Análogos del GLP-1 en la práctica
clínica El rol de los análogos prandiales
Argemiro Fragozo MD Internista - Endocrinólogo
Hospital Central de la Policía Nacional Profesor Asistente de Medicina U. El Bosque - Bogotá
Th e new england journal o f medicine
10-Year Follow-up of Intensive GlucoseControl in Type 2 Diabetes
NEJM 2008
Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D., M. Angelyn Bethel, M.D.,David R. Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P.
NEJM 2008
NEJM 2008
• Fernando Botero “Picnic” 1997
Caso clínico 1• Paciente masculino, 54 años, DM2 de 5 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 31.5), con neuropatia diabética, simétrica bilateral distal. Libre de enfermedad microvascular y macrovascular
• Mal control en los ultimos 6 meses
• Tratamiento Enalapril 40 mg + 12.5 de HCTAtorvastatina 10 mg ASA 100 mgMetformina 1.7 gm
• Glicemias basales 3 días previos: 164, 171, 192 mg%
• A1c = 8.6%
Caso clínico 2• Paciente masculino, 59 años, DM2 de 11 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 29), con neuropatia diabética, simétrica bilateral distal, retinopatia diabética de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m – microalbuminuria) – Libre de EAC
• Mal control en los ultimos 3 meses
• Tratamiento Enalapril 40 mg + amlo 10 mgAtorvastatina 40 mg Pregabalina 150 mgASA 100 mgMetformina 1.7 gm + Glargina 48 ui
• Glicemias basales 3 días previos: 102 – 96 – 89 mg%
• A1c = 7.6%
La contribución relativa de la PPG a la A1Caumenta después de intensificar el tratamiento
Riddle M, et al. Diabetes Care. 2011;34:2508-
2514.
Hiperglicemia basalHiperglicemia postprandial
100
80
60
40
20
0
Hip
ergl
icem
ia T
otal
(%
)
<8.0 8.0-<8.5 8.5-<9.0 9.0-<9.5 ≥9.5
Categoría A1C (%)
Nivel basal* 100
80
60
40
20
0
<6.5 6.5-<7.0 7.0-<7.5 7.5-<8.0 ≥8.0
Categoría A1C (%)
Después de 24/28 semanas de tratamiento con Insulina Lispro, Insulina premezclada, o intensificación de ADO
* Pacientes adultos con diabetes tipo 2 y control glicémico subóptimo recibiendo tratamiento hipoglicemiante
La secreción de insulina postprandial está marcadamente alterada en la diabetes tipo 2
Minutos
Nivel de
insulinamU/L
80
60
40
20
0
18060 120 0
Efecto de Incretina
Adaptado de: Nauck M, et al. Diabetologia.1986;29:46-52.
Sanos
Minutos
80
60
40
20
0
18060 1200
Defecto de Incretina
Diabetes tipo 2Carga de glucosa oralCarga de glucosa intravenosa
Acciones del GLP 1
Cell Metabolism 2006
La hormona incretina GLP-1 desempeña un papel decisivo en la regulación de la glucosa postprandial
Glucosa postprandial
Células β Insulin
a
captación e glucosa
Comida
producción hepáticade glucosa
𝞪-Células
GlucagónGlucosa
postprandiallipolisis
GLP-1* vaciamiento gástrico*
saciedad* La hormona incretina GLP-1 retrasa vaciamiento gástrico e inhibe la secreción de glucagón. Ambas hormonas incretinas (GLP-1 y GIP) stimula la secreción de insulina.
Adaptado de Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second Edition
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second Edition
Velocidad de vaciamiento gástrico en sujetos sanos
•La presencia de alimento en el estómago estimula la motilidad gástrica.
•Las contracciones del estómago impulsan el contenido gástrico (quimo)hacia el píloro.
•El quimo ingresa al duodeno causando liberación de hormonas duodenales, las cuales circulan de regreso al estómago retardando el vaciamiento gástrico.1,2
•La absorción de nutrientes comienza en el duodeno y contribuye a la excursión de glucosa postprandial.1
•La velocidad de vaciamiento gástrico es un determinante importante de las excursiones glicémicas post-prandiales.2,3
1.Vinik A, et al. Diabetes Care. 2008;31:2410-2413.2.Horowitz M, et al. Diabetologia. 1993;36:857-862.3.Horowitz M, et al. Diabet Med. 2002;19:177-194.
