Tratamiento del cáncer de ovario en 2019
Andrés Redondo
Hospital Universitario La Paz
Madrid
Conflictos de interés
• Consultant or Advisory Role: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Clovis, Pharmamar, Lilly, Novartis, Eisai
• Research Funding: Roche, Pharmamar, Eisai
• Speaking: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Pharmamar, Novartis
• Attending scientific meetings: Roche, AstraZeneca, Pharmamar, Tesaro
• Abordaje inicial y tratamiento de 1ª línea
• Recaída cuando el platino es una opción
• Recaída cuando el platino no es una opción
• Inmunoterapia
Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Agenda
• Abordaje inicial y tratamiento de 1ª línea
• Recaída cuando el platino es una opción
• Recaída cuando el platino no es una opción
• Inmunoterapia
Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Agenda
• El carcinoma seroso de alto grado es el subtipo histológico másfrecuente, con una biología y comportamiento clínico diferente al resto
• Estadios localizados: curación probable. Tras cirugía reglada, valorar QTen alto grado o estadios IC-II
• Estadios avanzados: 70% de los casos. Curación difícil pero posible, sobretodo en estadios III con citorreducción completa
• Desde el momento del diagnóstico hay que plantear a la paciente elestudio mutacional de BRCA (y ahora de manera urgente en los estadiosavanzados)
Cáncer de ovario Abordaje inicial
Yang et al. JAMA 2011. Tan et al. J Clin Oncol 2008. Moore, N Engl J Med 2018
• Evaluación de enfermedad hereditaria: repercusión familiar
• Factor pronóstico y predictivo de respuesta Respuestas a platino
Cáncer de ovarioBRCA
Beneficio PARPi (Solo-1 BRCAmut)
• Resultados similares en ensayos fase III, pero…
• Ensayos muy criticados por la mala calidad quirúrgica
• La SG de pacientes con citorreducción completa es superior cuando serealiza cirugía primaria
• Por tanto, la decisión debe ser tomada en un Comité de Tumores en el quehaya ginecólogos con experiencia en cáncer de ovario
Cáncer de ovario Tratamiento inicial: ¿Cirugía primaria o QT neoadyuvante?
Chiva et al, Ann Surg Oncol 2016
• Mal estado general de la enferma
• Importante extensión de la enfermedad:
1. Extensa afectación abdominal:
– Infiltración difusa y profunda de la raiz del mesenterio intestinal
– Carcinomatosis difusa del estómago y/o intestino delgado (que la resección requiriese gastrectomía total o quedara sd intestino corto)
– Metástasis intrahepáticas
– Infiltración del duodeno y/páncreas y/o grandes vasos del ligamento hepatoduodenal, tronco celiaco o porta hepatis
2. Afectación extra-abdominal, excepto:
– Adenopatías inguinales resecables
– Adenopatías solitarias paracardicacas o retrocrurales resecables
– Derrame pleural sin nódulos pleurales
Cáncer de ovario avanzadoCriterios que contraindicarían la cirugía primaria
Van Driel et al. ASCO 2017 y N Eng J Med 2018
• 245 pacientes• Estadios III tras QT neo• ER < 1 cm• HIPEC (cisplatino 100
mg/m2) vs no HIPEC.
Cáncer de ovario avanzado¿Es HIPEC una opción?
Ensayo fase III holandés
Positivo, pero muy criticado…
HIPEC No HIPEC
2y PFS % 43% 43%
5y PFS % 21% 16%
5y OS % 51% 49.4%
NAC 2y PFS 37.2% 29.5%
NAC 5y OS 47.9% 27.7%
Lim et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5520)
No diferencias estadísticamente significativas
Ensayo fase III coreano
Cáncer de ovario avanzado¿Es HIPEC una opción?
• 184 pacientes• III y IV cirugía primaria o de intervalo• ER < 1 cm• HIPEC (cisplatino 75 mg/m2) vs no
HIPEC. • QT neo en 39%
QT intraperitoneal (cisplatino-paclitaxel)
QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab
QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab
Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico
• ¿Cuándo añadir bevacizumab a la quimioterapia?
– Pacientes con estadio IV: mejora SLP y SG
– Pacientes con enfermedad residual: mejora SLP y SG (ésta si es > 1 cm)
– Pacientes tratadas con QT neoadyuvante y cirugía de intervalo: datosindirectos de posible beneficio, independientemente del residuotumoral
Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento de 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico: Bevacizumab
EORTC Chorus
Mediana PFS 12 meses 12meses
%CirugíasR0 50% 39%
Nova Anthalya
20meses 21meses
64% 51%
Sinbeva trascirugíaintervalo Conbeva trascirugíaintervalo
Rouzier, Eur J Cancer 2017Garcia, ASCO 2017
Perren, NEJM 2011Burger, NEJM 2011
• La QT intraperitoneal está en desuso aunque sigue siendo una opción parapacientes con citorreducción completa o enf residual < 1 cm
Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento de 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico: QT intraperitoneal
Jaaback, Cochrane Data Syst Rev 2006. Tewari et al, J Clin Oncol 2015. Walker et al, J Clin Oncol 2019
3 ensayos fase III y meta-análisis positivo Beneficio en SG a 10 años
GOG 252: negativo
• Abordaje inicial y tratamiento de 1ª línea
• Recaída cuando el platino es una opción
• Recaída cuando el platino no es una opción
• Inmunoterapia
Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Agenda
• Objetivo: prolongar SG y mejorar (o al menos no empeorar) la calidad devida
• Tratamientos:
– Sistémico: en la mayoría de casos
– Quirúrgico: en casos seleccionados
• La citorreducción secundaria prolonga SLP en:
– ILP > 6 meses, primera recaída
– AGO score positivo: PS 0, ascitis < 500 ml y R0 en cirugía inicial
Recaída del cáncer de ovarioConsideraciones
• Status de BRCA
• Intervalo libre de platino
• Tratamientos previos: fármacos recibidos (p.ej. mantenimiento conbeva o inhibidor de PARP), eficacia y toxicidad (aguda y residual)
• Número de líneas previas
• Estado general, sintomatología y preferencias de la paciente
Recaída del cáncer de ovarioFactores a considerar para decidir tratamiento sistémico
Wilson, Ann Oncol 2017Colombo, Ann Oncol 2019
Recaída cuando el platino es una opciónOpciones preferentes de tratamiento sistémico
1. Carbo-combo seguido de mantenimiento con inhibidor PARP
– Olaparib, Niraparib o Rucaparib
– Indicación: tras respuesta a platino
– Gran beneficio en SLP en pacientes con mutación BRCA
– En pacientes sin mutación BRCA: mejora SLP pero en menormagnitud
– Pendientes resultados de SG
– 15% largas respondedoras (> 4 años) independientemente statusBRCA
Lederman, Lancet Oncol 2014Mirza et al. N Eng J Med 2016Pujade et al. Lancet Oncol 2017Coleman et al. Lancet 2017
Recaída cuando el platino es una opciónOpciones preferentes de tratamiento sistémico
2. Carbo-combo + bevacizumab
– Indicación ficha técnica: 1ª recaída con ILP > 6 m si no se utilizóbeva previo
– Mejora SLP, no mejora SG
– Novedades:
• En pretratadas con beva, también mejora SLP
• Carbo-PLD-beva aumenta SLP vs Carbo-Gem-beva
Aghajanian, J Clin Oncol 2012 Pignata, ASCO 2018 Pfisterer, ESMO 2018
Recaída cuando el platino es una opciónOtras opciones de tratamiento sistémico
3. Trabectedina-PLD
– No comparado con platino
– Mayor beneficio en pacientes con mutación en BRCA
– Opción para evitar reacciones de hipersensibilidad en pacientes pretratadascon platino (en 3ª línea, riesgo de hipersensibilidad a platino: > 40%)
