ont un volume réduit de matière grisenotamment dans les lobes frontaux et temporaux

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Outre ces anomalies anatomiques et fonctionnelles, les cellules du cerveau des SZ sont également affectées par la maladie

Les couches cellulaires au niveau de l’hippocampe sont désorganisées

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Il existe des anomalies

- cellulaires- anatomiques- fonctionnelles

dans le cerveau des SZ, (différence dépression)

Et ceci dès le début de la maladie

(ne résultent pas du traitement ou de l’évolution de la maladie)

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G) Neurochimie

GA) L’hypothèse dopaminergiqueGB) L’hypothèse glutamatergique

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A) Système nigro-striatalSubstance noire vers ganglion de La base: mouvement

B) Système mésolimbiqueTegmentum vers noyau Accumbens (système limbique)Comportement, Hallucinations

C) Système méso-corticalTegmentum vers cortex limbiqueSymptômes + et -Aspects cognitifs

D) Hypothalamus-hypophyseprolactine

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L’hyperactivité du système dopaminergique dans les voies méso-limbiquesest à l’origine des symptômes positifs de la psychose

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Les neuroleptiques conventionnels

Blocage des récepteurs D2

Le blocage des récepteurs dopaminergiques dans le circuit mésolimbique médie les aspects antipsychotiques

Par contre le blocage de ces mêmes récepteurs au niveau nigrostriatal produit des mouvements désordonnées comme dans la maladie de Parkinson aussi appelé syndromes extrapyramidaux

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Dyskinésie tardive

Au niveau nigro-striatal, le blocage des récepteurs D2, peut conduire à des dyskinésies tardives

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Au niveau méso-cortical, la transmission dopaminergique est déficientechez le SZ. Cette déficience serait responsable des symptômes négatifs

Le blocage des récepteurs DA dans cette voie par les neuroleptiques va augmenter les symptômes négatifs

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Au niveau tubéro-infundibulaire, le blocage des récepteurs D2 vaaugmenter la sécrétion de prolactine

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Antipsychotiquesconventionnels

M1 Constipation vision floue bouche sèchesomnolence

H1 Prise de poids, somnolence

D2A1

Diminution pression artérielleVertigeSomnolence

ADRENERGIQUE

HISTAMINIQUE

CHOLINERGIQUE

En plus, les antipsychotiques conventionnelsprovoquent de nombreux effets secondaires

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Au niveau nigrostriatal, cas normal: la régulation de la synthèse de la dopamine s’effectue par la sérotoninePas de 5HT: libération de dopamine Avec 5HT: pas de libération de dopamine

En présence de SDA, blocage du récepteur D2 (normalement dyskinésie)Mais aussi blocage du récepteur 5HT2A, le neurone a dopamine est désinhibé : la dopamine est sécrétée et entre en compétition avec l’inhibiteur D2 du SDA

Plus de syndrome extra-pyramidaux

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Au niveau mésocortical

L’absence de dopamine serait la cause des symptômes –

L’absence de dopamine pourrait résulter d’un excès de sérotoninequi serait la vraie cause des symptômesnégatifs

En présence de SDA: blocage de la sérotonine

La synthèse de dopamine repart

Les symptômes – sont levés a fichard carroll

Situation normale

La dopamine inhibe la sécrétion de prolactine

La sérotonine stimule lasécrétion de prolactine

Blocage de D2Augmentation de la prolactine

En présence de SDAsituation contrebalancée a

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Récemment Stahl (2002) définit l’atypicalité des neuroleptiques : • pharmacologique: classe composée d’antagonistes sérotonine-dopamine (ASD). • clinique, efficacité sur les symptômes négatifs et moins de signes extrapyramidaux que les classiques

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Les antipsychotiques avec plusieurs mécanismes d’action seraient-ils meilleurs que les antagonistes des récepteurs D2 ?

Le plus efficace et le plus dangereux moins de suicide, moins de violence,mais agranulocytose, epilepsie, augmentation poids

Mécanismes multiples

Effets secondaires

Chlorpromazine a fichard carroll

Neurone Glie

Glutamine Glutamine

Glutamine synthase

GlutamateGlutamate

Vésicule synaptique

Glutaminase mitos

Transporteur Transporteur

Glutamate

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Genes, dopamine and cortical signal-to-noise ratio in schizophreniaGeorg Winterer1,2 and Daniel R. Weinberger1TRENDS in Neurosciences Vol.27 No.11 November 2004

Au niveau cortical, pas assez de glutamate

Ceci entraîne une diminution de la libération de dopamine dans le cortex,

Ceci entraine une augmentation de dopaminedans le striatum via le GABA(le GABA inhibe la sécrétion de dopamine mais comme il est moins synthétisé, laconcentration de dopamine augmente)

En rouge, gènes impliqués dans les SZ, et lien avec GSK-3

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GSK3 b

Wnt

Récepteurs

Transcription de gènes

Développement Apoptose

Glutamate

Récepteurs

Excitotoxicité

NeuroleptiquesDroguesLi

GSK3 bGSK3 b GSK3 b

Traitement

GSK3 b

Disc1

COMT

Gènes

La signalisation intracellulaire impliquant la GSK3b est au cœur de mécanismesbiologiques impliqués dans la schizophrénie

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Théorie neuro-développementale suggère que des interactions entre évènements génétiques ou/et environnementaux apparaissent au cours de la période péri-natale et durant les premières années de l’enfance à des moments cruciaux du développement chez les personnes schizophrènes

Ceci conduirait à des anomalies de la différenciation neuronale, de la migration neuronale, de la mort cellulaire par apoptose et de la formation des synapses dans le cerveau.

(une cause neuro-dégénérative est peu probable, absence de gliose)

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I) Traitements

-Neuroleptiques

L’état d’environ 75% des patients s’améliore significativement en moins de 6 semaines contre comparativement 25% des patients traités par placebo

Le taux moyen de rechutes aigu est de 16% chez les patients traités aux anti-psychotiques alors qu’il s’élève à 74% chez les patients non traités

Dans les SZ réfractaires, (10 à 30 % des patients ne répondant pas au traitement), c’est la clozapine qui a démontré le plus d’efficacité

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Du point de vue pharmacologique:

-Une activité antagoniste de la dopamine est nécessaire pour obtenir une activité anti-psychotique

-L’occupation soutenue des récepteurs D2 n’est pas nécessaire pour obtenir cette activité

-Il n’y a pas de preuves qu’une modulation d’un autre système de neurotransmetteurs puisse avoir une action anti-psychotique

-Mais d’autres systèmes peuvent influencer l’activité anti-psychotique d’un médicament en modulant l’activité de la dopamine

- D’autres systèmes peuvent jouer un rôle principal dans les dimensions cliniques autres que les symptômes positifs de la SZ (affect, cognition)

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Essais cliniquesApplications en psychopharmacologie

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« L’être humain prime toujours les seuls intérêts de la science et de la société »

Loi de santé publique française

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But d’un essai clinique pharmacologique:

Montrer qu’un nouveau traitement est :

Supérieur au contrôle

Équivalent au contrôle ou non-inférieur au contrôle

Supérieur à un éventuel placebo

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Conditions d'études des médicaments précisées en France dans la loi du 20 décembre 1988 (dite loi Huriet),

-définit les modalités d'information, de recueil du consentement des sujets

- les nécessités de soumission des protocoles d'essai à un Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB) qui doit vérifier la conformité de l'essai à la loi

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*

Quatre phases

Phase I: étude de la première administration chez l'homme

Phase II: étude de l'efficacité pharmacologique

Phase III: étude de l'efficacité thérapeutique

Phase IV: après la mise sur le marché

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*

Méthodologie des essais

-Les essais doivent inclure un groupe témoin recevant un traitement de référence ou un placebo

Dans certains cas, le patient est pris comme son propre témoin: il reçoit successivement dans un ordre tiré au sort les deux traitements à comparer. On parle alors d'essai croisé ou en « cross-over ».

Cet type d’essai est adapté aux pathologies chroniques, stables ou se manifestant par des épisodes de sévérité comparable.. Une période intermédiaire de « lavage (wash-out) est parfois nécessaire, en fonction de la pharmacocinétique des deux produits.

