4. Alkaloids

Definition: the term “alkaloid” (alkali‐like) iscommonly used to designate basic heterocyclicnitrogenous compounds of plant origin that arephysiologically active.

Classification:• True (Typical) alkaloids that are derived from 

amino acids and have nitrogen in a heterocyclic ring.        e.g Atropine

• Protoalkaloids that are derived from amino acids and do not have nitrogen in a heterocyclic ring.        e.g Ephedrine

• Pseudo alkaloids that are not derived from amino acids but have nitrogen in a heterocyclic ring.   e.g Caffeine

• False alkaloids are non alkaloids give false positive reaction with alkaloidal reagents.

Nomenclature:

Trivial names should end by "ine". These names may refer to: 

• The genus of the plant, such as Atropine from Atropa belladona.

• The plant species, such as Cocaine from Erythroxylon coca.

• The common name of the drug, such as Ergotamine from ergot.

• The name of the discoverer, such as Pelletierine that was discovered by Pelletier.

• The physiological action, such as Emetine that acts as emetic, Morphine acts as narcotic.

• A prominent physical character, such as Hygrine that is hygroscopic.

Prefixes and suffixes:

Prefixes: • "Nor‐" designates N‐demethylation or N‐demethoxylation, e.g.

norpseudoephedrine and nornicotine.• "Apo‐" designates dehydration e.g. apomorphine.• "Iso‐, pseudo‐, neo‐, and epi‐" indicate different types of

isomers.Suffixes:• "‐dine" designates isomerism as quinidine and cinchonidine.• "‐ine" indicates, in case of ergot alkaloids, a lower

pharmacological activity e.g. ergotaminine is less potent thanergotamine.

Physical Properties:I‐ Condition:• Most alkaloids are crystalline solids.    • Few alkaloids are amorphous solids e.g. emetine.             • Some are liquids that are either:

Volatile e.g. nicotine and coniine, orNon‐volatile e.g. pilocarpine and hyoscine.

II‐ Color:The majority of alkaloids are colorless but some are

colored e.g.:• Colchicine and berberine are yellow. • Canadine is orange.• The salts of sanguinarine are copper‐red.

III- Isomerization:

• Optically active isomers may show different physiological activities. 

• l‐ephedrine is 3.5 times more active than d‐ephedrine.

• l‐ergotamine is 3‐4 times more active than d‐ergotamine.

• d‐ Tubocurarine is more active than the corresponding  l‐form. 

• Quinine (l‐form) is antimalarial and its d‐ isomer quinidine is antiarrythmic. 

• The racemic (optically inactive) dl‐atropine is physiologically active.

Chemical Properties:

I‐ Nitrogen:

• Primary amines         R‐NH2                  e.g.   Norephedrine

• Secondary amines    R2‐NH            e.g.   Ephedrine

• Tertiary amines         R3‐N               e.g.   Atropine

• Quaternary ammonium salts R4‐N   e.g    d‐Tubocurarine

II‐ Basicity:

• R2‐NH  >   R‐NH2   >   R3‐N

• Saturated hexacyclic amines is more basic than aromatic amines.

According to basicity Alkaloids are classified into:

• Weak bases         e.g. Caffeine

• Strong bases        e.g. Atropine

• Amphoteric   * Phenolic Alkaloids  e.g. Morphine             *Alkaloids 

with Carboxylic groups  e.g. Narceine

• Neutral alkaloids   e.g. Colchicine

III‐ Oxygen:

• Most alkaloids contain Oxygen and are solid in nature  e.g. Atropine.

• Some alkaloids are free from Oxygen and are mostly liquids  e.g. Nicotine,  Coniine.

Extraction, Purification and Isolation of Alkaloids from Powdered plants

• Extraction and purificationMethod I:The powder is treated with alkalis to liberates the free bases thatcan then be extracted with water immiscible organic solvents.

Method II:The powdered material is extracted with water or aqueous alcoholcontaining dilute acid. Alkaloids are extracted as their saltstogether with accompanying soluble impurities.

Method III:The powder is extracted with water soluble organic solvents such asMeOH or EtOH which are good solvents for both salts and freebases.

