Contamination lab Università di Pisa

Andrea Frosini Fondazione Toscana Life Sciences

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Il Settore delle Scienze della Vita

Scienze della vita: “those activities relating to the study of living organisms, like plants, animals or human beings, their conditions and environment in which they live” (European Commission)

Principali settori d’interesse sanitario: Biotech, Medical Devices and Farma

Minacce / Debolezze Forze / Opportunità

Alto «time-to-market» medio Molto remunerativo

Fortemente regolamentato

Investimenti ad alto rischio Comunità scientifica diffusa

Ricerca e sviluppo costosi Basato su «social need»

4

EU market MedTech: 100 B€

Fonte: Medtech.org

Attori dell’innovazione Private sector –

Companies

(le imprese - financial Institutions)

Public research bodies (istituzioni

pubbliche di ricerca – e cura)

Policy Makers (istituzioni pubbliche di

Governo, enti regolatori)

Innovation as a system

Medical

Innovation

La Tripla Elica (H. Etzkowitz)

Il valore per la trasferibilità della ricerca

Scientifico

Legale

Mercato

Impostazione linea di ricerca

Qualità della ricerca

Attenzione alla tutela delle IP

Interdisciplinarietà - partenariato

Partnership con privati

Etico

What an entrepreneur should bear in mind

While many drivers inform the healthcare landscape, four of them present the greatest impact: Care-delivery paradigm shift towards patient-centered care

Dramatic demographic changes

Unsustainable increases in care delivery costs

Projected healthcare labor shortages

Ciclo di sviluppo – i finanziamenti

Business Plan

Il piano industriale, altresì definito business plan, è il documento che illustra in termini qualitativi e quantitativi le intenzioni del management relative alle strategie competitive dell’azienda, le azioni che saranno realizzate per il raggiungimento degli obiettivi strategici e soprattutto diffonde la stima dei risultati attesi. Il piano è redatto inquadrando l’azienda all’interno del suo settore di appartenenza e dell’ambiente competitivo, con una descrizione dettagliata del management e della compagine societaria.

Business Plan

Elaborare un piano scritto della propria idea di impresa

Identificare obiettivi specifici e analizzarne la fattibilità (deliverables)

Analizzare le reali opportunità di mercato del prodotto finale (potenziali ritorni)

Verificare la sostenibilità economica del progetto di impresa (costi)

Prendere una decisione basata su dati credibili e una previsione di scenari futuri (ricerca di mercato)

Rendere tutto ciò comprensibile ed appetibile per un partner (finanziario o non; ritorno sugli investimenti - ROI)

IPR e Know-how come Company “asset”

Asset: "An asset is a resource controlled by the enterprise as a result of past events and from which future economic benefits are expected to flow to the enterprise"

Source: International Financial Reporting Standards (IFRS)

Tangible assets: Titoli, proprietà, investimenti, impianti, fabbricati e macchinari Intangible assets: Brevetti, Marchi, Diritti d’Autore Specifico know-how in un determinato settore

L’ambito biomedico – clinico Chi fa ricerca in Sanità: clinici* (universitari o SSR), infermieri*, ricercatori, specializzandi, laureandi….

* nei ritagli di tempo!

Ricerca preclinica (no pazienti – no comitato

etico)

esperienza universitaria

Ricerca clinica sperimentazione clinica

(pazienti – comitato etico)

settore sanitario

Medical Innovation – Innovazione clinica

Introduzione e/o sviluppo di innovazione tecnologica tangibile ed intangibile nel cuore del business ospedaliero: Innovazione Biomedica / Biofarmacologica (nuovi farmaci, nuovi composti

biologici e/o chimici attivi)

Innovazione medica tangibile (sistemi tecnici per uso diagnostico e terapeutico)

Innovazione medica intangibile (protocolli; strategie diagnostiche, terapeutiche, assistenziali)

Unmet medical need

Il punto di partenza di qualsiasi innovazione in campo medico è un importante Unmet Medical Need, a cui rispondere con una tecnologia innovativa. Un ben caratterizzato Medical Need è il DNA di una buona invenzione.

• Needs finding

•Needs screening

Identify

•Concept generation

• Concept screning

Invent

• Strategy development

• Business planning

Implement

Biodesign 2015

Checklist for Medical Technology Innovators

Regolatorio Sperimentazione clinica Stakeholder analysis IPR - Brevetti - ODD

Rimborso Market Dynamics Modelli di business Competizione Finanziamenti

Fattibilità tecnica Team Dynamics

Business model

Fattore Spiegazione

Revenue stream Come e con che frequenza si genera ritorno

Prezzo Quanto può costare il prodotto o servizio

Margini Il profitto generato dalla società

Vendite Meccanismi per arrivare al cliente

Training dell’acquirente Quanto è necessario il training dell’utilizzatore e curva di apprendimento

Differenziazione competitiva Unicità dell’innovazione proposta

IPR Tutela degli asset di PI

Ostacoli Clinici/Regolatori Complessità e durata dell’indagine clinica e del percorso regolatorio

Rimborso Il modo in cui medici, ospedali e providers sono pagati

Finanziamenti Livello d’investimento necessario per lo sviluppo commerciale

Cultura / geografia Come il setting culturale può cambiare la percezione del medical need

Lo sviluppo dell’innovazione clinica

Regolatorio (Qualità – autorità competenti – FDA, EMA, AIFA)

Sperimentazione clinica (etica, attrition rate, costi, tempi)

Stakeholder analysis – il contesto in cui ci muoviamo

IPR - Brevetti – privative specifiche (es. ODD)

Rimborso (HTA, DRG - procurement) Finanziamenti – fund raising

Fattibilità tecnica Team Dynamics Modelli di business Competizione Market Dynamics