¿Qué es el vaciamiento gástrico?
Las diferencias en la velocidad de vaciamiento gástrico explican un
34% de variación en las excursiones de PPG3
Absorción de nutrientes
estómago
duodeno
Efectos de una carga de glucosa duodenal
Diab Med 2012
(a)
*#*#
*#*§#
*§#
*§#
*#
* *# *# *#
* ****
18
16
14
12
10
8
6
40 15 30 45 60 90 120
Time (min)
mm
ol/lL
*#*#*#
*#
* ** ** * * **
18
16
14
12
10
8
6
40 15 30 45 60 90 120
Time (min)
mm
ol/lL
Blood GlucoseType 2 patients Healthy controls
S (saline)G1 (1kcal/min)G2 (2kcal/min)G3 (4kcal/min)
(b)
*# *#
*#*§#
*§#
*§#*§#
*
*§#
*§#
*§#
*§#
*§# *#*# **
0 15 30 45 60 90 120
Time (min)
250225
200
175
150
125100
75
50
250
mU
/L
0 15 30 45 60 90 120
Time (min)
250225
200
175
150
125100
75
50
250
mU
/L
Plasma InsulinType 2 patients Healthy controls
(c)
(d)
*#
* **
*§#*§#
*§#
*§#*§#
0 15 30 45 60 90 120
Time (min)
70
60
50
40
30
20
10
0
pmol
/L
0 15 30 45 60 90 120
Time (min)
70
60
50
40
30
20
10
0
pmol
/L
*§#
*§#
*§#
*§#*§#*#
**
Plasma GLP-1
Type 2 patients Healthy controls
• Fernando Botero “Picnic” 1997
Clasificación de los agonistas de receptor GLP-1
Agonistas de receptor GLP-1
Régimen BID QD QW
Aprobado Exenatida LiraglutidaLixisenatida
Exenatida LARAlbiglutida
En investigación — DulaglutidaSemaglutida
~1/3 debido a vaciamiento gástrico*
~1/3 debido a glucagón
Un agonista de receptor GLP-1 IV reduce la glucosa postprandial a través de tres mecanismos
Cervera A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E846-E852.
Agonista de receptor GLP-1
IV(Exenatida)
138 mg/dL
206 mg/dL
PPG
~1/3 debido a insulina
*y captación esplácnica de glucosa aumentada
El agonista de receptor GLP-1 prandial alcanza niveles de glucosa postprandial más bajos después del desayuno y la comida que el agonista de receptor GLP-1 no prandial
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Promedio de glucosa
plasmática (mM)
Pre Post Pre Post Pre Post 3AMDesayuno Almuerzo Comida
Exenatida QW, semana 0Exenatida QW, semana 30
Exenatida BID, semana 0Exenatida BID, semana 30
n=129
n=130
Agonista de receptor GLP-1 prandial
Agonista de receptor GLP-1 no prandial
Adaptado de Drucker. Lancet. 2008;372:1240-1250.
El punto final primario del estudio fue un cambio en la HbA1C a las 30 semanas.
La excursión de glucosa postprandial es más baja con un agonista de recepor GLP-1 prandial vs. uno no prandial
Agonista de
receptor GLP-1
Comida
Adaptado de: Kapitza C, et al. Poster D-0740 presented at the International Diabetes Federation World Diabetes Congress Dubai 2011; December 4-8, 2011; Dubai, UAE.
Agonista de receptor GLP-1 no prandial
Abonista de receptor GLP-1 prandial
Cambio promedio desde la glucosa plasmática pre-
comida(mg/dL)
Excursión de PPG
(P<0.0001)
LiraglutidaLixisenatida
Día 1
Día 28
Existe taquifilaxia (tolerancia) del retardo del vaciamiento gástrico inducido por GLP-1 con exposición prolongada
• El GLP-1 desaceleró el vaciamiento gástrico significativamente menos con la segunda comida.
• El polipéptido pancreático (un marcador de activación vagal) se redujo después de la primera comida únicamente.