• Liberation of the free bases:

Alkalis are used to liberate free bases. Alkalis must be strong enough

to liberate free bases. However, choice of strong alkalis must be

avoided in some cases:

1‐ Ester Alkaloids         e.g. Solanaceous Alkaloids

2‐ Amide Alkaloids       e.g. Colchicine

3‐ Phenolic Alkaloids   e.g. Morphine

4‐ Lactone Alkaloids    e.g. Pilocarpine

5‐ Fatty Drugs due to saponification and emulsion formation. 

Separation of Alkaloidal Mixtures:

• Fractional Crystallization:

Ephedrine & Pseudoephedrine Oxalates

Crystallization from water

Ephedrine OxalateCrystals

Pseudoephedrine OxalateSolution

Atropine & Hyoscyamineine Oxalates

Crystallization from Acetone/Ether

Atropine OxalateCrystals

Hyoscyamine OxalateSolution

• Preparation of Derivatives:Separation of Primary, Secondary and Tertiary Alkaloids.

Mixture + p-toluenesulphonyl chlorideAdd HCl and filter

Filtratetertiary alkaloids as salt(no reaction with reagent

Precipitate

SCl

O

O

1ry alk derivative 2ry alk derivative

SR-HNO

OSR-NO

O

R

SR-N

O

OH

keto form

enol form soluble in alkalis

acidic hydrogeninsoluble in alkalis

NaOH, filter

Filtrate Precipitate

1ry alk derivative 2ry alk derivative

• Fractional Liberation:

Atropine & Hyoscyamine & Hyoscine the form of HCl salts

1- Alkalinize by NaHCO3 pH 7.52- Extract with Ether

EtherHyoscine free base

(pKa = 6.2)

Aqueous layerAtropine & Hyoscyamine HCl

(pKa = 9.3)

• Fractional Distillation:

e.g. Separation of Nicotine and Anabasine 

• Chromatographic Separation.

• Phenylalkylamines:

e.g. Ephedrine

• Pyridine and piperidine

e.g. lobeline, nicotine

• Tropane

e.g. Atropine.

CH2 CH CH3

NH2

N NH

NCH3 OH

• Quinoline

e.g.quinine and quinidine

• Isoquinoline

e.g. papaverine

• Phenantheren

e.g. Morphine

N

N

• Indole

e.g.ergometrine

• Imidazole

e.g. pilocarpine

• Purine

e.g. caffeine

NH

N

N

N

N N

N

H

Purine

1

2

34

56 7

8

9

• Steroidale.g. Solanum and Veratrum

alkaloids

• Terpenoide.g. Taxol

Introduction:-As the molecular structure of alkaloids is quite     

complex , very little progress was achieved in the elucidation of their structures during 19th century .

But now the new methods for the identification of unknown substances are known.

The following pattern of procedure is adopted to establish the molecular structure of an alkaloid:

1) Molecular Formula determination: After a pure specimen has been obtained , its elemental 

composition , and hence the empirical formula , is found by combustion analysis. 

Then , its molecular weight is determined by the Rast procedure( depression of the freezing point) to establish its molecular formula.

Its calculation is based upon the simple fact that introduction of a double bond or cyclisation of the chain decreases the molecular formula by two hydrogen atoms relative to the corresponding saturated aliphatic hydrocarbon.

For example, the difference between hexene (C6H12) from hexane (C6H14) is two hydrogen's and this difference is called a double bond equivalent.

Similarly, the difference between benzene (C6H6) and hexane (C6H14) is eight hydrogen’s which will correspond to 8/2 or 4 double bond equivalents (accommodated by the three double bonds and one ring).

The above procedure is valid for simpler compounds only. However, for complex formulae, where elements other than hydrogen and carbon are present, the simpler method is that for any formula CaHbNcOd the number of double bond equivalents is given by the following expression:  

a – 1/2b + 1/2c + 1

The above method for the calculation of double bond equivalents is useful to calculate the number of rings in a given compound. For example, hygrine has the molecular formula, C8H15NO which corresponds to

8 – 15/2 + ½ + 1 = 2double bond equivalents. However, chemical tests reveal that hygrine contains only one carbonyl group (one double bond equivalent) and does not show other form of unsaturation. Thus hygrine must be monocyclicto account for the other double bond equivalent.

The presence of unsaturation in an alkaloid may also be ascertained by treating the alkaloid with bromine or halogen acid or alkaline potassium permanganate when a glycol is obtained

2) Functional Group Analysis:Application of classical techniques of organic 

analysis (especially if the alkaloid is available in appreciable amounts) and/or infra‐red examination(especially if the alkaloid is available only in small amounts) can reveal the nature of the functional groups present.

This will also reveal the aromatic or aliphaticnature of the alkaloid and the unsaturation, if present.

3) Functional Nature Of Oxygen:If an alkaloid contains oxygen, it  may be present as 

–OH (phenolic or alcoholic), methoxy (–OCH3 ), acetoxy (–OCOCH3 ), benzoxyl (–OCOC6H5 ), carboxylic 

(–COOH), carboxylate (–COOK) or carbonyl (=C=O).

Occasionally, lactone ring systems have also been encountered (e.g., narcotine, hydrastine). These functions have been detected by the usual methods of organic analysis including infra‐red examination.

Various oxygen functional groups can be characterised according to the following characteristics:

a) Hydroxyl group: Its presence in an alkaloid can be ascertained by the 

formation of acetate, on treatment with acetic anhydride or acetyl chloride or by the formation of benzoate on treatment with benzoyl chloride in the presence of sodium hydroxide. 

However, the above test for oxygen should be applied carefully because primary amines if present in an alkaloid also yield acetyl and benzoyl derivatives.

Then the number of hydroxyl groups is determined by acetylation or Zerewitnoff’s method. In the former method, the number of hydroxyl groups is determined by acetylating the alkaloid and hydrolysing the acetyl derivative with a known volume of IN NaOH.

The excess of alkali is estimated by titration with a standard solution of HCl. The number of acetyl groups or hydroxyl groups can be calculated from the volume of alkali used for hydolysis.

b) Carboxylic group: 

The solubility of an alkaloid in aqueous sodium carbonate or ammonia reveals the presence of carboxylic group. The formation of ester on treatment with an alcohol also reveals the presence of carboxylic group. 

The number of carboxylic groups may be determined by volumetrically by titration against a standard barium hydroxide solution using phenolphthalein as an indicator or gravimetrically by silver salt method.

c) Oxo group: 

The presence of this group is ascertained by the reaction of an alkaloid with hydroxylamine, semicarbazide or phenylhydrazine when the corresponding oxime, semicarbazone or phenylhydrazone are formed. 

Distinction between an aldehyde and a ketone can be made on the basis of reduction and oxidation reactions.

d) Methoxy group: 

The detection of this group and its number may be determined by the Zeisel determination, analogous to the Herzeg‐Meyer method for N‐methyl groups. 

In this method, a known weight of alkaloid is heated with hydriodic acid  at its boiling point (126 °C) when the methoxyl groups are thereby converted into methyl iodidewhich is then absorbed by ethanolic silver nitrate and the precipitated silver iodide is filtered, dried and weighed. From the weight of silver iodide, the number of methoxyl groups may be calculated.

For example, papavarine, C20H21O4N, when treated with hydrogen iodide, consumes 4 moles of hydrogen iodide, producing 4 moles of silver iodide and thus confirming the presence of four –OCH3 groups.

e)Ester and amide groups: 

These groups can be detected and estimated by observing

The products of their alkali or acid hydrolysis. 

4) Nature of Nitrogen: 

All alkaloids contain nitrogen . But in the majority of alkaloids it is present as a part of a heterocyclic system. Therefore, it must be either a secondary (=NH) or tertiary(=N–CH3 or =N–).

However, there are phenylalkyl amine type of alkaloids

(adrenaline, ephedrine, etc) which do not contain nitrogen as a part of a heterocyclic ring but in the form of a primary amino (–NH2) group.

a) The general reactions of the alkaloid with acetic anhydride, methyl iodide and nitrous acid often show the nature of the nitrogen. 

If the alkaloid reacts with one mole of methyl iodide to form an N‐methyl derivative, it means that a secondary nitrogen atom is present. For example, coniine, C8H17N reacts with one mole of methyl iodide to form an N‐methyl derivative, indicating that coniine must contain secondary nitrogen atom.

If an alkaloid reacts additively with one mole of methyl iodide to form crystalline quaternary salt, this indicates that nitrogen atom present in this alkaloid is tertiary. For example, nicotine reacts additively with two moles of methyl iodide, indicating that it contains both nitrogen atoms as tertiary.

One can detect the tertiary nitrogen atom in an alkaloid by treating it with 30 % hydrogen peroxide when tertiary nitrogen is oxidised to amine oxide.

b) Herzig‐Meyer’s method is used to detect by distillation of alkaloid with soda‐lime when methyl amine is obtained. For example, nicotine on heating with soda‐lime yields methylamine indicating that it must contain a N‐methyl group.

NMR spectroscopy may also be utilized for the rapid detection of N‐methyl and N‐ethyl groups in alkaloids.

5) Estimation of C‐Methyl groups:C‐methyl groups are quantitatively estimated by the 

Kuhn‐Roth oxidation, the acetic acid formed being distilled off and distillate titrated against standard base.

6) Degradation Of Alkaloids:

The reactions used in degradation of alkaloids are as follows:

(a)  Hofmann exhaustive methylation method

(b)  Emde’s degradation

(c)  Reductive degradation and zinc dust distillation

(d)  Alkali fusion

(e)  Oxidation

(f)  Dehydrogenation

a) Hofmann’s Exhaustive Methylation Method: 

The principle of this method is that compounds, which contain the structural unit =CH=C–N+R3OH 

‐, eliminate a trialkylamine on pyrolysis at 200 °C or above to yield an olefin.

If the nitrogen atoms forms a part of a cyclic structure, two or three such cycles are essential to liberate the nitrogen and expose the carbon skeleton. 

However , this method is applicable only to reduced ring systems such as piperidine and actually fails with analogous unsaturated compounded such as pyridine and therefore the latter should be first of all converted into the former  

When a molecule of water is eliminated from quaternary ammonium hydroxide, hydrogen atom is always eliminated from the β‐position, if this hydrogen is not available, the reaction fails

The hofmann’s degradation method can be applied to hordenine methyl ether which yields p‐methoxy styrene.

b) Emde’s degradation:

If the alkaloid does not contain a β‐hydrogen atom, the Hofmann’s exhaustive methylation method fails. In such cases, Emde’s method may be employed.

In this method, the final step involves reductive cleavage of quaternary ammonium salts either with sodium amalgam or sodium in liquid ammonia or by catalytic hydrogenation:

Emde’s method can be demonstrated by considering the case of isoquinoline:

c) Reductive Degradation and Zinc Dust Distillation:

In some cases the ring may be opened by heating with hydiodic acid at 300 °C, e.g.,

HI

300 C

Zinc dust distillation produces simple fragments from which one can draw the conclusion about the carbon framework of the alkaloid molecule.

Zinc dust also brings about dehydrogenation or removal of oxygen if present. For example, 

As conyrine is formed by loss of six hydrogen atoms, it means that coniine must contain a piperidine ring

d) Alkali fusion:

This is very drastic method which is often employed to break down the complex alkaloid molecule into simplerfragments, the nature of which will give information on the type of nuclei present in the alkaloid molecule. For example, adrenaline when fused with solid potassium hydroxide yields protocateochic acid, indicating that adrenaline is a catechol deravative.

e) Oxidation:

This method gives useful information about the structure of alkaloid. By varying the strength of the oxidising agents, it is possible to obtain a variety of oxidation products. For example,

(i) In order to carry out mild oxidation, hydrogen peroxide, iodine in ethanolic solution, or alkaline potassium ferricyanide are usually used.

(ii) In order to carry out moderate oxidation, acid or alkaline potassium permanganate or chromium trioxide in acetic acid are generally used. 

(iii) For carrying out vigorous oxidation, potassium dichromate‐sulphuric acid, chromium trioxide‐sulphuric acid, concentrated nitric acid or manganese dioxide‐sulphuric acid are used. These reagents usually break up an alkaloid into smaller fragments whose structures are either already known or can be readily ascertained. For example, 

From this reaction, it can be concluded that nicotenecontains a pyridine ring having a side chain in β‐position.