4. Rucaparib
– Único inhibidor de PARP aprobado por la EMA en monoterapia
– En pacientes con mutación en BRCA y recaída con ILP > 6 meses que no seanbuenas candidatas a re-tratamiento con platino
5. Carbo-combo o carbo en monoterapia (sin mantenimiento)
– Si no se consideraran indicadas las opciones previas
Monk J Clin Oncol 2010. Monk, Ann Oncol 2015. Lorusso, Ann Oncol 2016. Oza, Gyn Oncol 2017
• Abordaje inicial y tratamiento de 1ª línea
• Recaída cuando el platino es una opción
• Recaída cuando el platino no es una opción
• Inmunoterapia
Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Agenda
• En recaídas con ILP < 6 meses:
– No indicación de cirugía
– No indicación de inhibidor de PARP
• Opciones de tratamiento sistémico:
– Monoquimioterapia: paclitaxel semanal, PLD
– Añadir beva si no se utilizó antes:
• Mejora PFS
• Importante sinergia con paclitaxel semanal
• Priorizar calidad de vida
Recaída cuando el platino no es una opciónQué debemos saber
• Abordaje inicial y tratamiento de 1ª línea
• Recaída cuando el platino es una opción
• Recaída cuando el platino no es una opción
• Inmunoterapia
Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Agenda
Zhang et al. N Engl J Med 2003
TILs en cáncer de ovarioFactor pronóstico
Zehir, Nat Med 2017
Somatic mutation burden en cáncer de ovarioInferior a otros tumores considerados inmunogénicos
Strickland et al. Oncotarget 2016
Cáncer de ovario con mutación en BRCA¿Es más inmunogénico?
Tiene más neoantígenos
Tiene más TILs
Tiene mayor expresión de PD-1 y PDL-1
Therapeutic agent Phase and trial name N Setting ORR, n/N (%)
AtezolizumabIa
(PCD4989g)1 12 PR ROC 2/8 (25)
AvelumabIb
(JAVELIN)2 75 ROC 8/75 (11)
NivolumabII
(UMIN000005714)3 20 PR ROC 3/20 (15)
PembrolizumabIb
(KEYNOTE-028)4 26 ROC 3/26 (12)
1. Infante, et al. ESMO 2016, Abstract 871P; 2. Disis, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5509
3. Hamanishi, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5570; 4. Varga, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5510
Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase I/II con chekpoint inhibitors en monoterapia
Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase III con chekpoint inhibitors + QT
1:1:1
Enrollment Criteria• Progression ≤ 6 mo or no
response to most recent platinum-based therapy
• No more than 3 prior therapies for platinum-sensitive disease, and no prior therapies for platinum-resistant disease
• Measurable disease • Adequate bone marrow, renal,
liver and cardiac function• ECOG PS 0 or 1• No prior immune checkpoint
inhibitor therapies• Available tissue at baseline
Arm AAvelumab
Arm C Doxil
RANDOMIZATION
n = ~550 (282 events)(200 events for each comparison)
Arm B Doxil + Avelumab
Enrollment
Criteria
• Previously
untreated
• Stage II-IV
• Prior
debulking
surgery or
plan for
neoadjuvant
chemotherapy
• ECOG PS 0 or
1
• Mandatory
archival
tissue
Observatio
n
Avelumab
Q2W
Chemo
Chemo
Chemotherapy Maintenance
Chemo
+ Avelumab
Q3W
Avelumab
Q2W
1o
analysis
1o
analysis
2o analysis
(if both
1o analyses
positive)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
1:1:1
Chemotherapy: Choice of carboplatin q3w, paclitaxel, OR carboplatin + weekly paclitaxel
Maintenance avelumab up to 2 years.