• La concentración de glucosa disminuyó después de la primera comida únicamente.
• Los niveles de glucagón se redujeron después de la primera comida únicamente.
Resultados
Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60:1561-1565.
• 9 voluntarios sanos
• Infusión intravenosa de GLP-1 o placebo durante 8.5 horas
• Se administraron dos comidas líquidas mezcladas con intervalo de 4 horas
MétodosConclusión
Agonistas de receptor GLP-1
Prandial No prandial
secreción de insulina +/0 ++
secreción de glucagón +/0 ++
secreción de insulina +++ ++
secreción de glucagón +++ ++
vaciamiento gástrico +++ +
ingesta de alimento ++ ++
FPG + +++
excursión de PPG +++ ++
peso corporal + +
Adaptado de: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x
Mecanismos en estado de ayuno
Efectos clínicos
Diferentes perfiles del mecanismo de agonistas de receptor GLP-1 prandiales y no prandiales
• Fernando Botero “Picnic” 1997
Guía ALAD 2013
Estudio GRADE
D Care 2013
• Fernando Botero “Picnic” 1997
Efecto sobre
FPG
PRANDIALAgonistas de receptor
GLP-1
NO PRANDIALAgonistas de receptor
GLP-1
Dos tipos de agonistas de receptor GLP-1 afectan la FPG y PPG en diferentes grados
Efecto sobrePPG
Efecto sobreFPG
Efecto sobrePPG
Adaptado de: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x
La insulina basal reduce principalmente la glucosa plasmática en ayunas y generalmente causa aumento de peso
Efecto sobre elPESO
Efecto sobre PPG
Efecto sobreFPG
Insulina basal*
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
* Insulina glargina
Un agonista de receptor GLP-1 prandial complementa los efectos de la insulina basal
Agonista de receptor GLP-1
prandial**Efecto sobre el
PESOEfecto sobre
PPGEfecto sobre
FPGEfecto sobre el
PESOEfecto sobre
PPGEfecto sobre
FPG
Insulina basal*
Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.
El desenlace primario fue un cambio en el nivel de A1C. El nivel de A1C se redujo un 1.74% con exenatida y 1.04% con placebo (diferencia inter-grupal -0.69%, P<0.001)
* Insulina glargine ** Exenatida 10 ug dos veces al día
• Fernando Botero “Picnic” 1997
Caso clínico 1• Paciente masculino, 54 años, DM2 de 5 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 31.5), con neuropatia diabética, simétrica bilateral distal. Libre de enfermedad microvascular y macrovascular
• Mal control en los ultimos 6 meses
• Tratamiento Enalapril 40 mg + 12.5 de HCTAtorvastatina 10 mg ASA 100 mgMetformina 1.7 gm
• Glicemias basales 3 días previos: 164, 171, 192 mg%
• A1c = 8.6%
Lancet 2010
Caso clínico 2• Paciente masculino, 59 años, DM2 de 11 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 29), con neuropatia diabética, simétrica bilateral distal, retinopatia diabética de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m – microalbuminuria) – Libre de EAC
• Mal control en los ultimos 3 meses
• Tratamiento Enalapril 40 mg + amlo 10 mgAtorvastatina 40 mg Pregabalina 150 mgASA 100 mgMetformina 1.7 gm + Glargina 48 ui
• Glicemias basales 3 días previos: 102 – 96 – 89 mg%
• A1c = 7.6%
D Care 2013
35
30
25
20
15
10
5
0Basal+LIXI Basal+RAI%
Pat
ient
s ac
hiev
ing
HbA
<7%
, no
wei
ght
gai
n1c
and
no d
ocu
men
ted
sym
pto
mat
ic h
ypog
lyce
mia
29.2
15.3
p=0.0046
D Raccah et al. JDC 2014
• Fernando Botero “Picnic” 1997
"Ambas agencias estan de acuerdo en que las afirmaciones respecto de una asociación causal entre los fármacos basados en el sistema incretina y pancreatitis y cancer pancreático, según lo expresado recientemente en la literatura científica y en los medios, son inconsistentes con la información actual"
NEJM 2014
....Comience temprano, vaya seguro, alcance la
meta!
• Fernando Botero “Picnic” 1997