This classification of oxidising agents is not rigid because the ‘strength’ of an oxidising agent depends to some extent on the nature of the alkaloid which is being oxidised.

(f) Dehydrogenation:When an alkaloid is distilled with a catalyst such as 

sulphur, selenium or palladium, dehydrogenation takes place to form relatively simple and easy recognisable products which provide a clue to the gross skeleton of the alkaloid

During dehydrogenation, there occurs the elimination of peripheral groups such as hydroxyland C‐methyl.

(7) Synthesis:

The structure of the alkaloid arrived at by the exclusive analytical evidence based on the foregoing methods is only tentative. The final confirmation of the structure must be done by the unambiguous synthesis.

(8) Physical Methods:In alkaloid chemistry, the most important instrumental 

methods are as follows:

(a)  Ultraviolet spectroscopy

(b)  Infra‐red spectroscopy

(c)  Mass spectroscopy

(d)  Optically rotatory dispersion and circular dichroism

(e)  Conformational analysis, and

(f)  X‐ray diffraction

(a) Ultraviolet Spectroscopy: 

This is mainly used to establish the class and/or structural type to which the alkaloid being investigated belongs. Such assignments are made because ultraviolet spectrum of a compound is not a characteristic of the whole molecule but only of the chromophoric system(s) present.

The usual practice is to record the ultravoilet spectra of a very large number of different types of alkaloids. Then, the data are analysed and categorised with respect to structure correlation. 

Each group of alkaloids having a particular chromophoric system benzene, pyridine, indole, quinoline, etc . yields characteristic absorption maxima and extinction coefficients.

Therefore, the comparison of these data with those observed for a new alkaloid may allow the identification of the exact nature of the aromatic or heterocyclic system in the new compound.

(b) Infra‐red spectroscopy:

In alkaloid chemistry, it is mainly used to ascertain the presence and sometimes the absence of particular functional group.

The presence of aldehyde, ketone, alcohols, phenols, ester, amide, lactone, carboxylic acid, carbonyl grroups and primary and secondary amines can rapidly be identified and distinguished by comparison of the observed frequencies with those reported for structural related compounds.

One can also ascertain the presence of O‐methyl, N‐methyl and aromatic groups from the infra‐red spectrum of an alkaloid but the quantitative analysis of such groups is best accomplished by NMR spectroscopy.

(c) Mass spectroscopy:

This technique is quite useful because it gives quite useful information about the alkaloid like.(i) The molecular weight.

(ii) The empirical formula by accurate mass measurement of the molecular ion, and(iii) Knowledge of the molecular structure by comparison of the fragmentation pattern with those of analogous system.

Most of the success has been achieved in the case of polycyclic indole alkaloids because the indole nucleus of these substances gives rise to an abundant, stable molecular ion which subsquently undergoes decomposition by highly specific bond fusion involving the acyclic portion of the molecule containing the other nitrogen atom(s).

d) Optically rotatory dispersion and circular dichroism:

These are only instrumental methods which are mainly used for elucidation of the stereochemistry of alkaloids but their application is restricted to those compounds which are optically active, i.e., to those in which a rotation‐reflection symmetry axis is absent.

Due to this reason, few alkaloids of the yohimbine, aprophine, morphine and benzlisoquinoline series have been examined so far by these techniques.

e) Conformational Analysis:

The principles of conformational analysis have been widely used to establish the stereochemistry as well as physical properties and chemical reactivity of alkaloids.

The approach is mainly experimental which involves determination, correlation and interpretation of the kinetics and product ratios obtained from simple chemical transformations such as reduction of double bonds and carbonyl groups, hydrolysis and esterfication, oxidation of alcohols and quaternization of amines, epimerization, etc

f) X‐ray Diffraction:

This technique is widely used to study alkaloids because it gives the exact structure of he molecule, including bond angles and bond lengths; it also gives the information about the relative stereochemistry, including information on overcrowding twisted bonds, etc. 

X‐ray diffraction method is also useful to reveal the absolute configuration of the molecule.