Arm
A
Arm
B
Arm
C
Javelin 100. 1ª líneaQT +/- avelumab
Javelin 200. Recaída resistenteQT vs avelumab vs QT-avelumab
NEGATIVOS
Optimizando la eficacia: Combinaciones
Inmuno
Anti-angiogenico
PARPi
Combinación de inmunoterapia con PARPiDatos preclínicos
PARPi upregulates PD-L1 in BC xenograftSinergy of PARPi and anti-PD-L1
Jiao et al. Clin Can Res 2017
• Recurrent high- grade serous or endometrioid, or undifferentiated ovarian, primary peritoneal or tubal carcinoma
• TFIp >6 months• ≤ 2 prior lines• Measurable disease• ECOG≤ 1
Stratification factors:• Platinum based regimen
selected• PFI (6-12 months vs > 12 months)• BRCA mutation status (mutated
vs. non-mutated)
Primary Endpoint:• PFS by RECIST v.1.1Secondary endpoints:• Safety and tolerability• TFST, TSST,PFS2,OS• ORR, DOR• QoL/PRO
1:1
RA
ND
OM
IZA
TIO
NPlatinumdoublet + Placebo 6 cycles
Platinum-doublet +
Atezolizumab6 cycles
REC
IST
v1.1
CT
SCA
N
If CR, PR or SD
Niraparib + Placebo until disease progression
Niraparib + Atezolizumabuntil disease progression
A
B
N= 414 patients
Combinación de inmunoterapia con PARPiANITA: en recaídas con TFIp > 6 m
PI: Dr González-Martín
Combinación de inmunoterapia con bevacizumabRacional
Combinación de inmunoterapia con bevacizumab + QT Ensayos fase III
3
IMagyn050: Study Design in Primary Surgery
Cohort
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Placebo q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Atezo 1200 mg q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Stratification variables
• Stage/debulking status
• ECOG PS
• PDL1 IC0 vs IC1+
• Adjuvant/Neo-adjuvant
No cross-over
Co-Primary endpoint: PFS & OS in all comers and Dx+ (IC1+)
• Previously untreated ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer
• Stage III w/macroscopic residual disease), Stage IV, or Unresectableadvanced stage patients for neo-adjuvant therapy
• ECOG PS 0-2
R1:1
1:1
R
Bevacizumab + PLD or Paclitaxel +
Atezolizumab
Bevacizumab + PLD or Paclitaxel
+
PlaceboEpithelial ovarian, fallopian tube
or primary peritoneal cancer
1st or 2nd relapse:
TFI p < 6 months
OR 3rd relapse
Prior Bevacizumab allowed
Archival and recent biopsy mandatory
Imagyn: Front line
Atalante: Relapse TFIp > 6m
AGO-OVAR 2.29: Relapse TFIp < 6m
Combinación de Inmuno/PARPi /bevacizumabEnsayos en 1ª línea
TRIAL Setting Patient selection Arms
AGO / DUO-OENGOT Ov46
Front linePDS or IDS Any residualLGSOC excluded
CP-BevCP-Bev-DurvalumabCP-Bev-Durvalumab-Olaparib
BGOG /ENGOT Ov43 Front lineBRCA non-mut*, Any histotypePDS or IDS Any residualBev optional
CP-Placebo-PlaceboCP- Pembro-PlaceboCP- Pembro-Olaparib
GINECO/ FIRSTENGOT Ov44
Front linePDS (high risk) or IDSBev optionalMucinous excluded
CP-Placebo-PlaceboCP-Placebo-NiraparibCP-TSR042-Niraparib
ATHENA GOG3020/ ENGOT
Maintenance after front line
PDS or IDSResponse to platinum
Rucaparib-NivolumabRucaparib-PlaceboNivolumab-PlaceboPlacebo-Placebo
• Tratamiento inicial:
– Solicitar estudio mutacional de BRCA
– Citorreducción primaria (de elección) vs QT neoadyuvante
– Añadir bevacizumab en casos de alto riesgo
– Olaparib como mantenimiento en BRCA mutadas
• Recaída:
1. Cuando el platino es una opción: valorar citorreducción secundaria. Opcionespreferentes de tto sistémico:
• Carbo-combo seguido de inhibidor de PARP
• Carbo-combo + bevacizumab
2. Cuando el platino no es una opción: monoQT +/- beva
• Inmunoterapia:
– Los inhibidores de check-points en combinación sólo con QT no aportanbeneficio
– Futuro: Combinación con inhibidores de PARP y/o antiangiogénicos
Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Conclusiones