… …

Checklist for Medical Technology Innovators

Regolatorio Sperimentazione clinica Stakeholder analysis IPR - Brevetti - ODD

Rimborso Market Dynamics Modelli di business Competizione Finanziamenti

Fattibilità tecnica Team Dynamics

Il ciclo di cura

Definito un “unmet medical need” deve essere condotta un’analisi degli stakeholder nel ciclo di cura: valutazione di come il paziente si muove all’interno del percorso clinico per determinate patologie o trattamenti, con particolare attenzione ai flussi di denaro (meccanismi di rimborso). L’imprenditore / innovatore dovrà: Capire chi diagnostica una determinata condizione Chi fornisce assistenza in prima battuta Chi prosegue la presa in carico Quali specialità mediche sono coinvolte Quali parti sono coinvolte nella gestione della malattia Il ruolo giocato dai pazienti nella gestione del processo fino al follow-up

Unmet Medical Need Stakeholders

Pazienti Famiglie Associazioni di pazienti Dottori Società professionali Infermieri Facilities (ospedali, farmacie, laboratori) Amministratori ospedalieri Public payers (governi)

I portatori d’interesse

Stekeholders’ analysis

Payers (decision makers): risultato clinico (associabile a processi GCP in studi clinici randomizzati e valutati in peer-review - HTA)

Medici (influencer): risultato clinico, sicurezza, impatto economico, convenienza, facilità d’uso, reputazione Facilities (influencer): impatto economico, rischio, opportunità di spesa, reputazione Pazienti (influencer): risultato clinico, sicurezza, impatto economico, convenienza, rischio percepito

Finanziatori (Tasse, individui)

Payers (SSN, SSR, assicurazioni)

Providers (ospedali, farmacie, dottori)

Pazienti

Segmentazione del mercato

Pazienti

• Geografia

• Demografia

• Fattori di rischio clinico

• Attitudine verso la salute

• Trattamenti esistenti

• Attitudine verso nuove tecnologie

Provider

• Geografia

• Demografia

• Specializzazione

• Pubblico vs. Privato

• Attitudine verso nuove tecnologie

• Attitudine evidence-based vs. esperienziale

Payer

• Geografia

• Pubblico vs. Privato

• Nazionale vs. Regionale

• HTA

• Potere sul provider

• Aspettative sulla tecnologia

Analisi: Potenziali conflitti fra Stakeholders

L’analisi degli stakeholders è importante perché possono esserci dei conflitti che ostacolano lo sviluppo di business Esempio dei trapianti di rene in USA (fonte New England Journal of Medicine): Stakeholders: centri di dialisi – centri trapianti La probabilità di entrare in lista d’attesa per un trapianto è più alta per i pazienti provenienti da centri di dialisi non-profit rispetto a quelli profit! Nel campo medico la scelta del giusto trattamento per ogni paziente richiede un giusto bilancio tra rischio e beneficio associato alle diverse opzioni di trattamento. L’analisi degli stekaholders è fondamentale (e difficile) quando si scala al livello internazionale, in cui i riferimenti sono molto variabili.

Costi di sviluppo

Innovatori e imprese devono valutare l’impatto dei costi delle loro tecnologie per i meccanismi associati alla gestione dell’Assistenza Sanitaria.

Nel contesto della sanità globale, l’innovatore deve trovare opportunità per aumentare il Valore come rapporto fra Costo e Outcome clinico.

Governi ed Healthcare providers a livello globale stanno aumentando sempre più i costi di gestione.

Necessità di sviluppare processi di valutazione costo/beneficio delle tecnologie in ingresso ed alzare barriere ai meccanismi di rimborso (HTA - EU, NICE - UK).

Estrema variabilità dei quadri normativi paese per paese (in Italia regione per regione!!!)

Necessità di impostare studi di Sperimentazione clinica (in Good Clinical Practice!)

Checklist for Medical Technology Innovators

Regolatorio Sperimentazione clinica Stakeholder analysis IPR - Brevetti - ODD

Rimborso Market Dynamics Modelli di business Competizione Finanziamenti

Fattibilità tecnica Team Dynamics

Sperimentazione clinica

Innovatori ed imprenditori devono fornire evidenza clinica del proprio prodotto attraverso la Sperimentazione Clinica (clinical trials)

La sperimentazione clinica è il più complesso, lungo e costoso step di sviluppo per tecnologie mediche

Vi sono evidenti e ben normate implicazioni etiche, che vengono vagliate dai Comitati Etici

Vengono valutati gli schemi sperimentali e statistici più adeguati per fornire gli outcome attesi (primari e secondari)

27

Studi clinici

Il profilo di un’innovazione clinica deve essere sostanziato attraverso un’indagine clinica (clinical trials) che ne determini: Safety - sicurezza Efficacia … ed Etica! – Comitati Etici

Passo limitante e specifico del settore che impatta sui modelli di business

Sperimentazione Clinica: i tempi

dati BIO Association 2006 -2015

Sperimentazione Clinica: i costi

Average Per-Study Costs by Phase (in M$) Across Therapeutic Areas

Fonte: U.S. Department of Health and Human Services, 2015

Average Per-Study Costs by Phase (in M$) per Therapeutic Areas

Sperimentazione Clinica: i costi

Di fronte all’ente certificatore / regolatore è fondamentale sviluppare la ricerca in

GLP: good laboratory pratice GCP: good clinical pratice

Anche la ricerca preclinica va condotta in GLP, robusta e riproducibile – Contract Research Organization (CRO)

Essenziale la valutazione di safety per ottenere un first-in-human

33

Sperimentazione clinica

Checklist for Medical Technology Innovators

Regolatorio Sperimentazione clinica Stakeholder analysis IPR - Brevetti - ODD

Rimborso Market Dynamics Modelli di business Competizione Finanziamenti

Fattibilità tecnica Team Dynamics

Rimborso

In un parallelo con altri settori, il paziente ed il medico sono consumatori motivati e provider capaci. Nel settore medico giocano un ruolo fondamentale i Payers (pubblici o privati) che prendono decisioni sul rimborso o meno del device in oggetto. Costi dell’innovazione tecnologica esorbitanti ed in crescita (USA $5 trillion by 2020!) Coding: i payers definiscono un linguaggio (codice) per i rimborsi, che dice loro cosa, come e perché un certo trattamento deve essere somministrato.

Diagnosis Related Groups (DRG)

Il Decreto del Ministero della Salute 18 ottobre 2012, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 23 del 28 gennaio 2013, fissa le nuove tariffe per la remunerazione, tra l’altro, delle prestazioni di assistenza ospedaliera per acuti. I DRG rappresentano lo strumento di classificazione del prodotto finale dell’ospedale e sono stati sviluppati in funzione delle seguenti caratteristiche principali:

la classificazione copre la globalità della casistica ospedaliera acuta (esaustività);

la definizione delle categorie è basata su informazioni cliniche e demografiche raccolte

sistematicamente per ogni episodio di ricovero attraverso la Scheda di Dimissione Ospedaliera;

ogni soggetto è attribuito, in base alle informazioni sulle diagnosi, sugli eventuali interventi chirurgici e

procedure diagnostiche o terapeutiche eseguiti, sull’età e sulla modalità di dimissione, ad una

sola categoria (mutua esclusività);

il numero complessivo delle categorie è limitato;

i profili di carico assistenziale e di consumo di risorse intra-categoria sono simili (classificazione iso-

risorse), ma rimane una variabilità interna residua;

le tipologie di pazienti sono simili dal punto di vista clinico (significatività clinica).

Il DRG è il sistema che, basandosi su un sistema di diagnosi (ed eventuali procedure associate), permette di classificare tutti i pazienti dimessi da un ospedale in gruppi omogenei per assorbimento di risorse impegnate (isorisorse) al fine di quantificare economicamente tale assorbimento di risorse e quindi di remunerare ciascun episodio di ricovero. Una delle finalità del sistema è quella di controllare e contenere la spesa sanitaria. Il DRG viene attribuito a ogni paziente dimesso da una struttura ospedaliera tramite un software chiamato DRG-grouper, compilato dal medico responsabile della dimissione mediante l'utilizzo di poche variabili specifiche del paziente: età, sesso, tipo di dimissione, diagnosi principale, diagnosi secondarie, procedure/interventi chirurgici. Tali variabili sono inserite in un tracciato informatizzato che viene sistematicamente inviato alla Regione di appartenenza e conseguentemente al Ministero della Salute. Il sistema dei DRG prevede definizioni omogenee per assorbimento di risorse. Sono contraddistinti da un numero a tre cifre ricompreso da 001 a 579 per un totale di 538 DRG nella attuale versione in uso in Italia dal 01.01.2009 (versione 24.0).

Diagnosis Related Groups (DRG)

Checklist for Medical Technology Innovators

Regolatorio (MD – IVD) Sperimentazione clinica Stakeholder analysis IPR - Brevetti - ODD

Rimborso Market Dynamics Modelli di business Competizione Finanziamenti

Fattibilità tecnica Team Dynamics

Regulatory approval

Aspetti regolatori sono fondamentali nelle considerazioni imprenditoriali Supporto di società specializzate in ambito regolatorio In Europa (EU) riferimento a Medical Device Directive (MDD) Classe I (dispositivi a basso rischio, uso “esterno” al corpo umano, es. termometro, abbassalingua) – autocertificabile Classe IIa (dispositivi a medio rischio, valore anche terapeutico o diagnostico, contatto col corpo umano, es. ago ipodermico) – certificazione Classe IIb (dispositivi a medio-alto rischio, impiantabili, interagiscono col corpo umano, es. placche osteo-articolari, ventilatore polmonare) – certificazione Classe III (dispositivi ad alto rischio, interagiscono con il corpo in funzioni vitali, es. valvole cardiache) – certificazione

Medtech.org

Regulatory approval

In Europa la responsabilità dei requisiti del device sono del produttore. Devices di classe IIa, IIb, III e quelli con funzione di misura o sterili sono soggetti a certificazione da Notified Bodies – dichiarazione di conformità. Fondamentale la stima dei costi per ottenere una clearance/approvazione. Scelta del ramo regolatorio adatto Classificazione del device Quadro di sviluppo regolatorio Ingaggiare un consulente regolatorio

Indagini Cliniche Pre-Market

Sebbene attualmente non sia previsto l’obbligo all’ esecuzione di studi clinici, nella

realtà dei fatti si rende spesso necessaria la valutazione dei dati generati da

un'indagine clinica appositamente progettata per il dispositivo in questione.

Inoltre per i dispositivi di classe III e impiantabili, le Direttive prevedono che siano di

norma eseguite indagini cliniche.

Follow-up post commercializzazione richiesto al fabbricante.

La valutazione clinica post market eseguita dal fabbricante viene analizzata dagli

Organismi notificati al fine della conferma della marcatura CE (validità limitata nel

tempo : massimo 5 anni).

Indagini Cliniche Post-Market

Autorizzazione allo svolgimento di indagini cliniche

A) Studi clinici, compresi gli studi di fattibilità, di dispositivi non ancora marcati CE,

o marcati CE ma modificati in modo sostanziale oppure marcati CE ma impiegati

per una destinazione d’uso diversa da quella oggetto della marcatura

Tali studi debbono essere notificati al Ministero della Salute e presentati ai Comitati Etici competenti per territorio, che hanno il compito di valutare, in modo autonomo e indipendente, lo studio proposto

Autorizzazione allo svolgimento di indagini cliniche

B) Studi clinici effettuati con dispositivi medici marcati CE, non modificati nelle

caratteristiche e impiegati per la stessa destinazione d’uso oggetto della

marcatura ed utilizzati secondo le istruzioni d’uso redatte dal fabbricante

(Indagini post-market).

Lo Sponsor sottopone la documentazione ai Comitati etici competenti per territorio che hanno il compito di valutare lo studio proposto e di rilasciare un parere che è vincolante ai fini dell’avvio della sperimentazione. Al Ministero va inviata la comunicazione di avvio della indagine mediante la compilazione di un modulo on line.

Active Implantable MD: Directives 90/385/EEC Medical Devices: Directives 93/42/CEE

Regulation 745/2017

CAPO TITOLO

I- art. 1-4 Ambito di applicazione e definizioni

II- art. 5-24 Messa a disposizione sul mercato e messa in servizio dei dispositivi medici, obblighi degli operatori economici, ricondizionamento, marcatura CE, libera circolazione

III- art. 25-34 Identificazione e tracciabilità dei dispositivi medici, registrazione dei dispositivi e degli operatori economici, sintesi relativa alla sicurezza e alla prestazione clinica e banca dati europea dei dispositivi medici

IV- art. 35-50

Organismi notificati

V- art. 51-60

Classificazione e valutazione della conformità

VI- art. 61-82 Valutazione clinica ed indagini cliniche

VII- art. 83-100 Sorveglianza post commercializzazione, vigilanza e sorveglianza del mercato

VIII- art. 101-108 Cooperazione tra Stati membri, gruppo di coordinamento per i dispositivi medici, laboratori specializzati, gruppi di esperti e registri dei dispositivi

IX- art. 109-113 Riservatezza, protezione dei dati, finanziamento e sanzioni

V- art. 114-123 Disposizioni finali

Allegato I Requisiti generali di sicurezza e prestazioni

Allegato II Documentazione tecnica

Allegato III Documentazione tecnica sulla sorveglianza post commercializzazione

Allegato IV Dichiarazione di conformità

Allegato V Marcatura CE di conformità

Allegato VI Informazioni da presentare per la registrazione dei dispositivi medici e degli operatori economici .... Dati di base da fornire alla banca dati UDI ... Sistema UDI

Allegato VII Prescrizioni cui devono conformarsi gli organismi notificati

Allegato VIII Criteri di classificazione

Allegato IX

Valutazione di qualità basata sul sistema di gestione della qualità e sulla valutazione della documentazione tecnica

Allegato X Valutazione di conformità basata sull’esame tipo

Allegato XI Valutazione di conformità basata sulla verifica della conformità del prodotto

Allegato XII Certificati rilasciati da un organismo notificato

Allegato XIII Procedura per i dispositivi su misura

Allegato XIV Valutazione clinica e follow up clinico post-commercializzazione

Allegato XV Indagini cliniche

Allegato XVI Elenco dei gruppi di prodotti che non hanno una destinazione d’uso medica di cui all’art. 1 par.2

Allegato XVII Tavola di concordanza

Allegati…

Dispositivi medici ed accessori

Indagini cliniche relative a dispositivi medici ed accessori

Prodotti che non hanno destinazione d’uso medica (Allegato XVI)

Ambito di applicazione del Regolamento e definizioni

Entrata in vigore verso compelta applicazione

• Pubblicazione in Gazzetta ufficiale dell’Unione europea 5 maggio 2017 • Entrata in vigore 26 maggio 2017 (20° giorno successivo alla pubblicazione in Gazzetta) • Applicazione 26 maggio 2020

Primavera 2017

Primavera 2020

Migliore protezione salute pubblica e sicurezza per i pazienti

Inclusione dispositivi con scopo non medico

Controlli pre commercializzazione più severi per i dispositivi ad alto rischio e coinvolgimento di pool di esperti a livello europeo

Sistema elettronico per la sorveglianza post commercializzazione

Rafforzamento delle procedure di designazione e supervisione degli ON

Rafforzamento delle regole sulle indagini e valutazioni cliniche

Introduzione di regole di classificazione più rigorose

Introduzione di requisiti più rigorosi relativamente all’uso di sostanze pericolose in dispositivi medici invasivi/destinati a somministrazione

Introduzione sistema UDI

Maggiore regolamentazione e apertura all’innovazione

Uso del regolamento come strumento regolatorio

Chiarimenti sull’ambito di applicazione

Rafforzamento del ruolo della Commissione nelle decisioni sullo stato regolatorio dei prodotti

Chiarimenti sul regime da attuare per fabbricazione ed utilizzo dei DM all’interno strutture sanitarie

Chiarimenti su ruolo e responsabilità operatori economici che devono designare al loro interno una persona responsabile del rispetto della normativa

Nuove regole correlate a software e nanomateriali

Principali novità

Maggiore trasparenza Creazione di una banca dati completa EUDAMED con molte informazioni disponibili al pubblico

Sintesi relativa alla sicurezza ed alla prestazione clinica dei DM impiantabili e DM classe III disponibile in EUDA MED

Nuovi obblighi rappresentanti e fabbricanti autorizzati intesi alla protezione di consumentori/pz danneggiati

Approccio comunitario Registrazione dei fabbricanti e dei DM di livello comunitario

Coordinamento tra gli Stati per vigilanza e sorveglianza del mercato

Procedure di valutazione congiunte per gli ON

Sistema elettronico unico per le indagini cliniche

Attori coinvolti

Stato Membro Autorità Competente/Autorità designate

Organismo Notificato

Fabbricante/ Operatori Economici

Istituzione sanitaria Utilizzatore finale e paziente

Classe I

Dispositivi non invasivi che non

rientrano nelle altre classi (es.

garze per la compressione o

l’assorbimento degli essudati)

Dispositivi invasivi ad uso

temporaneo

Tutti i dispositivi invasivi in

relazione con gli orifizi del

corpo, diversi da quelli

chirurgici, non collegati ad un

dispositivo attivo della Classe I

o collegati ad uso temporaneo

(durata inferiore ai 60 minuti)

Classe IIa

Tutti i dispositivi non invasivi

destinati alla canalizzazione o alla

conservazione di sangue, liquidi,

cellule o tessuti corporei, liquidi o

gas destinati a trasfusione,

somministrazione o introduzione nel

corpo, quando possono essere

collegati con dispositivi attivi della

classe IIa, IIb e III (es. centrifughe)