“ Structural elucidation of RESERPINE ”

Content:‐

• Introduction

• Constitution of Reserpine

• Structure of Yobyrine & reserpic acid confirmation

• Structure of reserpine confirmation by synthesis 

Introduction:‐

• Reserpine is the main constituent of Rauwolfia species,perticularly R.serpentina & R.vomitoria.

• It is mainly used for the treatment of hypertension, headache, tension, asthma & dermatological disorders.

Constitution of reserpine:‐

1.  Molecular formula:‐ C33H40N2O9 

2.  Presence of five methoxy groups:‐By zeisel method i.e. when treated with HI yields five molecules of methyl iodide indicating the presence of five methoxy groups.

3. Nature of ‘N’ atom:‐a) Secondary ‘N’ – Formation of monoacetyl derivative with acetic anhydride indicates secondary ‘N’ .b) Tertiary ‘N’‐ Reserpine forms quaternary ammonium salts with   CH3I that indicating one of ‘N’ is tertiary.

4. Hydrolysis:‐ Hydrolysis of reserpine yields mixture of 

i) Methyl alcohol

ii) 3,4,5‐trimethoxy benzoic acid

iii) Acid (A) of composition 

C33H40N2O9 H2 ONaOH CH3OH C22H28N2O5

COOH

OMeOMe

MeO

+ 2Hydrolysis

+ +

C22H28N2O5

• As reserpine does not contain ‐COOH & ‐OH groups, hence its hydrolysis product reveal that reserpine is a di‐ester.

• The ester linkage in reserpine has been further confirmed by its reduction with 

5. Reduction:‐

LiAlH4

C33H40N2O9LiAlH4

C22H30N2O4

CH2OH

OMeOMe

MeOReserpic Alcohol +

#Structure of Reserpic acid:‐

a) Molecular formula:‐b) Presence of one carboxyl group:‐

By usual tests e.g. silver salt method

c) Presence one –OH group:‐Reserpic acid on oxidation yields a  ketone that means it has 

secondary alcoholic group.

d) Nature of two methoxy groups:‐By zeisels method.

e) Nature of two ‘N’ atom:‐It shown that it contains two ‘N’ atoms in heterocyclic  ring in the 

form of‐ i) Secondary ‘N’ii) Tertiary amino group

C22H28N2O5

f) Reduction of reserpic acid:‐On reduction with        yields reserpic alcohol.

g) Oxidation of reserpic acid:‐On oxidation with            it gives 4‐methoxy N‐oxalyl anthranilic acid.

Thus one of the methoxyl group is present in meta position to –NH group

LiAlH4

KmnO4

NHCOCOOHMeO

COOHKmnO4C22H28N2O5

4-methoxy N-oxalylAnthranilic acid

oxidationReserpic acid

h) Fusion with KOH :‐When reserpic acid is fused with potash it yields 5‐hydroxy isophthalic acid.One of the acidic groups of isophthalic acid must be 

present in m‐ position to each other this confirm by the fact that reserpic acid when heated with acetic anhydride yields a gamma lactone.

C22H28N2O5

OH

COOH

HOOC

KOH

Fusion

5-hydroxy isophthalic acid

C 2 2H 2 8N 2 O 5 A C 2 OOO C

v-lactone

i) Dehydrogenation:‐

When methyl reserpate is dehydrogenated with selenium it yields a hydrocarbon of

molecular formula ‐

This hydrocarbon is also obtained by dehydrogenation of Yohimbine with selenium & was therefore named as Yobyrine.

C 1 9 H 1 6 N 2

M ethyl re s erp ate SeD ehydro g enati on C 1 9 H 1 6 N 2

D ehydro g enati onSe

Yobyrine

Yohimbine

Structure of Yobyrine:_

1. Molecular formula:‐

2. Zinc Distillation:‐

3. Oxidation:‐When yobyrine is oxidized with permangnate it yields phthalic acid

C19H16N2

C19H16N2Zn dust

N

NH

C2H5Distillation +

Isoquinoline3-ehtyl indole

C 1 9 H 1 6 N 2

K m n O 4

C H 3

C O O H

cr2 o 3

C O O HC O O H

Pthalic acid

o-Toulic acid

4. Condensation with aldehydes:‐Yobyrine gives condensation products suggesting the presence of pyridine ring with a methylene substitution

adjacent to the nitrogen.

On the basis of above facts following structure has  been postulated for yobyrine.

NH

NCH3

Yobyrine

Synthesis of Yobyrine:‐

NH

NH2

CH3

CH2ClOC

NHNH CO

CH2

CH3

POCl3CH3

NNH

CH2

2-(3-indolyl)ethyl amineO-tolyl acetyl chloride

+

1) -HCl2)Reduction

2H-dehydrogenation

NH

NCH3

Yobyrine

j) As Yobyrine is formed from reserpic acid it means that  reserpic acid may possesses the following types of skeleton structures.

k) From the fact 5(g) it follows that one of the methoxyl group is present in m‐position to the NH group of indole i.e. on C‐11 i.e. Ome is at C‐11.

NNH

SKELETON STRUCTURE

• Reserpic acid when dehydrogenated yields 11‐hydroxy‐16‐methyl yobyrine,this may be only formed if –COOH group is present on C‐16

• From the step (h) it follows that –COOH & ‐OH group are in m‐position to each other but –COOH group is present at C‐16therefore –OH group must be at C‐18. 

C22H28N2O5

NNH

CH2

OH

CH3 CH3

Se

dehydrogenation

11-hydroxy-16-methyl yobyrin

• From purely biogenic reasons, the 2nd methoxyl group has been assigned position C‐17.

• On the basis above mentioned facts the structure of reserpic acid may be    

NNH

OH

MeO

OMeHOOC

Reserpic acid

Structure of Reserpine:‐• As reserpine is di‐ester of reserpic acid, it means that,  

NNH

OH

MeO

OMeHOOC

CH3OH

COOH

OMeOMe

MeO

NH

N

O

MeO

H3COOCOMe

CO

OMe

OMe

OMe

Reserpic acid

+ +

Reserpine

-2 H2O

Synthesis of Reserpine:‐• The structure of reserpine has been confirmed by its synthesis given by 

Woodward et.al.

O

O

H2C

C

CCH

COOH

O

O

CH2

CHCOOH

CHCH

NaBH4

OH

O COOH

C6H5COOH

OH

O COOH

O

Ac2O

+Diels Alder

reaction

Adduct

Reductionof less hindered( =CO)

phenoxy benzoicacid

p-Benzoquinone

O

O OCO

OHO CO

O

O CO

O

CH3ONa

CH3OH

O COOMe

O

H2SO4

O COOMeOH

O

Br

Cro3

Aluminium

isopropoxide- -H2O

NBS-

Synthesis continue…..

Synthesis continue…..

O COOMeO

Br

O

Zn CH3COOH

O

OH

COOHOMe

/CH2N2Ac2O

OSO4-H2O

i)ii) Pyridine

iii)

6-methoxytryptamineN

H NH2MeOOH

OH

O

OAc

MeOCOOCH3

HIO4

CH2N2

OAc

CH2

CHO

COOCH3

MeO

COOCH3

i)

ii)

Synthesis continue…..

NNH

MeO CH

CH2

OAcOMe

H3COOC

H3COOCNaBH4

CH3OHNH

MeO

OAcOMe

H3COOC

NO

POCl3

NaBH4

ii)

i)

i)

ii)

Synthesis continue…..

OAcOMe

H3COOC

NNH

MeO

OMe

NNH

OC O

OMei)Resolveii)NaOH

iii)Hcliv)DCC

Synthesis continue…..

(CH3)3CCOOH

N

OMe

NH

MeO

OC OOMe

H3COOC

NNH

MeO

OCO

OMe

OMe

OMe

Reserpic acid LactoneReserpine

Isomerisation

CH3OH

OMe

OMe

HOOC

OMe

References :‐

1)“ Organic Organic Chemistry of Natural Products ”‐ by Gurudeep Chatwal ,Vol‐I.

2)“ Organic Chemistry ”by I.L.Finar , Vol‐II .

3)“Pharmacognosy” by C.K.Kokate ,

A.P.Purohit , S.B.Gokhale

‘O.D’