- L'attribution des traitements (essai ou témoin) se fait par tirage au sort (procédé incontournable)

- Les procédures aveugles :

Le double aveugle est toujours préférable

Le malade (simple aveugle) mais aussi l'équipe soignante (double aveugle) sont tenus dans l'ignorance du traitement reçu

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*

Dans cette expérience, tous les patients reçoivent une molécule placebo.Cependant, pour le groupe de patients (I), le médecin sait qu’il leur prescrit un placebo, tandis que pour le groupe de patient (II), le médecin croit que les patients reçoivent un traitement antidépresseur actif.

Conclusions de cette expérience?Indiquez comment il faut réaliser les essais cliniques pour ne plus observer ce phénomène?

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PLACEBO *

Le placebo est une substance inerte délivrée dans un contexte thérapeutique.

Le placebo est une substance généralement commercialisée dont, soit l'efficacité n'est pas démontrée scientifiquement (homéopathie, certaines substances phytothérapiques, acides aminés, antiasthéniants etc ...), soit l'indication ne correspond pas à l'indication officielle (vitamine C efficace dans le scorbut mais probablement pas dans la grippe).

Homéopathie et cure thermales sont parfois considérés comme placebo a fichard carroll

L’effet placebo: effet attribué à un médicament , une potion, une procédure mais qui n’est pas dû à ses propriétés pharmacodynamiques spécifiques.

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Efficacité du placebo:

L’efficacité moyenne du placebo se situerait autour de 30%.

46 à 73% pour les patients souffrant de maux de têtes 20 à 58% pour les migraineux, 3 à 60% pour les hypertendus, 14 à 84% pour les rhumatisants L’effet placebo est nul dans les septicémies

le placebo est peu efficace sur la lésion organique il peut l'être beaucoup plus sur la souffrance qui l'accompagne

Le placebo est efficace chez l'animal domestique, l'enfant et même le nourrisson.

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**

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Le placebo agit,

- sur les signes subjectifs,

- sur certains paramètres objectifs mesurable : acidité gastrique, diamètre pupillaire, niveau de lipoprotéines, de globules blancs (éosinophiles, lymphocytes), électrolytes, corticoïdes, glucose, cholestérolémie, tension artérielle ...

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*

*

Ce n'est pas parce qu'un signe est mesurable qu'il est inaccessible à une action d'ordre psychologique.

Ce n'est pas non plus parce qu'un traitement est d'ordre psychologique qu'il n'est pas relayé par des mécanismes biologiques.

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Mécanismes impliqués dans l’effet placebo

Attente

Récompense

Anxiété

Conditionnement Pavlovien (exposition antérieure au traitement)Suggestion

Psychologie

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Etude sur la douleur

Proglumide antagoniste des CCKTesté en double aveugle contre placebo

Bon painkiller

Mais si une injection cachée deProglumide est effectuée

Pas de réduction de la douleur

L’antagoniste joue un rôle sur les circuits qui permettent d’anticiper le soulagement de la douleur a

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Réd

uctio

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*

Un médicament peut agir sur des circuits qui sont impliquésdans une anticipation, une attente du soulagement de la douleur

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*

Douleur

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Placebo

. Joue sur les opioïdesendogènes

Diminue la douleurJoue sur centre respiratoiresur battements cardiaques

CCK antagonise lesopioïdes endogènes

. Sur des médiateurs non-opioïdes,

. Sur synthèse GH, ACTH‘cortisol) stress

*

Placebo administration has been found to activate both dopamine and endogenous opioid peptides in the nucleus accumbens, thus suggesting an involvement of reward mechanisms in some types of placebo effects

Effet placebo et circuit de la récompense

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L’anxiété est un facteur importantde la réponse placebo/nocebo

3) Effet placebo et anxiété

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4) Conditionnement et suggestion

Le conditionnement pavlovien (Bykov)

L’action pharmacologique d'une substance peut être modulée, voire inversée, en fonction de certains paramètres environnementaux Par exemple: Réussit à inverser chez l'homme les réactions physiologiques au froid et au chaud et à produire, par conditionnement, une vasoconstriction cutanée à la chaleur alors que normalement produite par le froid.

.

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La suggestion (H. Bemheim reprise par Pierre Janet)

Rétrécissement du champ de conscience du sujet

Douleur ischémique (brassard au bras)Ketorolac: antalgique

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Meilleure toléranceaprèssuggestionanalgésie

Moins bonne toléranceaprèssuggestiondouleur

Meilleure tolérance après conditionnementqu’après suggestion verbale (B)

Conditionnementinnefficaceaprès suggestion verbale

Conditionnement et suggestion

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En a) Résultats d’essais cliniques portant surle metamizolUn groupe de patient reçoit le traitement par perfusionde manière visible. Il en est informée (open injection)

L’autre groupe de patient sait qu’il va recevoir un traitement maisne sait pas quandIl reçoit le même traitement qu’en a) par perfusion, de manière invisible(hidden injection) par le biais d’une pré-programmation de laperfusion

L’intensité de la douleur au cours du temps est mesuréeselon une échelle numérique appropriée (Numerical rating scale)

En b) , même protocole avec la Buprenorphine

Expliquez les raisons d’un tel protocole?

Que concluez-vous des résultats présentés?

Quelles sont les cascades biochimiques putatives se produisant dans le cerveaupermettant d’expliquer la courbe « open injection » en a)

Essais cliniques de deux substances antalgiques sur la douleur post-opératoire

Psychiatrie génétique

- Génétique des troubles mentaux (hérédité)

- Génomique fonctionnelle et troubles mentaux

Découvrir les gènes intervenant dans le trouble mental

Pharmacogénomique:

Utilise les techniques de la génomique fonctionnelle pour identifier des nouvelles cibles thérapeutiques

- Pharmacogénétique

Etudie les variations de séquences des gènes pouvant affecter la réponse au drogue et leur toxicité

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I) Préambulerevoir quelques notions de génétique élémentaireLes polymorphismes génétiques, satellite, SNP,CNV

II) Génétique des troubles mentaux, l’exemple des SZA) rappelB) Mise en évidence d’une concentration

III) Si c’est génétique, quelq gènes, comment la maladie se transmetA) les endiphénotypesB) A la recherche des gènes

1) Analyse de liaison2) Etude d’association3) Génétique positionnelle

3A dysbinine3B Neuréguline3C DAO3D données de cytogénétique

DISCLe syndrome VCF, et la COMT

C) Modèles de transmission?IV) Tout n’est pas génétique!!!!!

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Marqueurs génétique de polymorphisme

Single Nucleotide Polymorphisms (SNP)

différence portant sur une base

Microsatellites ou STR (short tandem repeat)

2 à 7 nucléotides répétées 50 à 100x

Minisatellites ou VNTR (variable number of tandem repeat),

9 à 100 nucléotides répétés de 2 à quelques centaines de fois

RFLP: restriction fragment length polymorphism

Deletion, Duplication , Insertion: CNV

Haplotype : combinaison de polymorphismes a fichard carroll

Les SNP, Single Nucleotide Polymorphism

Un SNP est une forme héritée d'altération de base, trouvé à au moins dans 1 % de la population

90% de la diversité phénotypique entre individus est attribué aux SNP

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CNV : Copy number variations

Variations dans le gènomes qui peuvent être communes (copy-number polymorphisms [CNPs]), ou rares [|CNVs]

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Duplication ou délétion de milliers ou millions de bases impliquant souvent plusieurs gènes

- hérités, de novo, récurrents, (avec des points de cassure identiques dans des individus non apparentés) ou non récurrents

Prévalent (qu’on ne soupçonnait pas) et ubiquitaire mais modifications rares dans le sens qu’elles dépendent de l’individu et éventuellement de ces apparentés. Pas les mêmes patterns dans toute la population

Extrêmement complexe:bialléliques (duplication or deletion vs. single-copy) ou multi-alléliques avec tout une gamme de variabilité dans le nombre de copies et des évènements de réarrangement complexe

Certains troubles mentaux ont une composante génétique

- SZ- maladie bipolaire

De nombreuses études essaient de déterminer les gènes impliqués dans la genèse de ces troubles mentaux

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III) Si c’est gènétique, alors?

- Quels gènes?

- Comment la maladie se transmet?