Dispositivi invasivi destinati a un uso

a breve termine

Dispositivi destinati ad un uso

chirurgico temporaneo

Tutti i dispositivi attivi terapeutici

destinati a fornire o a scambiare

energia

Software destinato a informazioni

utilizzate per prendere decisioni a

fini diagnostici o terapeutici

Tutti i dispositivi attivi destinati a

somministrare medicinali

Dispositivi destinati specificamente a

registrare le immagini diagnostiche

ottenute mediante radiazione a raggi

X

Dispositivi che contengono o sono

costituiti da nanomateriali con

potenziale trascurabile di

esposizione interna

Classe IIb

Tutti i dispositivi non invasivi

intesi a modificare la

composizione biologica o

chimica di cellule o tessuti

umani, sangue, altri liquidi

corporei o altri liquidi destinati a

impianto o somministrazione nel

corpo (es. sacche di sangue,

dispositivi per ferite che

cicatrizzano per seconda

intenzione)

Dispositivi invasivi destinati a un

uso a lungo termine

Dispositivi impiantabili e invasivi

a lungo termine (durata

continua superiore ai 30 giorni)

Dispositivi che contengono o

sono costituiti da nanomateriali

con potenziale basso di

esposizione interna

Classe III

Dispositivi invasivi utilizzati a

contatto diretto con il cuore o il

sistema circolatorio centrale o il

sistema nervoso centrale

(es. protesi mammarie)

Dispositivi che contengono o

sono costituiti da un potenziale

medio o alto di esposizione

interna

Dispositivi attivi terapeutici che

integrano o incorporano una

funzione diagnostica che

determina in modo significativo

la gestione del paziente da

parte del dispositivo, come

sistemi a ciclo chiuso o i

defibrillatori automatici esterni

Nuova classificazione basata su 22 regole

Allegato VIII: nuove regole di classificazione principali novità

Tutti i dispositivi non invasivi intesi a modificare la composizione biologica o chimica di cellule o tessuti umani, sangue, altri liquidi corporei o altri liquidi destinati a impianto o somministrazione nel corpo rientrano nella classe IIb, a meno che il trattamento per il quale è utilizzato il dispositivo consista in filtraggio, centrifuga o scambi di gas e calore, nel qual caso rientrano nella classe IIa. Tutti i dispositivi non invasivi costituiti da una sostanza o una miscela di sostanze, destinati a essere utilizzati in vitro a contatto diretto con cellule, tessuti o organi umani asportati dal corpo umano o utilizzati in vitro con embrioni umani prima del loro impianto o somministrazione nel corpo rientrano nella classe III.

Regola 3

Tutti i dispositivi impiantabili e dispositivi invasivi a lungo termine di tipo chirurgico reientrano nella classe IIb a meno che: ...

• siano destinati a somministrare medicinali, nel qual caso rientrano nella classe III, • siano dispositivi impiantabili attivi o loro accessori, nel qual caso rientrano nella classe III, • siano protesi mammarie o reti chirurgiche, nel qual caso rientrano nella classe III, • siano protesi articolari, totali o parziali, nel qual caso rientrano nella classe III, a eccezione dei componenti con funzione accessoria quali viti, cunei, placche e strumenti, o • siano protesi discali o dispositivi impiantabili, che entrano in contatto con la colonna vertebrale, nel qual caso rientrano nella classe III, a eccezione dei componenti quali viti, cunei, placche e strumenti.

Regola 8

…. - Tutti i dispositivi attivi destinati ad emettere radiazioni ionizzanti a scopo terapeutico, compresi i dispositivi che li controllano o li monitorano, o che ne influenzano direttamente la prestazione, rientrano nella classe IIb. - Tutti i dispositivi attivi destinati a controllare, monitorare o a influenzare direttamente le prestazioni dei dispositivi impiantabili attivi rientrano nella classe III

Regola 9

Il software destinato a fornire informazioni utilizzate per prendere decisioni a fini diagnostici o terapeutici rientra nella classe IIa, a meno che tali decisioni abbiano effetti tali da poter causare: • il decesso o un deterioramento irreversibile delle condizioni di salute di una persona, nel qual caso rientra nella classe III, o • un grave deterioramento delle condizioni di salute di una persona o un intervento chirurgico, nel qual caso rientra nella classe IIb. • il software destinato a monitorare i processi fisiologici rientra nella classe IIa, a meno che sia destinato a monitorare i parametri fisiologici vitali, ove la natura delle variazioni di detti parametri sia tale da poter creare un pericolo immediato per il paziente, nel qual caso rientra nella classe IIb. Tutti gli altri software rientrano nella classe I.

Regola 11

Tutti i dispositivi che contengono o sono costituiti da nanomateriali rientrano: • nella classe III se presentano un potenziale medio o alto di esposizione interna, • nella classe IIb se presentano un potenziale basso di esposizione interna, e • nella classe IIa se presentano un potenziale trascurabile di esposizione interna.

Regola 19

Tutti i dispositivi invasivi in relazione con gli orifizi del corpo, diversi dai dispositivi invasivi di tipo chirurgico, destinati a somministrare medicinali tramite inalazione rientrano nella classe IIa, salvo che il loro meccanismo di azione abbia un impatto essenziale sull'efficacia e la sicurezza del medicinale somministrato o che siano destinati a trattare condizioni che mettono in pericolo la vita, nel qual caso rientrano nella classe IIb.

Regola 20

I dispositivi attivi terapeutici che integrano o incorporano una funzione diagnostica che determina in modo significativo la gestione del paziente da parte del dispositivo, come i sistemi a ciclo chiuso o i defibrillatori automatici esterni, rientrano nella classe III.

Regola 22

DM a base di sostanze (Regola 21) Profonde modifiche rispetto alla Direttiva 93/42/CEE

I dispositivi costituiti da sostanze o da combinazioni di sostanze che esercitano un effetto diagnostico o terapeutico con meccanismo d’azione “non farmacologico, immunologico, metabolico” e sono destinati a essere introdotte nel corpo umano attraverso un orifizio del corpo o a essere applicati sulla pelle e che sono assorbite dal corpo umano o in esso localmente disperse rientrano: 1. Nella classe III se essi, o i loro prodotti di metabolismo, sono assorbiti a livello

sistemico dal corpo umano al fine di conseguire la loro destinazione d'uso, 2. Nella classe III se conseguono la loro destinazione d'uso nello stomaco o nel

tratto gastrointestinale inferiore ed essi, o i loro prodotti di metabolismo, sono assorbiti a livello sistemico dal corpo umano,

3. Nella classe IIa se sono applicati sulla pelle o se sono applicati nella cavità nasale o in quella orale fino alla faringe e conseguono la loro destinazione d'uso su dette cavità, e nella classe IIb in tutti gli altri casi.

