Anti EGFR ou anti VEGF en 1ère ligne dans le cancer
colorectal métastatique ?
Dr Emmanuel Maillard, Dr Fabien Stenard
Mardi 7 octobre 2014
Centre des Congrès d’Aix-Les-Bains
RAS?
RAS muté RAS wt
CT CT Bevacizumab +/- +/-
Bevacizumab
Anti-
EGFR
OU
≅50%
Cancer colorectal métastatique: status RAS
Folprecht G et al. Ann Oncol 2005;16:1311-1319
Tx résection MH dépend Taux de réponse
études incluant des pts non
sélectionnés traités de CCRm
(r=0.74; p<0.001)
études incluant des pts avec
métastases hépatiques
exclusives de CCR
(r=0.96; p=0.002)
Phase III CCRm
pts non sélectionnés.
(r=0.67; p=0.024)
75%
56%
33%
Réponse tumorale: Histologique
Blazer DG et al. MD Anderson. J of clinical oncology 2008
Survie globale est fonction de la réponse histologique
MH résécables d’emblée
•1 seul temps chirurgical
•Sans nécessité d’hypertrophie
•Marge R0
MH potentiellement résécables
•MH bilatérales et/ou nombreuses
•Avec nécessité d’hypertrophie ou de 2 temps
Ou d’une réponse à la chimiothérapie
•1 à 2 sites extrahépatiques accessibles à un
traitement curatif
MH irrésécables d’emblée
•Mauvais état général
•Maladie métastatique étendue
oM. pulmonaires nombreuses
oCarcinose avec ICP > 13
oADP extra-abdominales
oM. osseuses/cérébrales
o> 3 sites
RCP
Résécabilité / Thérapies ciblées
Nécessité: Intensification thérapeutique
o Augmenter la durée de la chimiothérapie
o Association drogues cytotoxiques
o Introduction de thérapies ciblées
MH résécables d’emblée
Nordlinger, Lancet Oncology 2013;14:1208-15
Survie globale Survie sans récidive
Essai BOS 2 - EORTC
MH résécables d’emblée
• WT RAS
• MH résécables
• < 8
• Pas de
maladie
extrahepatique
FOLFOX
(6 cycles) chir
urg
ie
FOLFOX
(6 cycles)
FOLFOX
+
Panitumumab
(6 cycles)
FOLFOX
+
Panitumumab
(6 cycles)
FOLFOX
+
Bevacizumab
(6 cycles)
FOLFOX
+
Bevacizumab
(6 cycles) chir
urg
ie
chir
urg
ie
suivi
suivi
suivi
Critère primaire: survie sans progression à 1 an
R
• Taux de réponse
• Taux de conversion vers la résécabilité
• survie
• Bi et trichimiott
• Thérapies ciblées
• Chimiothérapie intraartérielle
MH potentiellement résécables
Chimiothérapie + anti-EGFR ( RAS non muté)
• Essais Cetux: CRYSTAL, OPUS, COIN, NORDIC VII
• Essais Panitumumab: PRIME
Folprecht et al. Lancet oncol 2009
Folfox 6/ Cetux Folfiri/ Cetux p
Taux de
réponse
68% 57% 0.23
Taux de
résection
secondaire
38% 30% NS
MH potentiellement résécables: anti-EGFR
Chimiott + anti-VEGF
• Hurwitz, Saltz, Passardi, Tebutt
Essai TRIBE (phase III), ASCO 2013
Folfoxiri / Beva Folfiri / Beva p
Taux de
réponse
64% 51% 0,006
Taux de
résection
secondaire
32% 28% NS
MH potentiellement résécables: anti-VEGF
Schwartzberg JCO 2014
MH potentiellement résécables/irrésécables: PEAK
ESMO 2013 - D’après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé
• Objectif principal : taux de réponse objective en ITT (RECIST 1.0)
• Objectifs secondaires : SSP, SG, intensité de la réponse
➜ Taux de réponse et SSP comparables chez les patients KRAS wt
➜ Bénéfice en termes de SG : 3,7 mois chez les patients traités
par FOLFIRI + cétuximab
FIRE 3 (AIO KRK-0306)
CCRm
non prétraités (n = 735)
KRAS wt
(n = 592)
FOLFIRI + cétuximab 400 puis 250 mg/m²
FOLFIRI + bévacizumab
5 mg/kg
R
MH potentiellement résécables/irrésécables: FIRE 3
ESMO 2013 - D’après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé
survie sans progression
p = log-rank test
FOLFIRI + bévacizumab
FOLFIRI + cétuximab
Patients (n)
171 64 14 8 4 2
171 57 8 3 1
FOLFIRI
+ cétuximab
FOLFIRI
+
bévacizumab
HR p
KRAS wt exon 2 (n = 592)
% (IC95)
10
(8,8-10,8)
10,3
(9,8-11,3)
1,06
(0,88-1,26)
0,547
RAS wt (n = 342)
% (IC95)
10,4
(9,5-12,2)
10,2
(9,3-11,5)
0,93
(0,74-1,17)
0,54
RAS muté (n = 65)
% (IC95)
6,1
(5,3-8,5)
12,2
(9,7-13,9)
2,22
(1,28-3,86)
0,004
KRAS muté exon 2 et RAS muté (n = 178)
% (IC95)
7,5
(6,1-9,0)
10,1
(8,9-12,2)
1,31
(0,98-1,78)
0,085
MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3
ESMO 2013 - D’après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé
Évaluation de la survie globale (a)
Patients (n)
171 128 71 39 20 6
171 127 68 26 9 1
FOLFIRI + bévacizumab
FOLFIRI + cétuximab
Δ = 7,5 mois
MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3
D’après Heinemann, communication orale WCGIC, mai 2014
• Profondeur de réponse corrélée à la survie
RAS sauvage
(n=266)
FOLFIRI
Cetuximab
FOLFIRI
Bevacizumab
Taux de réponse 71,4%
56,4%
P=0,015
Profondeur de
réponse
-48,2% -33% P=0,0005
Évaluation de la réponse tumorale RAS SAUVAGE et Evaluable
MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3
Étude CALGB/SWOG 80405
• Étude de phase III du National Cancer Institute comparant
bévacizumab et cétuximab (en association à une CT par FOLFIRI ou
FOLFOX6m)
➜ Étude initiale : CCRM tout KRAS, 3 bras : bévacizumab, cétuximab ou
bévacizumab + cétuximab (+ FOLFIRI ou FOLFOX6m)
➜ Après amendement : CCRM KRAS WT (codons 12 et 13), arrêt bras
bévacizumab + cétuximab
➜ Critère principal : SG (ITT)
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
FOLFIRI
ou
FOLFOX6m
Au choix de
l’investigateur
CT + cétuximab
(n = 578)
CT + bévacizumab
(n = 559)
CCRM
1re ligne
KRAS WT (codons 12-13)
PS 0-1
Stratification
• FOLFOX vs FOLFIRI
• ATCD CT adjuvante
• ATCD RT
MH potentiellement résécables: CALGB
• Suivi médian = 24 mois
• Analyse de la SG prévue à 849 événements
• Limite de futilité atteinte à la 10e analyse intermédiaire (20/01/2014)
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
Bras A
CT + BEV
(n = 559) [%]
Bras B
CT + CET
(n = 578) [%]
TOTAL
(n = 1 137) [%]
Age médian (extrêmes),
ans
59 (21-85) 59 (20-89) 59 (20-89)
Hommes, n (%) 348 (62) 349 (60) 697 (61)
Tumeur primitive en
place, n (%)
157 (28) 154 (27) 311 (28)
Intention palliative du
traitement
465 (86) 458 (82) 923 (84)
FOLFOX/FOLFIRI (%) 73/27 74/26 73/27
Novembre 2005 - Mars 2012 : 3 058 patients non sélectionnés inclus
Analyse finale : 1 137 patients (333 éligibles pré-amendement
avec test KRAS disponible – 804 post-amendement)
MH potentiellement résécables: CALGB
• Critère principal : survie globale
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
p = 0,34
HR = 0,925 (0,78-1,09)
Bras n (événements) SG (mois)
médiane
IC95
CT + Cet 578 (375) 29,9 27,0-32,9
CT + Bev 559 (371) 29,0 25,7-31,2
CT + Cet
CT + Bev
FOLFOX + Cet (n = 426) FOLFOX + Bev (n = 409)
SG (mois) 30,1 26,9 HR = 0,9 ; p = 0,09
FOLFIRI + Cet (n = 152) FOLFIRI + Bev (n = 150)
SG (mois) 28,9 33,4 HR = 1,2 ; p = 0,28
MH potentiellement résécables: CALGB
• Critère secondaire : SSP (déterminée par l’investigateur)
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
p = 0,55
HR = 1,04 (0,91-1,17)
Bras n
(événements)
SSP (m)
médiane
IC95
CT + Bev 559 (498) 10,8 9,7-11,4
CT + Cet 578 (499) 10,4 9,6-11,3
CT + Cet
CT + Bev
MH potentiellement résécables: CALGB
• survie globale RAS sauvage
ESMO 2014
MH potentiellement résécables: CALGB
Essai PACHA-01 (phase II). Prodige-FRENCH
Chimiothérapie intra-artérielle hépatique
• CIAH postopératoire chez les patients à haut risque
• Traitement adjuvant après résection des MH
114 pts ≥ 4 MH R
1:1
FOLFOX IV
FOLFOX IA + LV5FU2 IV
Objectif Principal: SSR hépatique à 18 mois
Objectifs seondaires: faisabilité ( ≥4 cycles Oxali), toxicité, SSR / SG
Quand réévaluer la réponse à la chimiothérapie ?
• Réponse tumorale à la chimiothérapie systémique
Évaluée entre 2 et 3 mois après le début du traitement
(après la 4ème cure)
En RCP: en présence de chirurgien(s) et de radiologue(s)
spécialisés.
Chimiothérapie: Limites
Réponse histologique Insuffisance hépatique
Conclusions (1)
• CT peri-operatoire: FOLFOX réduit risque récidive
• Essais en cours pour intérêt anti – EGFR/VEGF
• Chimiothérapie Intra-artérielle post opératoire:
Non démontré chez malades résécables
En cours de réévaluation: malades à haut risque de récidive
MH résécables d’emblée
Conclusions (2)
MH potentiellement résécables
• Status RAS : choix de la stratégie
• Trithérapies plutôt supérieures bithérapies
• RAS non muté: anti-EGFR, anti- VEGF
• RAS muté: anti-VEGF
• Place de la CIAH: 1ère ligne: peut-être
2ème / 3ème: ligne sûrement
MH irrésécables
Conclusions (3)
• CT + bévacizumab ≅ CT + cétuximab
• Le choix de la 1ère ligne doit tenir compte des
préférences du patient notamment en terme d’EI
Remerciements