A) ® Appel: les endophénotypes

Comment trouver des facteurs de risque génétique pour la SZ

Puisque définition de la maladie, pb de diagnostic (continuum)

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Eye tracking is the ability to follow a moving target with the eyes. Eight percent of the general population is unable to do this in a smooth motion, compared to somewhere between 50 and 85 percent of schizophrenic patients and about 45 percent of their parents and siblings

- Perturbation de l’inhibition après habituation de l’onde P50 des potentiels évoqués auditifs

Les endophénotypes (phénotype non directement observable)

- Anomalie de la poursuite oculaire

No one-to-one mapping exists between genes and neural system mechanisms, or between mechanisms and behaviour

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Recherche de gène: plusieurs stratégies

sur des groupes de patients: étude d’association

détection d’allèles qui sont plus ou moins communs (sachant qu’il y a des variations nucléotidiques) chez les patients par rapport à la population générale, (mais impossible de cribler tout le génome donc effectué à partir d’autre données comme gènes candidats)

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approche par gènes candidats, haut débit

- identification d’anomalies chromosomiques (cytogénétiques)

sur la transmission familiale: analyse de liaison

identification de régions du génome qui sont co-transmises avec la maladie dans des familles où la maladie est présente.

analyse de liaison (lod score, paire de germain…) mais familles larges sont rares

3D) Données de cytogénétique

1) Translocation réciproque équilibrée entre (1;11) (q42;q14,3)

Deux gènes sur le chromosome 1 sont touchés par cette translocation

DISC1 (Disrupted in Schizophrenia)

DISC2

DISC2 n’a pas d’ORF mais pourrait agir comme un antisens pourcontrôler DISC1DISC1 régulerait la fonction du cytosquelette

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Données de cytogénétique

2)- Association entre le syndrome velo-cardio-facial (ou DiGeorgeou Sphrintzen) et la SZ

Petite délétion intersticielle sur le chromosome 22q11provoquant une dysmorphologie du palais et des maladies cardiaques

Figure 2. Chromosomes imaged with Fluorescence in situ hibridization (FISH)—normal (left) and from an individual with VCFS (right). On the right, a pair of yellow dots (areas of genes) are missing (top of picture) due to a deleted genes on chromosome 22 .

Normal VCSF

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COMT

Deux formes:S-COMT: cell cytoplasmMB-COMT, membrane bound, dans le cerveau

Substitution Val/Met au codon 108 de S-COMT et 258 de MB-COMT

Le variant Val aurait plus d’activité et serait plus thermostable dans le casde S-COMT

Pas de données sur le variant Val de MB-COMT

Il existe des haplotypes et des SNPs dans ce gène,

Il serait associé avec une réduction de l’expression de COMTCeci serait en accord avec l’hypothèse classique hyperdopaminergiquede la SZ (dopamine moins détruite par COMT, plus présente à la synapse)

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Meyer-Lindenberg and Weinberger Nature Reviews Neuroscience 7, 818–827 (October 2006) | doi:10.1038/nrn1993

Met allele, moins d’activité

Augmente la dopamine extrasynaptique car COMT est la principale enzyme de destruction des NTs

Changement dans l’activité préfrontale: working memory

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Modèle multigénique multifactoriel à effet de seuil

Modèle le plus communément accepté

De nombreux gènes ayant chacun un poids mineur pris individuellementcombinent leurs effets pour générer le phénotype.

D’autres facteurs, comme l’environnement, interviennent

Plusieurs gènes Plusieurs facteurs

Effet de seuil: le phénotype devient cliniquement détectable lorsque la somme totale des risques dépasse un seuil situé le long d’un continuum (continuité entre normalité et SZ).

Le trait existe ou n’existe pas (pied-bot, fente palatine, sténose du pylore, diabète …). Composantes génétiques, passé un seuil, le phénotype est présent.

Exemple: taille d’un individu

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“Common disease–common allele” model

Plusieurs variants alléliques communs jouent en combinaison pour conférer une prédisposition à la maladie

Certains variants ou certaines combinaisons de variants pourraient ne devenir pathogéniques que dans certaines conditions= résultats d’analyse conflictuels.

“Common disease–rare allele” model,

Duplications délétions de large fragments (milliers ou millions de bases) impliquant souvent plusieurs gènes CNVs “copy number variation” ou CNVs.Ces CNV , pouvant être rares au sein des individus d’une mêmefamilles pourraient être responsables de pathologies

Les deux modèles ne sont pas exclusifs

Phénocopieindividu non porteurde l’anomalie mais atteint

Sujet atteintporteur de l’anomalie

Sujet sainnon porteur des gènes

Sujet asymptomatiquesujet porteur des gènesmais non atteint

PhénotypeGénotype

Il n’y a pas concordance entre génotype et phénotype dans le casd’un facteur de risque

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FacteurSusceptibilité

+

SZ

SZ

FacteurSusceptibilité

+

Les schizophrénies pourraient correspondre au modèle “common disease–rare allele”

Les personnes SZ portent plus de CNVs que les contrôles sains Certains CNVs sont enrichis chez certains patients

A l’extême, ce modèle implique que dans une famille ou même chez un individu, il pourrait y avoir un porteur d’une mutation causative qui proviendrait d’une mutation de novo

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Serotonin transporter

Gènes avec polymorphismerelié aux troubles psy

Circuit dans lesquellesCes gènes interviennentEn haut, cortex préfrontal,midbrain, striatumEn bas, amygdale, cortex, sy limbique

Ces circuits sont impliquésdans des fonctions neuropsyaltérées dans SZ et dépresssion

Metabotropic glutamate receptor 3

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IV) Mais, tout n’est pas génétique….!

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Pharmacogénétique, pharmacogénomique

Les docteurs sont des hommes qui prescrivent des médicaments dontils connaissent peu de choses, pour soigner des maladies qu’ils connaissent encore moins, à des êtres humains dont ils ne connaissent rien.

Voltaire

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Le but de la pharmacogénétique est de produire une médecine personnalisée où l'administration d'uneclasse de médicament et son dosage sont effectués enfonction du profil génétique de l'individu

« right person, right drug »

B) Mélange des deux cibles une marquée rouge, l'autre verte

C) Hybridation avec la puce

D) Balayage par un laser

E) Analyse résultat a fichard carroll

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Différents problèmes ou questions

Comment analyser la masse de données?

Les résultats sont ils fiables, reproductibles?

- Des hybridations indépendantes sur des pucesdifférentes doivent donner le même résultat

- Un même gêne représenté par différents fragments doit donner les mêmes résultats

- Comparaison avec contrôle

- L'expression des gènes doit évoluer au coursd'un processus

- Validation par une autre méthode Northern RT-PCR

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La méthode SAGE (‘serial analysis of gene expression’)

AAAAAAAA

AAAAAAAA

AAAAAAAA

AAAAAAAA

AAAAAAAA

Isolation desSAGE ‘tags’

Ligation desSAGE ‘tags’

Banque de plasmidesSéquençage

Bioinformatique

Quantification des ‘tags’ *

*

Condition 1 Condition 2 a fichard carroll

SNP et pharmacogénomique

Connaître les SNP d'un individu, c'est

- Pouvoir déterminer ses susceptibilités aux maladies- Prédire sa réponse au traitement (effet curatif et secondaire)

Donc prescrire un traitement préventif (susceptibilité) oucuratif adéquat.

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Pour chaque SNP répertorié, deux oligos sont immobiliséssur l'array. Hormis la base du SNP, les oligos d'unelongueur de 15 à 20 bp sont identiques.

L'ADN d'un individu est marquépar fluorescence et hybridé avec l' array.

Exemple, déterminer la carte SNP d' un individu

Lavage à une stringence permettant d'éliminerles misappariements

Détection de l' oligo

hybridé par laser.

Attention, les deux allèles du même gène ne porte pasnécessairement le même SNP a

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Les polymorphismes génétiques influencent

la pharmacocinétique(absorption, distribution, métabolisme, excrétion).

la pharmacodynamique(récepteurs, enzymes, canal ionique,système immunitaire)

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Les médicaments produisent des effets différents chez deux personnesatteintes de la même maladie.

Le taux d'efficacité des traitements étant estimés entre 25 à 80%,il reste dans tous les cas au moins 20% des personnes dontl'état n'est pas amélioré voir aggravé (toxicité, effets secondaires)par un traitement)

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Différences inter-individuelles dues à

- à des facteurs non-génétiques (co-morbidité, âge, fumeurs... )mais aussi en partie

- à des polymorphismes de gènes codant pour les enzymesdu métabolisme des drogues, les transporteurs de médicaments,les effecteurs des drogues.