Dispositivi a base di sostanze Dir. 93/42/CEE

Uso continuo inferiore a 60 min

Uso continuo inferiore a 30 giorni

Uso continuo superiore a 30 giorni

Regola 5: dispositivi invasivi in relazione con gli orifizi del corpo, diversi dai dispositivi invasivi di tipo chirurgico

Uso temporaneo

Uso a breve termine

Se utilizzati solo nella cavità orale fino alla faringe, in un canale dell'orecchio fino al timpano o in una cavità nasale

Uso a lungo termine classe

Se utilizzati solo nella cavità orale fino alla faringe, in un canale dell'orecchio fino al timpano o in una cavità nasale e che non rischino di essere assorbiti dalla membrana mucosa

Connessi ad un dispositivo medico attivo appartenente alla classe IIa o superiore

Classe I Classe IIa Classe IIb

Classe I Classe IIa

Classe IIa

La banca dati Eudamed (art. 33) presenterà anche un’interfaccia accessibile al pubblico e sarà articolata in più sezioni: a) il sistema elettronico relativo alla registrazione dei dispositivi di cui all'articolo 29, paragrafo 4; b) la banca dati UDI (codice identificativo unico) di cui all'articolo 28. E’introdotto il codice «identificativo unico del dispositivo» (Unique Device Identifier — UDI) ovvero una serie di caratteri numerici o alfanumerici creata sulla base di norme di identificazione dei dispositivi e di codifica accettate a livello internazionale e che consente l'identificazione inequivocabile di dispositivi specifici sul mercato; c) il sistema elettronico relativo alla registrazione degli operatori economici di cui all'articolo 30; d) il sistema elettronico per gli organismi notificati e i certificati di cui all'articolo 57; e) il sistema elettronico per le indagini cliniche di cui all'articolo 73; f) il sistema elettronico per la vigilanza e la sorveglianza post-commercializzazione di cui all'articolo 92; g) il sistema elettronico per la sorveglianza del mercato di cui all'articolo 100.

EUDAMED

IVD: 98/79/EC

Regulation 745/2017

Alignment IVD and MD Regulation

- Notified bodies (new for IVD which previously required self declaration) - Economic operators (new for IVD) - Post- Market surveillance - Vigilance - Market surveillance - Traceability, UDI and registration (UDI: new for IVD) - Summary of safety and performance (new for IVD) - Transparency (new for IVD)

IVD and MD Regulation

Cosa rientra nel campo IVD: Qualsiasi dispositivo medico composto da un reagente, un prodotto reattivo, un calibratore, un materiale di controllo, un kit, uno strumento, un apparecchio, una parte di attrezzatura, un software o un sistema, utilizzato da solo o in combinazione, destinato dal fabbricante a essere impiegato in vitro per l'esame di campioni provenienti dal corpo umano, inclusi sangue e tessuti donati, unicamente o principalmente al fine di fornire una o più delle seguenti informazioni: a) su un processo o uno stato fisiologico o patologico; b) su una disabilità fisica o intellettiva congenita; c) sulla predisposizione a una condizione clinica o a una malattia; d) per determinare la sicurezza e la compatibilità con potenziali soggetti riceventi; e) per prevedere la risposta o le reazioni a un trattamento; f) per definire o monitorare le misure terapeutiche; Anche i contenitori dei campioni sono considerati dispositivi medico-diagnostici in vitro.

Vengono peraltro definiti i test diagnostici di accompagnamento (companion diagnostic): un dispositivo essenziale per l'uso sicuro ed efficace di un corrispondente medicinale al fine di: a) identificare, prima e/o durante il trattamento, i pazienti che hanno le maggiori probabilità di trarre beneficio dal corrispondente medicinale; o b) identificare, prima e/o durante il trattamento, i pazienti che hanno probabilità di vedere aumentare il rischio di reazioni avverse gravi, a seguito del trattamento con il corrispondente medicinale.

Allegato VIII- 7 regole per classificare IVD

Regola 1. I dispositivi destinati ad essere utilizzati con le seguenti destinazioni d’uso sono classificati nella Classe D: • rilevamento della presenza di o dell'esposizione a un agente trasmissibile nel sangue e nei suoi componenti, in cellule, tessuti o organi, o in uno dei loro derivati, al fine di valutare la loro idoneità per trasfusioni, trapianti o somministrazione di cellule, • rilevamento della presenza di o dell'esposizione a un agente trasmissibile che provoca una malattia potenzialmente letale o con un rischio di propagazione elevato o sospetto tale, • determinazione del carico infettivo di una malattia potenzialmente letale ove il monitoraggio sia fondamentale nel processo di gestione dei pazienti.

Regola 2. I dispositivi destinati a determinare uno dei seguenti marcatori • sistema ABO [A (ABO1), B (ABO2), AB (ABO3)], • sistema Rhesus [RH1 (D), RHW1, RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e)], • sistema Kell [Kel1 (K)], • sistema Kidd [JK1 (Jka), JK2 (Jkb)], • sistema Duffy [FY1 (Fya), FY2 (Fyb)],

rientrano nella Classe D:

Regola 3. I dispositivi sono classificati nella classe C se sono destinati : • rilevazione della presenza o dell'esposizione a un agente sessualmente trasmesso; • rilevazione della presenza nel liquido cerebrospinale o nel sangue di un agente infettivo privo di un rischio di propagazione elevato o sospetto tale; •rilevazione della presenza di un agente infettivo, se sussiste un considerevole rischio che un risultato errato possa essere causa di morte o di gravi disabilità per la persona, il feto o l'embrione sottoposti al test, o per la discendenza della persona; • determinazione dello stato immunitario delle donne in gravidanza, a fini di screening prenatale, in rapporto agli agenti trasmissibili; • determinazione dello status infettivo o immunitario, se sussiste il rischio che un risultato errato comporti una decisione sulla gestione del paziente che possa mettere in pericolo di vita il paziente o la sua discendenza; • utilizzo nei test diagnostici di accompagnamento; • utilizzo nella stadiazione delle malattie, se sussiste il rischio che un risultato errato comporti una decisione sulla gestione del paziente tale da mettere in pericolo di vita il paziente o la sua discendenza; • utilizzo nello screening, nella diagnosi o nella stadiazione del cancro; • esami genetici umani; • monitoraggio del livello di medicinali, sostanze e componenti biologiche, se sussiste il rischio che un risultato errato comporti una decisione sulla gestione del paziente tale da mettere in pericolo di vita il paziente o la sua discendenza; • assicurazione sulla gestione di pazienti affetti da malattie o patologie potenzialmente letali; • rilevamento di disfunzioni congenite dell'embrione o del feto; • rilevamento di disfunzioni congenite dei neonati nel caso in cui la mancata identificazione e cura di tali disfunzioni possa comportare conseguenze potenzialmente letali o gravi disabilità.

Regola 4. I dispositivi per test autodiagnostici sono classificati nella classe C, a eccezione dei dispositivi per evidenziare lo stato di gravidanza, testare la fertilità e determinare il livello di colesterolo e i dispositivi per il rilevamento di glucosio, eritrociti, leucociti e batteri nelle urine, che rientrano nella classe B.

Regola 5. I seguenti dispositivi sono classificati nella Classe A: •prodotti destinati a usi generici di laboratorio, accessori privi di caratteristiche critiche, soluzioni tampone, soluzioni di lavaggio, terreni di coltura a uso generale e coloranti per test istologici, destinati dal fabbricante a renderli idonei alle procedure diagnostiche in vitro relative a un esame specifico; •strumenti destinati specificamente dal fabbricante a essere utilizzati per procedure diagnostiche in vitro; •contenitori di campioni.

Regola 6. I dispositivi non disciplinati dalle regole di classificazione di cui sopra sono classificati nella classe B. Regola 7. I dispositivi costituiti da materiali di controllo senza un valore quantitativo o qualitativo assegnato sono classificati nella classe B.

Dispositivi a basso rischio; ad esempio contenitori di campioni, prodotti per uso generale di laboratorio, accessori senza caratteristiche critiche, mezzi di coltura, strumenti destinati a procedure IVD, ecc.

Dispositivi con rischio da moderato a basso; ad esempio, test di chimica clinica, alcuni IVD di autovalutazione. NB: La classe B è la classificazione di default quando non si applica nessun'altra norma.

Dispositivi che presentano un rischio moderato per la salute pubblica; ad es. test di compatibilità per trasfusione, trapianto, terapia cellulare, test per malattie infettive; agenti STI (Sexually transmitted infections); biomarcatori tumorali; test di accompagnamento; test genetici; screening TORCH; disturbi congeniti; monitoraggio di farmaci.

Dispositivi ad alto rischio per la salute pubblica e del singolo; ad es. dispositivi di screening per gli agenti trasmissibili e gruppi sanguigni ad alto rischio per trasfusione, trapianto, terapia cellulare; agenti trasmissibili potenzialmente letali; screening nei casi in cui vi sia un rischio elevato di propagazione.

Classe A Classe B Classe C Classe D

- Valutazione della conformità viene svolta dal fabbricante solo per i dispositivi della classe A (in tal caso l’ON certifica solo il sistema gestione qualità), mentre per i dispositivi delle classi B, C e D è obbligatorio un livello superiore di intervento di un organismo notificato. -Oltre alle procedure previste, per i test diagnostici di accompagnamento (companion diagnostic) l'organismo notificato consulta un'autorità competente designata dallo Stato membro o l'EMA (art 48.3).

-Prima di rilasciare un certificato di valutazione UE della documentazione tecnica, l'organismo notificato chiede a un laboratorio di riferimento dell'UE, designato a norma dell'articolo 100, di verificare le prestazioni dichiarate dal fabbricante e la conformità del dispositivo alle SC, se disponibili, o ad altre soluzioni scelte dal fabbricante per garantire un livello di sicurezza e prestazioni almeno equivalente (art. 48.5, art 4.9 CapoII, Allegato IX).

-Nel caso di dispositivi della classe D per i quali non esistono SC (specifiche comuni ovvero una serie di requisiti tecnici e/o clinici, diversi da una norma, che consentono di rispettare gli obblighi giuridici applicabili a un dispositivo, a un processo o a un sistema) qualora si tratti della prima certificazione per quella tipologia specifica di dispositivo e non esista un dispositivo analogo sul mercato avente la stessa destinazione d'uso e basato su tecnologie analoghe, gli organismi notificati devono prevedere anche la consultazione di esperti pertinenti (art. 106 del regolamento (UE) 2017/745) che hanno il ruolo di controllare i rapporti di valutazione delle prestazioni (art 48.6) [NB. questo è un aspetto ulteriore ai test di laboratorio delle prestazioni dichiarate dal fabbricante e alla verifica della conformità del dispositivo da parte dei laboratori di riferimento dell'UE].

- Viene rafforzata la posizione degli ON nei confronti dei fabbricanti sono previsti infatti audit in loco senza preavviso sia per la fase di certificazione del sistema di qualità che per la sorveglianza post CE (allegato IX); -E’ introdotto il codice «identificativo unico del dispositivo» (Unique Device Identifier — UDI) ovvero una serie di caratteri numerici o alfanumerici creata sulla base di norme di identificazione dei dispositivi e di codifica accettate a livello internazionale e che consente l'identificazione inequivocabile di dispositivi specifici sul mercato.

Principali novità IVD

Checklist for Medical Technology Innovators

Regolatorio Sperimentazione clinica Stakeholder analysis IPR - Brevetti - ODD

Rimborso Market Dynamics Modelli di business Competizione Finanziamenti

Fattibilità tecnica Team Dynamics

Overview on intellectual property

Diritto legale Per cosa? Come?

Copyright Creazioni originali e forme

artistiche

Marchio Identificazione distintiva di

prodotti o servizi Uso e/o registrazione

Disegno Registrazione

Brevetto Nuova invenzione Deposito ed esame

Esiste automaticamente

Segreto industriale

Apparenza esteriore

Informazioni di valore sconosciute al pubblico

Manterere il segreto

What can be patented @ European Patent Office? according to EPC…

Inventions that are: new to the world (no previous public notice) inventive (i.e. not an "obvious" solution) susceptible of industrial application NOT Patentable:

Mere ideas not reduced to practice

Software as such

(but algorithms that achieve technical results)

Business methods

Medical therapeutic, diagnostic, surgical methods

Plant varieties

Rule 23(e)

An element isolated from the human body or produced by technical means including the sequence or partial sequence of a gene, even if its structure is identical to that of a natural element is an in principle patentable invention. However, the human body, at the various stages of its development, and the simple discovery of one of its elements are clearly excluded from patentability. Also a mere nucleic acid sequence without indication of a function is excluded.

inventions concerning the human body and its elements

What is patentable: some examples

Genes and nucleotide acid molecules (e.g. disease related genes for diagnosis, siRNA for therapy)

Proteins (e.g. Insulin, erythropoietin for therapy, cellular receptors for drug screening)

Enzymes (e.g. proteases for washing powder, cellulose degrading enzyme for the production of bio-fuels)

Antibodies (e.g. for cancer treatment, pregnancy tests or diagnostics)

Viruses and virus sequences (e.g. hepatitis C virus for blood testing, vaccine or therapy development)

Cells (e.g. haematopoietic steam for the treatment of leukaemia)

Micro-organisms (e.g. bacteria for bioremediation, yeast for food production)

Plants (e.g. herbicide resistant soybean, “golden rice” which accumulates pro-vitamin A)

Animals (e.g. disease models for research such as the genetically modified “oncomouse”, donor animals for

xenotransplantations, dairy animals which produce medicaments in milk)

What is not patentable: some examples

Sequences without a known function (e.g. Expressed sequence tags, ESTs, from automated sequencing)

Genetically modified animals not associated with substantial medical benefit. (e.g. cosmetics)

Plant varieties (protected under the Convention of the International Union for the Protection of New Varieties

of Plants, UPOV) (e.g. Golden Delicious apples)

Animal varieties (e.g Holstein cattle)

Human embryos and processes involving their use and destruction

Human germ cells (sperm, oocytes)

Human-animal chimera

Promote scientific and technological advance

Advantages

• Attracting Investors and Funding

• The opportunity to own a market

• economic return on the investment made (es. licensing)

• Patent Applications Are Published After 18-Months from filing date

• High costs for maintaining and defending patent

• Legal effect only after grant (4-5 years)

Disadvantages

What ?

When?

Where?

General vs Specific Claims

Soon vs. Late

Cost vs. Market opportunity

Advantages: • is not limited in time; • does not imply any registration costs and has an immediate effect; • does not imply any disclosure of the invention to the public.

Disadvantages: • others may be able to legally discover the secret and be thus entitled to use it ; • others may obtain patent protection for legally discovered secrets ; • is more difficult to enforce than a patent.

Patent

Trade Secret vs Patent

How to take advantage of a patent?

• Selling a patent • License a patent • Give rise to a joint venture or to other strategic alliances

• IPR asset as company reputation enhancer

Exclusive licence

No exclusive licence

Key points developing a contract Subject of the contract

Define clearly the technology

Background IPR stands on owner

Foreground reflecting effective contribution

Implementations and Sideground

Disclaim or Define!

…

Money…

Confidentiality Agreement (CDA o NDA)

Animal/Material Transfer Agreement (ATA/MTA)

Collaboration Contracts es. Coresearch, Codevelopment

Contract sponsored research (prelation/option/company ownership)

(Term Sheet)

License Agreement (PLA)

Know-how License Agreement (KHLA)

Technology transfer agreements

Sponsors (privato)

Mediazione culturale Traduzione

Fallimento del

technology hand-off

Developers (pubblico)

Più progetti in linea ed in competizione per risorse

Pochi progetti in parallelo

Business goals sono primari Divulgazione – Assistenza e cura sono la priorità

Validazione del dato – produzione in Qualità

Limitato uso di standard di qualità nella produzione della ricerca

Facilities di ricerca e competenze più strutturate e condivise

Minore strutturazione delle facilities

Accesso a tecnologie avanzate di ricerca

Accesso limitato a tecnologie di frontiera

Responsabilità progettuali diffuse

Responsabilità del progetto consolidata fra pochi

Cultural characteristics of technology sponsors and developers

Considerazioni finali

1. Alto time-to-market, attrition rate, investimenti

2. Regolamenti e procedure ad hoc per settore sanitario

3. Forte regolamentazione R&D – compliance AIFA, EMA, FDA, … (certificazione, GxP, SOP, test accreditati…)

4. Componente etica della ricerca imprescindibile

5. Dualismo Assistenza/Ricerca

6. Rapporto con medici e clinici: entry point il key opinion leader

7. Inquadramento sperimentazione Profit – No profit (no-profit pubblico per definizione…)

8. Sviluppatore coincide con il procurer PUBBLICI (PCP – PPI risolverebbero parzialmente): potenziali conflitti d’interesse

“Any new idea – a new conceptualization of an existing problem, a new methodology, or the investigation of a new area – cannot be fully mastered, developed into the stage of a tentatively acceptable hypothesis, and possibly exposed to some empirical tests without a large expenditure of time, intelligence, and research resources”

George J. Stigler – Nobel Lecture, 1983