Università del Piemonte Orientale

Statistica Medica

Analisi di sopravvivenza

Leucemie linfatiche acute infantili per periodo di protocollo (1979-98)

CUMULATIVE SURVIVAL; by regimen

CS

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

01.03.1979-31.07.1982

01.08.1982-28.02.1987

01.03.1987-28.02.199101.03.1991-30.04.1995

01.05.1995-31.12.1998

LR test; pvalue<0.0001

CUMULATIVE SURVIVAL; by WBCC

S

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Missing

<=9999.103/ll

10 000- 49 999.103/ll

>=50 000 .103/l

Trend test; pvalue<0.001

CUMULATIVE SURVIVAL; by immunophenotype

CS

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Not spec.

T type

B typenon T; non B

Che cos’è l’analisi di sopravvivenza?

Insieme di metodi statistici per l’analisi della distribuzione del tempo di comparsa di un evento.

Dati non normalmente distribuiti;

Soggetti con tempi di sopravvivenza non noto (osservazioni troncate o censored).

Quali sono le caratteristiche peculiari dell’analisi disopravvivenza?

Quali sono i dati di sopravvivenza?

Evento di interesse (morte; ricaduta; risposta ad un trattamento).

Tempo tra l’ingresso nello studio e l’evento diinteresse (Tempo o Durata di Sopravvivenza).

Covariate, ad es. Caratteristiche del paziente qualietà; sesso; ecc.

Tempo o Durata di Sopravvivenza:Tempo tra l’ingresso nello studio e l’evento diinteresse

Il primo passo di un ‘analisi di sopravvivenza è ilcalcolo del tempo di sopravvivenza; in base alladifferenza tra momento dell’evento e momentodell’ingresso nello studio

Fine studioInizio studio

Data di ingresso nello studio

Data di ingresso nello studio

Data dell’evento

Data dell’ultima osservazione (vivo alla fine dello studio)

Data dell’ultima osservazione (perso)

Sono i soggetti che non hanno avuto l’evento diinteresse durante il periodo di osservazione (follow-up).

Per questi soggetti il tempo di sopravvivenza non è noto ma sappiamo che sarà >= al tempo di follow-up.

Esistono nello studio soggetti con tempi di sopravvivenza non noto (osservazioni troncate o censored).

dati riferiti a soggetti con tempi di sopravvivenza non noti (osservazioni troncate o censored).

113572

TroncatoDeceduto

FrequenzaStato

Esistono altre situazioni che portano a dati troncati:

Il paziente ha avuto un evento differente da quello di interesse che ha reso impossibile un ulteriore follow-up (ad es. si è verificato un incidente oppure è morto per un’altra causa)

Il paziente è perso al follow-up durante il periodo di studio (es. non si presenta ai controlli programmati oppure è emigrato all’estero).

Il paziente non ha avuto l’evento di interesse al

tempo di chiusura dello studio.

Una proporzione molto alta di pazienti in questa condizione può indicare che lo studio deve proseguire con una durata di osservazione maggiore.

Può anche indicare un ottimo risultato della terapia.

CUMULATIVE SURVIVAL; by sexC

S

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

male

female

Ad esempio in questo studio; con f.u. fino a 20 anni; la proporzione di vivi (guariti?) è molto alta

In questo caso invece il tempo di osservazione (intorno a 2 anni) potrebbe essere ancora limitato

I pazienti persi al follow-up potrebbero aver avuto l’evento di interesse dopo che li abbiamo persi di vista.

Una proporzione alta di soggetti in questa condizione indica scarsa qualità dello studio.

Il paziente è perso al follow-up

I tempi di sopravvivenza non sono normalmente distribuiti

Tempo (mesi)

135,0

125,0

115,0

105,0

95,0

85,0

75,0

65,0

55,0

45,0

35,0

25,0

15,0

5,0

100

80

60

40

20

0

Dev. Stand = 29,64 Media = 47,0

N = 1207,00

• Distribuzione di frequenza di tempi di sopravvivenza

I tempi di sopravvivenza non sono normalmente distribuiti

Funzioni di sopravvivenza

I tempi di sopravvivenza sono dati con variazioni casuali; e formano dunque una distribuzione. La distribuzione dei tempi di sopravvivenza è descritta da tre funzioni dette Funzioni di sopravvivenza:

Funzione di sopravvivenza f(t)

Funzione Cumulativa di Sopravvivenza S(t)

Funzione di Rischio (Hazard) λ(t)

Funzione Cumulativa di Sopravvivenza S(t)

S(t) = P (un individuo viva più a lungo di t)

= P (T>t)

=1 – P (di morte prima del tempo t)

1. S(t) è una funzione sempre positiva:

S(t) = 1 per t = 0

= 0 per t = ∞

La stima delle Funzioni di sopravvivenza può essere effettuata utilizzando sia metodi parametrici che non-parametrici.