Pharmacocinétique et métabolisme (ADME)

-Absorption (passage dans le sang)

-Diffusion et distribution dans l'organisme ou biodisponibilité (fraction qui atteint l’organisme et vitesse à laquelle elle l’atteint)

(NB: possibilité d’une capture hépatique au premier passage réduisant la fraction dans la circulation systémique mais modification hépatique peut aussi donner un médicament actif)

- Métabolisme (biotransformation) et Elimination de l'organisme

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Deux phases dans le métabolisme des drogues

Phase I: réactions d’oxydation ou de réduction par l’intermédiaire des enzymes réductases du cytochrome P450.Obtient des molécules très lipophyliques pour la Phase II en créant site de conjugaison, souvent un groupement réactif comme un groupement hydroxyl

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Phase II: "conjugaison" d’une entité soluble dans l’eau comme un groupement acetate ou glucuronate sur la drogue au site créé ou pré-existant, la molécule forme alors un métabolite polaire et soluble qui pourra être excrétée plus facilement dans l’urine ou la bile.

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Réaction non synthétiquesOxydation, réduction etc

Conjugaison

Ces transformations peuvent avoir plusieurs effets

- l’action de la drogue peut être renforcée ou diminuée

- les métabolites peuvent être toxiques

doliprane

(TCA)

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Plusieurs isoformes interviennent dans le métabolisme des drogues

CYP1A2CYP3A, responsable du métabolisme du plus grand nombre de

drogues

CYP= cytochrome P4502 famille génétique (plus de 40% d’homologie)A, C, D, sous famille (plus de 55% d’homologie)9, 6,19, isoenzymeune grande quantité du cytochrome p450 n’a pas encore été caractérisé

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CYP2C9CYP2D6 CYP2E1

Spécificité des isoformes en fonction du substrat

CYP3A

- benzodiazépines - principaux bloqueurs des canaux calciques - plupart des inhibiteurs des protéases (HIV)

etc…

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CYP2D6

- antidépresseurs tricycliques- codéine -- B bloquants etc…

CYP1A2

théophylineimipramineclozapine

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Poor metabolizers: increased risk for an excessive or prolonged therapeutic effect and for toxicityUltrarapid metabolizers may not achieve therapeutic plasma levels with standard dosing.

CYP1A2 induite par le tabac

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CYP2D6 inhibé par la fluoxetine, l’halopéridol

CYP3A Inhibé par erythromycine et jus de pamplemousse

Activé par millepertuis et carbamazépine

L’activité des enzymes du cytochrome P450 peut être modifiée

Induction de CYP3A

La surexpression du cytochrome pourra par exemple conduire àune inflammation dans le foie

Pregnane X receptor

Retinoid X receptorVitamine E

Interactions médicamenteuses Certaines drogues (A) se lient au PXR permettant d’augmenter l’expression de CYP 3A. Si une drogue B métabolisée par CYP3A est absorbée, son métabolisme sera augmentée

Infection Diminution du mRNA PXR, action drogue moins bonne

Voies principalesvers la S-Norfluoxetine

Voies principalesvers la R-Norfluoxetine

MaisInhibitionde CYP2D6Donc voieCYP2C9devient majoritaire

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Plusieurs enzymes peuvent être impliquées dans la métabolisation des médicamentsDifférentes voies

Médicament dangereux

Une analyse conduite en 94 aux USA a montré qu'une réactionnégative au traitement (adverse drug reaction) pourrait être lacinquième ou sixième cause de décès. Elle représente 5% desadmissions en hôpital.

L' abacavir est un inhibiteur puissant de la réverse transcriptaseUtilisé dans le traitement du SIDA5 % des patients présentent une hypersensibilité sévère à cettedrogue qui peut quelquefois être fatale

La présence des allèles HLA-B 5 701, HLA-DR7 et HLA-DQ3du CMH expose à 100% a une hypersensibilité

Des polymorphismes portant sur d’autres GENES que ceux du cytochrome P450 sont aussi en jeu dans la réponse auxmédicaments

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IV) Mais, tout n’est pas génétique….!