Se non è nota a priori la distribuzione teorica dei tempi di sopravvivenza si ricorre ad un metodo non-parametrico.

Anche quando è nota la distribuzione teorica il metodo non-parametrico fornisce comunque un valido aiuto nella scelta del modello di distribuzione.

Analisi di Sopravvivenza

StimaMetodi non parametrici:

- Kaplan-Meier- Life Tables

ComparazioneMetodi non parametrici :

- Logrank Test

Metodo di Kaplan-Meier

Si supponga di avere k pazienti che hanno l’evento di interesse nel periodo di follow-up ai tempi distinti t1<t2<…<ti-1<ti <…<tk

Poiché gli eventi sono tra loro indipendenti; la probabilità cumulata di sopravvivenza al tempo ti può essere ottenuta moltiplicando la probabilità di superare il tempo ti

per

la probabilità di aver superato i tempi precedenti [da t1 a ti-1 ]

Si sopravvivenza cumulativa al tempo ti

di numero di eventi al tempo ti (di regola deve essere 1 o 0)

ni numero di soggetti esposti a rischio al tempo ti

−= −

i

iii n

dSS 11

095134183062151∆ i Time tiSubject i

∆i = 1 se il soggetto ha avuto l’evento= 0 altrimenti

Metodo di Kaplan-Meier

Ordino i soggetti per tempo di osservazione

151

095183062

134di Tempo tiSoggetto i

di = numero di eventi al tempo t i

5/5=1.0050

0.3×[(1-0)/1]=0.30190.6 × [(2-1)/2]=0.31280.6 × [(3-0)/3]=0.60360.8 × [(4-1)/4]=0.61451.0×[(5-1)/5]=0.8153

S(t)diniti

S(t) è costante nell’intervallo temporale tra due eventi.

S(t) è dunque una funzione a gradino che cambia valore soltanto ogni volta si verifichi un evento.

Metodo di Kaplan-Meier

Indica i soggetti usciti vivi

Funzione di sopravvivenza

TEMPO

1098765432

sopravv

ivenza c

umulata

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

Funzione di sopravvi

venza

Troncata

Logrank test

Ipotesi nulla : che tra i gruppi non vi sia differenza nellasopravvivenza

Se vale l’ipotesi nulla gli eventi osservati in ciascun intervallo di tempo sono distribuiti tra i diversi gruppi proporzionalmenteal numero di soggetti a rischio.

Logrank test

Ad ogni intervallo, il test calcola per ciascun gruppo i il numero di eventi attesi ej e di eventi osservati oi

Viene sommato per ciascun gruppo il totale degli eventi attesi (Ej) ed osservati (Oj)

Il numero totale di eventi attesi Ei viene paragonato al numerototale di eventi osservati Ei

Il risultato segue una distribuzione χ2 con gl= numero di gruppi-1

( )∑=

−=n

i i

ii

EEOLogRank

1

2

Ti N(a)i D(a)i N(b)i D(b)i Ni Di e(a) e(b)0 5 0 6 0 11 0 0 01 5 0 6 1 11 1 0,454545 0,5454552 5 0 5 1 10 1 0,5 0,53 5 1 4 1 9 2 1,111111 0,8888894 4 0 3 0 7 0 0 05 4 1 3 0 7 1 0,571429 0,4285716 3 0 3 1 6 1 0,5 0,57 2 0 2 1 4 1 0,5 0,58 2 1 1 0 3 1 0,666667 0,3333339 1 0 1 0 2 0 0 0

Totali 3 5 4,303752 3,696248

Totale eventi

AttesiA B

Trattamento Totale in osservazione

X^2 = (3-4,304)^2/4,304 + (5-3,696)^2/3,696 = =0,39495 + 0,459863 = 0,854814

CUMULATIVE SURVIVAL; by regimen

CS

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

01.03.1979-31.07.1982

01.08.1982-28.02.1987

01.03.1987-28.02.199101.03.1991-30.04.1995

01.05.1995-31.12.1998

LR test; pvalue<0.0001

Trend test; pvalue<0.0001

CUMULATIVE SURVIVAL; by sexC

S

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

male

female

LR test; pvalue=0.1312

CUMULATIVE SURVIVAL; by age at diagnosisC

S

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 y

1-9 y

10-14 y

LR test; pvalue=0.0241

CUMULATIVE SURVIVAL; by WBCC

S

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Missing

<=9999.103/ll

10 000- 49 999.103/ll

>=50 000 .103/l

LR test; pvalue=0.0004Trend test; pvalue<0.001

CUMULATIVE SURVIVAL; by immunophenotype

CS

years from diagnosis0 10 20

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Not spec.

T type

B typenon T; non B

LR test; pvalue=0.0002

Altri indicatori comunemente usati: