By Sovietik Antibio : Anti infectieux 1/4 Anti-infectieux à action topique Définitions But de l’antisepsie : s’opposer à la croissance des agents infectieux Spécificité : peu spécifique, (thiol de mb) la forme détermine la spécificité Antiseptique : utilisé sur le vivant Désinfectant : sur une surface inerte Conservateur : pas uniquement pour les médicaments Bactériostatique/bactéricide Fongistatique /fongicide Virostatique / virucide Facteurs influant sur l’efficacité - Le produit lui-même - Le milieu (œil, peau …) => à appliquer sur plaie propre - La nature du germe Mécanismes d’action - Fixation à la surface des microorganismes - Action sur la membrane - Action sur le métabolisme ( système respi, dénaturants des macromol, interaction avec l’ADN) => Action cellulaire mais rarement moléculaire Antibiotiques Antiseptiques Méthodes d’obtention Extraction de microorganismes synthèse Dose efficace faible grande Spécificité spécifique des bactéries non spécifique Temps d’action lente rapide 1. Les antiseptiques minéraux et organominéraux Agents oxydants Dérivés chlorés - Pour mémoire Cl 2 - NaOCl : degré chlorimétrique = nb de litres de Cl 2 libérés par litre (ou kg) de ClO - eau (12°) et extrait (48°) de Javel Dakin Cooper Stabilisé, AMUKINE® - « Chloramines » N-chloro amides ou sulfonamides ex HYDROCLONAZONE® Stérilisation de l’eau « statique » = empêche le développement « cide » tue le microorganisme
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By Sovietik
Antibio : Anti infectieux 1/4
Anti-infectieux à action topique
Définitions
But de l’antisepsie : s’opposer à la croissance des agents infectieux
Spécificité : peu spécifique, (thiol de mb) la forme détermine la spécificité
Antiseptique : utilisé sur le vivant
Désinfectant : sur une surface inerte
Conservateur : pas uniquement pour les médicaments Bactériostatique/bactéricide Fongistatique /fongicide Virostatique / virucide
Facteurs influant sur l’efficacité
- Le produit lui-même - Le milieu (œil, peau …) => à appliquer sur plaie propre - La nature du germe
Mécanismes d’action
- Fixation à la surface des microorganismes - Action sur la membrane - Action sur le métabolisme ( système respi, dénaturants des macromol, interaction avec
l’ADN) => Action cellulaire mais rarement moléculaire
Antibiotiques Antiseptiques
Méthodes d’obtention Extraction de microorganismes synthèse
Dose efficace faible grande
Spécificité spécifique des bactéries non spécifique
Temps d’action lente rapide
1. Les antiseptiques minéraux et organominéraux
Agents oxydants
Dérivés chlorés - Pour mémoire Cl2 - NaOCl :
degré chlorimétrique = nb de litres de Cl2 libérés par litre (ou kg) de ClO-
eau (12°) et extrait (48°) de Javel
Dakin Cooper Stabilisé, AMUKINE® - « Chloramines »
N-chloro amides ou sulfonamides ex HYDROCLONAZONE® Stérilisation de l’eau
« statique » = empêche le développement « cide » tue le microorganisme
Antibio : Anti infectieux 2/4
Dérivés iodés - I2, Alcool iodé, teinture d’iode => plus très utilisé, (thyroide) - iodophores : Povidone = polyvinylpyrolidone
BETADINE® , POLIODINE®
Peroxydes - Eau oxygénée H2O2 - Volumes : 1 L dégage X L d’O2 - OXYSEPT H2O2
Neutralisé par la catalase (cp avec indicateur coloré vit B12)
Partie I : Composés actifs sur la paroi by Sovietik
Antibiotique I.I- Pénicillines 1/5
Chap I : Les Pénicillines Hémisynthétiques Avant propos : Concurrence biologique Découverte de la pénicilline : 1928, fortuite a partir de champignons qui avaient la propriété de limiter le développement bactérien.
Pénicilline G et limitations
Pénicilline G = benzylpénicilline ; forme injectable ; R =
Sensibilité en milieu acide Réponse : voie parentérale, hémisynthèse
Sensibilité aux béta-lactamases
Spectre étroit, mauvaise diffusion tissulaire Réponse : Hémisynthèse et pharmacomodulation
Préparation de l’acide-6-amino Pénicillanique (cf poly)
Augmentation du t1/2 de la pénicilline G - Sels de pénicilline G : Benzathine => EXTENCILLINE® t1/2 = 7j - Association thérapeutique
+Probénécide BENEMIDE® Sensibilité en milieu acide : voie parentérale ou pénicilline active par voie orale
Désactivation en milieu acide (cf poly) Pénicillines Hémisynthétiques Groupe I : actives par voie orale (certaines naturelles) - Phénoxymethylpénicilline = Pénicilline V
Sensibilité aux béta-lactamases : hémisynthèse et pharmacomodulation Groupe II : Résistantes aux pénicillinases → Isoxazolylpénicillines - Oxacilline BRISTOPEN®
- Cloxacilline ORBENINE®
Spectre étroit, mauvaise diffusion tissulaire : hémisynthèse et pharmacomodulation
Groupe III : A spectre élargi (Amino pénicilline) - Ampicilline TOTAPEN® (mauvaise dispo par VO ; troubles digestifs)
R =
- Amoxicilline CLAMOXYL® HICONCIL® AGRAM® - Pivampicilline PROAMPI (pro-drogue de l’ampicilline ; ester avec COO-CH2-COtBu)
R =
Spectre de l’ampicilline et des pénicillines A Groupe III : Antipyocyaniques (contre Ps aeruginosa) et spectre élargi
Carboxy pénicillines Ticarciline TICARPEN®( et + acide clavulanique CLAVENTIN®) Charge - permanente = mauvaise disponibilité par voie orale → voie parentérale R =
Antibiotique I.I - Pénicillines 3/5
Uréido pénicillines Mezlocilline BAYPEN® et aussi Piperacilline PIPERACILLINE® Voie parentérale
R =
Spectre des carboxy et uréido pénicillines
Amidino pénicillines Actives plutôt sur Gram - ; spectre < carboxy et uréido pénicillines → Pivamdinocilline (ou Pivmécillinam) SELEXID®
Propriétés physico-chimiques utiles
Pénicilline G instable en milieu H+
Acides COOH (pKa 2,5 - 2,75) Sels de Na ou K très sol dans l’eau (apport sodé) Formes retard avec Procaine ou Benzathine Incompatibilités : précipitation avec les amines => aminosides et alcaloides Permet le dosage
Pénicillines instables en milieu basique (pb Perf avec HCO3Na) Segment clé : -cilline (Non, tu crois ? ;-)
Digestives : déséquilibre de la flore : diarrhées, candidoses
Allergiques (10%) Cutanées – Oedème de Quincke – Choc anaphylactique Métabolites (haptènes) + macromolécules => immunogène Interroger le patient
Globalement faible toxicité et doses utilisés importantes
Insuffisance rénale : diminuer les doses
Femme enceinte : traitement envisageable
Conclusion - Prescription majeure - Respecter la dose et la durée - Appartiton de résistances : association avec acide clavulanique (bloqueur de bêta-lactamases)
AUGMENTIN amoxcilline CLAVENTIN ticarcilline
Nécessité d’une utilisation raisonnée (infections nosocomiales, problème de santé publique)
NDLR : Je n’ai pas trouvé dans « la littérature » de mention des groupes I,II, III mais une classification avec des lettres (G, V, M , A ) que je met ci-dessous :
Pénicillines G et V (benzylpénicilline et phénoxymethylpénicilline) : → spectre étroit (Gram +), nombreuses souches résistantes, allergisantes
Pénicillines M (cloxacilline, oxacilline): → spectre étroit (Gram +), résiste aux pénicillinases du staphylocoque
Pénicillines A ou Amino-pénicillines (ampicilline, amoxicilline): → spectre étendu aux Gram -.
Carboxy (ticarcilline), Ureido (mezlocilline, pipéracilline) et amido-pénicillines (pivmecillinam): → spectre étendu aux Gram – incluant les pseudomonas
Groupe I ?
Groupe II ?
Groupe III ?
Antibiotique I.I - Pénicillines 5/5
Aspects pharmacocinétiques (GUS)
Pénicillines groupe G o Spectre : Cocci Gram + et - ; Bacilles Gram + o Benzylpénicilline : Pénicilline G
Formes dites retard - Benzylpénicilline procaïné : Bipénicilline (semi retard 12h) - Sels de benzathine EXTENCILLINE®
Formes orales - ORACILLINE®
Pénicillines groupe A : amino-pénicillines o Spectre élargi à certains Bacilles Gram –
inactivation par pénicillinases, y compris staphylococcique o Ex : Ampicilline, Amoxcilline, Pivampicilline
Acyl-uréido-pénicillines o Spectre élargi à certains Bacilles Gram - ;
inactivation par pénicillinases, y compris staphylococcique actives sur Pseudomonas et sur certaines souches productrices de céphalosporinases (en particulier Proteus)
o Ex : Azlocilline, Mezlocilline, Pipéracilline
1. Absorption - Absorption systémique variable
- Pénicilline G détruite par acidité gastrique
ses autres dérivés ne sont pas réabsorbés péni G et péni anti-pseudomonales administrés par voie parentérale
- Autres pénicillines peuvent être utilisés per os
Amoxicilline mieux absorbée que l’Ampicilline Ampicilline mieux résorbée sous forme estérifiée
2. Distribution - diffusion facile dans les espaces extracellulaires mais pas de concentration dans les tissus - pénétration en faible quantité dans MO, LCR et placenta - passent mieux la BHE si infection des méninges - LPP > 50% (sauf amino-pénicillines) mais aucune conséquence clinique
3. Elimination - Rénale par FG et ST - Carboxypénicillines et acyl-uréido-pénicillines subissent un métabolisme hépatique - t½ généralement courte
Partie I : Composés actifs sur la paroi by Sovietik
Antibio I.II - Céphalosporines 1/6
Chap II : Céphalosporines Substance produite par un microorganisme capable de s’opposer à la vie et/ou au développement d’autres microorganismes. 1945 : Isolement de Céphalosporium par G.Brotzu 1948 : Isolement de la Céphalosporine P en angleterre 1961 : Isolement de la Céphalosporine C par Abraham et Newton
Céphalosporine C = azétidine-2-one + 1,3 dihydrothiazine
Propriétés et limites de la céphalosporine C Spectre plus étendu vers les Gram - que pénicilline G …….mais
- Inactive par VO - Inactive sur Staphylocoque MétiR - Résistante aux pénicillinases mais sensible aux bêta-lactamases (céphalosporinases)
Squelette d’une céphalosporine
I. Hémisynthèse des céphalosporines
Améliorer les paramètres pharmacocinétiques (VO)
Augmenter la stabilité par rapport aux bêta-lactamases
Elargir le spectre et diminuer les CMI : Concentrations Minimales Inhibitrices
En utilisant le squelette « céphame »= Acide 7-amino céphalosporanique (7-ACA) ou Céphalotine (1962) cf poly p.7
1. Première Génération : C1G
- Résistance à la pénicillinase du staphylocoque - Activité sur Gram - ; pyocyanique ; activité < Pénicilline pour streptocoque et Pneumocoque
Antibio I.II - Céphalosporines 2/6
Céfapirine CEFALOJECT® (inj) R1 = R2 = H R3 = -CH2OCOCH3 R4 = H
Céfadroxil ORACEFAL® (voie orale) R1 = R2 = H R3 = -CH3 R4 = H
Autres C1G (1960s)
Voie orale : o Céfalexine CEFACET® o Céfradine DEXEF® o Céfaclor ALFATIL® o Céfatrizine CEFAPEROS®
Spectre des C1G Gram + sensibles
- Staphylococcus aureus - Streptococcus A et S (D résistant) - Streptococcus pneumoniae
Gram - sensibles
- Neisserria meningitidis et gonorrhoae Entérobacteries Salmonella +/- mais nb résistantes Gram - divers souvent résistantes : Haemophilus et Pseudomonas aeruginosa Anaérobies souvent résistantes : Bacteroides fragilis
2. Deuxieme génération C2G
- Meilleure activité - Plus résistantes aux céphalosporinases
Céfuroxime CEFUROXIME® (inj) R1 = R2 = H R3 = -CH2OCONH2 R4 = H
Céfuroxime axétil ZINNAT® (VO)
Idem sauf R4 = CH(CH3)OCOCH3
Antibio I.II - Céphalosporines 3/6
Autres C2G
Voie parentérale o Céfoxitine MEFOXIN® o Céfamandol KEFANDOL®
Spectre des C2G Idem C1G avec en plus : Entérobactéries
- E.coli - Shigella - Salmonella - Klebisella
Gram - divers - H influenzae
Anaérobies
- Clostridium perfringens
3. Troisième génération : C3G
Activité encore meilleure
Résistance accrue aux céphalosporinases
Meilleure diffusion tissulaire
Céftazidime FORTUM® (inj)
R1 = R2 = H R3 = R4 = H
Céfixime OROKEN® (voie orale)
R1 = R2 = H R3 = R4 = H
Céfotétan APACEF® (inj)
R1 = R2 = OCH3 R3 = R4 = H
Autres C3G (1980s)
Voie orale o Céfpodoxime proxetil ORELOX® o Céfotiam hexétil TAKETIAM®
Voie parentérale o Céfotaxime CLAFORAN® o Céftriaxone ROCEPHINE® o Céfpirome CEFROM® o Céfépime AXEPIM®
Antibio I.II - Céphalosporines 4/6
Autres composés d’intérêt Autre Céphamycine
Céfoxitine CEFOXITINE®
Spectre des C3G Idem C2G avec en plus Gram - : Pseudomonas aeruginosa (parfois) Anaérobies : Clostridium perfringens
II. RSA Relations Structure/ activité
R1 : propriétés antibactériennes + résistance aux bêta-lactamases
- Hétérocycle (ex : methyltetrazol) Activité sur Gram - et affinité sur cible
- Méthoxyimino
Action sur entérobactéries et ⬆ stabilité aux bêta-lactamases
R2 : protection / hydrolyse - H le plus souvent - OCH3 : céphamycines ⬆ résistance aux bêta-lactamases
R3 : pharmacocinétique - CH2OCO-CH3 : voie parentérale - CH3 ou Cl : voie orale (ex : cefaclor ALFATIL®) - CH2-O-CO-NH2 : résistance aux désacétylases - CH=CH2 : résistance à l’acidolyse de l’estomac - Zwitterions : diffusion à travers les porines (Ps aeruginosa)
R4 : estérification possible, pharmacocinétique - Lipophilie : bonne biodisponibilité per os - COOH libéré par estérases non spécifiques
ex : cefpodoxime proxétil
III. Principales propriétés physico-chimiques
Poudres, pouvoir rotatoire svt d : identification et contrôle de pureté
Absorption dans l’UV et surtout dans l’IR
Pas de résonance amide mais résonance énamine ; fragilité de l’azétidin-2one : inactivation
Antibio I.II - Céphalosporines 5/6
Acide alpha beta insaturé pKa = 1 ;5 2,7 o Sels de NA : solution dans l’eau et administration par voie parentérale
Ne pas dépasser 24h de conservation Attention a l’apport sodé
o Forme acide COOH : pour VO o Sels Internes : bétaines o Esters prodrugs (axétil proxétil héxétil)
IV. Indications des céphalosporines :
Infections à germes sensibles o Orl o Ostéoarticulaire o Urinaire o Cutanées
C1G : staphylocoques et infections à Gram -
C2G : contre Gram - ; injustifié si sensible aux pénicillines et C1G
C1G & C2G : pas dans méningites (diffusion insuffisante)
C3G : septicémies, endocardites méningites (sauf Listéria) ; Association possible
V. CI EI et IM des céphalosporines
Contre lndications :
Allergies souvent croisés avec pénicillines (≈10% d’allergiques à la péni sont allergiques)
Effets Indésirables :
- Allergie : urticaire, choc anaphylactique - Troubles digestifs - Leucopénies, thrombopénies - Si voie parentérale : douleur au point d’injection, thrombophlébites, encéphalopathies,
convulsions.
Interactions médicamenteuses
- ⬇ posologie et surveiller la fonction rénale pour insuffisants rénaux
(aminosides/diurétiques) - Allaitement déconseillé pendant le traitement, traitement possible durant la grossesse.
VI. Aspects pharmacocinétiques (GUS)
1. Absorption - Stabilité en milieu H+ - Mal résorbés dans le tube digestif → Voie parentérale sauf céfadroxil, céfalexine, céfatrizine
et céfaclor - Certains sont dispos sous forme de prodrogue estérifié, libération de l’antibiotique après
clivage enzymatique (céfuroxime axétil)
Antibio I.II - Céphalosporines 6/6
2. Distribution
- Comme pénicillines, diffusion mais pas de concentration dans les tissus - Passent mieux la BHE, ce même si non enflammée
3. Elimination
- Rapide : t½ de 1-2h (sauf ceftriaxone : 6-8h) - Elimination rénale - Métabolisme hépatique dans certains cas : céfalotine, céftriaxone, (céfopérazone ?) et
céfotaxime
Conclusion
- Absolument réserver C3G & C4G (non vus) pour les infections sévères car risque de résistance et cout élevé.
- Il faut une considération clinique et bactériologique (spectre) avant utilisation. - Utilisation possible chez enfants, les personnes âgées ou la femme enceinte
(pas pour sulfamides, cyclines ou fluoroquinolones)
Partie I : Composés actifs sur la paroi by Sovietik
Antibio I.III - Autres bêta-lactames 1/5
Chap III : Autres Beta lactames
Eléments structuraux Cycle azétidin-2-one en commun = pharmacophore
Origine : thiénamycine o Issue de Streptomyces cattleya active contre Ps aeruginosa o Instable chimiquement
Transformation de l’amine primaire en dérivé N-formimidoyle
Imipénème : stabilité chimique et spectre accru
RSA de l’imipénème
- Sur C6 : hydroxyméthyle → carbone R = différent de pénicillines et céphalosporines - C7 : Carbone S inverse des bêta-lactames : résistance aux enzymes microbiennes - Chaine en 3 : Activité sur Ps aeruginosa et stabilité chimique
Accès a l’imipénème et propriétés physico-chimiques
Synthèse totale plus avantageuse que biotechnologie
Zwiterrions, pouvoir rotatoire
Stabilité accrue dans l’état cristallin (recristallisé) / amorphe (lyophilisat) même en solution
Instabilite : aminolyse interne NH2 sur bêta-lactame évitée par formimido
Instabilité en milieu H+ → forme IM ou IV
Antibio I.III - Autres bêta-lactames 2/5
Instabilité et association imposée Métabolisation rénale et instabilité vis-à-vis d’une enzyme rénale DHP I (dihydropeptidase) Inhibiteur de DHP I : Cilastine (cf poly p8)
Cilastine + Imipénème : TIENAM®
Elimination rénale avec cilastine : 70% sous forme active → t½ = 1.5 h
Bonne pénétration par les porines (membrane externe Gram -) Effet post antibiotique (latence après fin du traitement) Pouvoir bactéricide ⬆
TIENAM® en thérapeutique
- Poudre pour perfusion ; doses égales 1/1 250 ou 500mg d’imipénème et de cilastine 1-2 g/j ; maxi 4g/j en 3-4 perfusions
- Réservé aux infections sévères de l’adulte : abdominales, respiratoires, génito-urinaires, et cutanées à germes anaérobies .
Effets Indésirables : Risque allergique, réaction au pt d’inj, troubles digestifs, hématologiques (thrombopénies éosinophilie) et neurologiques (confusion, convulsions)
Autres carbapénèmes
Méropénème MERONEM®(inj) o Naturellement résistant à DHP I (méthyl en C1) o Autres propriétés pharmacocinétique ≈ imipénème/cilastine
Ertapénème INVANZ® (inj) Forte LPP ; t½ + long ; 80% d’excrétion urinaire (dont 38% sous forme inchangée)
II. Monobactames
Découverte et propriétés 1976 : Lactames monocycliques isolés : Nocardicines antibiotique 1980s : Monobactames pharmacomodulés 1988 : Aztréonam obtenu par synthèse totale
Monobactame
Antibio I.III - Autres bêta-lactames 3/5
Aztréonam
Propriétés
Position 2 substituée : résistance aux bêta-lactamases
Activité optique et stéréoisomère Z (absence de E à contrôler)
UV : non ; IR : Ok
Zwitterion : soluble en solution aqueuse ou solvant polaire :
Plusieurs pKa = -0,7 2,75 et 3,9
Mécanisme d’action et spectre d’activité Activité médiocre sur Gram + mais très bonne sur Gram -
Association aux aminosides contre Ps aeruginosa et a l’acide clavulanique contre Bacteroides fragilis
Pharmacocinétique
- Zwitterion : → voie parentérale - IV ou IM : 1g 2x par jour - Bonne diffusion dans la plupart des territoires : concentration dans l’os, organes
génitaux (+ faible dans LCR et sécrétion bronchiques mais > CMI des germes sensibles) - Elimination rénale à 75% sous forme inchangée - adapter la posologie si IR - t½ = 1.7h sensiblement plus long chez le nouveau né - Ok pour voies urinaires, infection broncho-pulmonaire, intra-abdominale, gynéco - Ok en 1ère intention si pronostic vital, en attente des résultats biologiques
Effets Indésirables de l’Aztréonam
- Allergie : éruptions cutanées, pas croisée avec pénicilline - Troubles digestifs : nausées, diarrhées
AUGMENTIN® avec amoxicilline - voie orale ou parentérale - pharmacocinétique similaire à celle de l’amoxicilline seule - bonne tolérance - Indications : otites moyennes et aigues, infections des voies respiratoires inférieures,
urinaires et autre infection résistante à l’amoxicilline seule
CLAVENTIN® avec ticarcilline - voie parentérale uniquement - Indications : infections pulmonaires, urinaires, intra-abdominales ou gynécologiques
- Acide sulfopénicillanique (sulfone de l’acide pénicillanique) - Péname, pas de substituant en 6 - Présent dans UNACIN® avec Ampicilline (inj)
o pharmacocinétique identique à celle de l’ampicilline seule o pénétration moins importante dans LCR o Indications : infections abdominales, gynéco, des tissus mous et des os
Tazobactam Associé à la Pipéracilline dans TAZOCILLINE®
- élimination par voie rénale → clairance rénale du tazobactam ⬇ par co-administration de pipéracilline
- passage dans LCR
Partie I : Composés actifs sur la paroi by Sovietik
Antibio I.IV - Glycopeptides 1/2
Chap IV : Glycopeptides et Lipoglycopeptides
Produits d’origine naturelle
Structure complexe : Lipoglycopeptides
Similarité structurale et mécanistique
Origine et production Actinomycetes
Vancomycine : o Amycolatopsis orientalis 50s, intro en 56 contre Staph résistants aux pénicillines
MaIs : impuretés => intolérances et peni R pénicillinases o Arrière plan puis retour contre Staph
Teicoplanine : o Actinoplanes teichomyceticus 1980 o Utilisé seulement en Europe (pas FDA)
Description chimique Heptatpeptide Vancomycine 5/7 - Teicoplanine 7/7 résidus aromatiques Nombreux Phénylgly (aa non protéogéniques) et Tyr Chaînes latérales riches en électrons : réticulation oxydative entre résidus facilitée structure rigide
Squelette peptidique glycosylé Vancomycine : 1 disaccharide Teicoplanine : 3 monosaccharides Sucres typiques des antibiotiques et contribuent à la reconnaissance de la cible Seule la Téico est lipidée par acide gras ramifié en C10 Plus lipophile que Vanco => différences sensibles de spectre
Hémisynthèse de lipoglycopeptides dérivés
Vancomycine (chlorhydrate) o PM : 1450 o Hydrosoluble à pH < 4 et peu au delà o Non absorbée per os o IV perfusion et pas IM : nécrose tissulaire ‼ o Per os : voie locale (colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile ou entérocolite
à Staphylocoque)
Teicoplanine (COO- ; NH3+ ; amphotère)
o PM : 1890 o Liposoluble : meilleure pénétration tissulaire LPP ⬆ (Liaison Protéines Plasmatique) o t1/2 long → 1 admin par jour o Non absorbée per os → voie IM ou IV (directe ou perfusion)
Antibio I.IV - Glycopeptides 2/2
Mécanisme d’action et spectre
- Inhibition de la biosynthèse du PG ( D-Ala-D-Ala) de la paroi des Gram + → lyse bactérienne - Inhibition de la transglycosylation : inhibiteur de croissance et bactéricide
Actives contre Gram + : Staph aureus ; Strepto (pneumo, entero) ; Corynbacterium ; Listeria ; Clostridium dont difficile
Effets Indésirables
Vancomycine : o Autrefois impuretés : intolérances o Phlébites : 13% o Anaphylaxie : douleur, rougeur, hypoT (red neck syndrom) si perfusion trop rapide o Oto et néphrotoxicité si terrain ou association avec aminosides
Teicoplanine o Réaction au point d’injection (douleur, phlébite) o Réaction allergique, troubles hépatiques
Utilisation thérapeutique
Vancomycine : o VANCOMYCINE® utilisée dans le monde entier o 2g/j soit 500mg/6h ou 1g 2x/j
Teicoplamine o TARGOCID® uniquement en Europe o 6 à 8 mg/kg 2x/j pendant 1-4j puis 1x/j o Adapter si insuffisance rénale o Utilisation si allergie ou souches résistantes à la Vancomycine
Conclusion
- Antibiotique de choix si infection sévère à Gram + résistant aux pénicillines (ou allergie)
- Usage hospitalier
- 1ere intention Vancomycine puis Teicoplamine (Préserver les (lipo)glycopeptides)
Partie I : Composés actifs sur la paroi by Sovietik
Antibio I.V - Fosfomycine 1/2
Chap V : Fosfomycine Connue depuis 1969, présente dans germes telluriques (Espagne) Acide L(-) cis expoxy 1,2 propylphosphonique Très polaire, de faible PM (136g/mol) Sels
- Disodique pour injection IV (apport Na+ ) FOSFOCYNE®
- de trométamol per os : MONURIL®
Origine et production Streptomyces fradiae Structure simple → synthèse totale 1eres synthèses ont permis de connaître la stéréochimie du produit synthétique (comparaison) Molécule et mécanisme unique
Mode d’action
- Proximité structurale avec PEP (Phosphoénolpyruvate) → inhibe la pyruvyl transférase Inhibition de la biosynthèse des parois microbiennes (1eres étapes de synthèse du PG)
- Synergie d’action avec les bêta-lactames - Bactéricide - Transport actif ( il faut du G6P dans cultures in vitro) L’absence ou l’inactivation (par mutation) de ce système de transport induit une
résistance à la fosfomycine
Propriétés physico-chimiques Sels → poudres bien hydrosolubles Pouvoir rotatoire spécifique pKa = 1,7 et 6,7 Ensemble de contrôles inscrits à la pharmacopée (IR, pH des solutions, teneur en eau ……)
Spectre Excellente diffusibilité : pas de métabolisation ni de 1er passage → élimination sous forme active
Sensibles : Gram + et –
Staphylocoques Pneumocoques Meningocoques E.Coli Salmonella Haemophilus Proteus mirabilis et vulgaris Klebsiella Enterococcus Serratia Enterobacter Providencia et Ps = +/-
Résistants
Streptocoques Proteus morganii Acinobacter
Fosfomycine
Antibio I.V - Fosfomycine 2/2
Effets Indésirables Peu toxique mais…
- Apport sodé en voie parentérale : œdèmes, troubles de la vigilance, aggravé si insuffisance rénale ou cardiaque. 14.4 mEq Na+
(0.33g) /g de fosfomycine Hypernatrémie
- Hyperkaliurèse (charge permanente de la fosfomycine réduit les capacités de transfert de la membrane rénale) → risque d’hypokaliémie Interaction avec diurétiques, digitaliques
- Risque de troubles gastro-intestinaux
- Contre indication : grossesse
Posologie FOSFOCINE® : poudre pour perfusion Perf de 4g/4h chez l’adulte MONURIL : 5,6g de sel soit 3g de fosfomycine acide Souvent en une fois, plutôt à distance des repas → cystite aigue Synergie d’action avec aminosides et bêta-lactames ; Utilisation : infections nosocomiales, ostéo-articulaires, urinaires, septicémie, endocardites, méningites
3. Elimination - Non métabolisé - Elimination à plus de 80% en 12h par voie rénale
Partie II : Composés actifs sur la membrane by Sovietik
Antibio II.I - Peptides 1/2
Peptides et lipopeptides antibiotiques
I. Bacitracine
Complexe d’antibiotiques polypeptidiques produit par Bacillus subtilis et Bacillus licheniformis
Mélange d’au moins 9 bacitracines dont la bacitracine A, constituant principal
De moins en moins utilisée
Mécanisme d’action et spectre
Inhibe la synthèse de la paroi bactérienne chez de nombreuses bactéries Gram + - Actinomyces - Fusobacterium - Haemophilus influenzae - Neisseiria - Treponema pallidum
Toxicité et utilisation actuelle
Néphrotoxicité
Utilisé sous forme de pommade ou de gouttes (infections cutanées ou oculaires) souvent en association avec une polymyxine et/ou la néomycine Ex : BACICOLINE® collyre
II. Daptomycine
Lipopeptide = acide décanoïque lié à un peptide cyclique
AA non classiques
Isolé chez Streptomyces roseosporus
Ex : CUBICIN® poudre pour solution
Mécanisme d’action et spectre
- Amphiphile, se lie à la membrane, pénètre et forme des pores par lequels sortent les ions K+
- Active envers de nombreux germes Gram + - Entérocoques résistants à la vancomycine - Staphylococcus aureus - Streptococcus pneumoniae R aux pénicillines - Clostridium perfringens
- Résistants : Gram –
Antibio II.I - Peptides 2/2
III. Polymyxines
Antibiotiques lipopeptidiques cycliques isolés de Bacillus polymyxa à partir de 1947
Seule la polymyxine B et E (= colistine) sont encore utilisées en thérapeutique
Mécanisme d’action
Détergents cationiques - Pénètrent dans la cellule bactérienne - S’insèrent parmi les phospholipides de membrane - Perturbent la perméabilité membranaire
Possibles complication neurologiques et néphrotoxicité
Réservés à des cas extrêmes : bactéries résistantes à tous les autres antibiotiques
Ou usage topique o Traitement local des infections de la peau, des muqueuses des yeux et des oreilles o Si otite sur tympan perforé, administration entraine des troubles cochléaires
irréversibles ‼
Exemples de spécialités
Polymyxine
o POLYDEXA® sol auriculaire
o POLYFRA® collyre
Colistine
o COLIMYCINE® cp (usage local intestinal)
o DECONTAMINANTES 5® : gélule avec tobramycine et Vancomycine (usage intestinal)
Partie III : Composés actifs sur le ribosome by Sovietik
Antibio III.I - Aminosides 1/5
Aminosides (amino-glycosides)
Historique Streptomycine :
- découverte par Waksman (Nobel 1952) et Schatz 1ère molécule d’origine naturelle de la famille des aminosides
- Souche : Streptomyces griseus - Tournant de l’histoire des antibiotiques
Efficace contre Bacille de Koch (tuberculose) Efficace contre Gram - insensibles à la pénicilline
1963/64 : Mise en évidence du complexe Gentamicine et Sisomicine (70s) NB : terminaison en –icine car isolé de Micromonospora purpurea et non de microorganisme en
-yces → -ycine DCI : micine si isolement à partir d’autres souche que –myces (Micromonospora, Saccharopolyspora, Bacillus et Pseudomonas) Plus de 50 isolées, 12 utilisées en thérapeutique.
Eléments structuraux (cf poly p.12)
Structure relativement homogène
Hétérosides naturels = pseudo oligosaccharides
Structure de base : un aminocyclitol, le cycle II auquel se lient 2-3 oses, (dont au moins un osamine) reliés par des ponts glycosidiques.
Substituants : hydroxyles et fonction amines.
Extraction sur résines échangeuses de cations
Utilisés sous forme de sels (contre-ions sulfate) Classification
3 groupes en fonction du noyau central (cycle II aminocyclitol ou « génine »)
Inactivation et résistance Cf poly p.12 Modification ponctuelles sur des oses sur fonction amine ou alcools, sites très accessibles sur enzymes inactivatrices. Enzymes codées par des plasmides transmissibles, diminution sensible de l’activité Enzymes peu spécifiques et polyvalentes : résistances croisées
Hémisynthèse et RSA
- Petit à petit, apparition de résistances aux aminosides naturels - Nouvelles molécules, en modifiant ponctuellement la structure des oses sur leurs amines ou
alcools : sites très accessibles aux enzymes Au final, nouveaux aminosides hémisynthétiques Amikacine et Nétilmicine, plus efficaces
et moins toxiques.
Fonctions amines indispensables Fonctions hydroxyles indispensables, aussi jouent sur le spectre et modulent la pénétration de l’antibiotique dans la bactérie.
Cycle II : o Importance cruciale pour le spectre d’activité, notamment amines 2’ et 6’ o Cibles privilégiée des enzymes à protéger en priorité o
Certaines modifications peuvent moduler l’activité de la molécule Ex : Kanamycine A acylée sur amine en position 1 → Amikacine : act ⬆
Propriétés physico-chimiques - Polaires et polycationiques : pKa entre 7,5 et 8 - Hygroscopiques - Extremement hydrophiles :
o mLogP = -8 ; -9 (LogP = Log (conc dans n-octanol / conc dans l’eau)) Log P > 5 lipophille ; Log P < 1 Hydrophile
- PM>500 « grosses molécules »
Antibio III.I - Aminosides 3/5
Contrôles matières premières - Identification Pharmacopée contre une SCR (Substance Chimique de Référence)
- Comme origine naturelle (fermentation, extraction et fractionnement)
→ Essai Pharmacopée : substances apparentées à rechercher
- Dosage Pharmacopée : Microbiologique, dosage des contre-ions et comme usage parentéral : contrôles propres à cette voie.
Pharmacocinétique
Bonne solubilité dans l’eau, surtout quand protonés, faible affinité pour les lipides, les solvants organiques
Donc faible passage membranaire o Absorption per os quasi nulle, pas passage BHE ni oculaire o Mise à profit : voie orale = voie locale antibiotique du tube digestif
Pour utilisation systémique : injection IM !
Peu de LPP
Bonne diffusion pulmonaire (peu dans sécrétions) et rénale
Elimination urinaire, molécule sous forme inchangée
Mécanisme d’action (cf cours André)
Bloque la synthèse protéique au sein du ribosome procaryote
Structure du ribosome bactérien
Toxicité
Affinités pour les cellules ciliées de l’oreille interne → tox vestibulo-cochléaire IM : ototoxicité potentialisé par diurétique (ex furosémide)
Affinité et capture séléctive par cellules du Tube proximal → tox rénale Surveiller fonctions auditive et rénale Touche le sujet prédisposé : âge, insuff rénal Limiter la durée du traitement Pas pendant la grossesse
Interactions médicamenteuses - Attention aux médicaments acides : bêta-lactames, héparine, barbituriques ; sulfamides… car
risque d’associations insolubles dans l’eau
- Aminosides entre eux : accumulation et toxicité cumulative
- Furosémide et autres diurétiques de l’anse freinent l’élimination rénale par déshydratation
- Curarisants potentialisés par streptomycine et la gentamicine.
Potentialisent les Effets II des aminosides
Antibio III.I - Aminosides 4/5
Utilisation et formes commerciales Indication : Infections nosocomiales à germes Gram – Utiliser en association (avec certains bêta-lactames, vancomycine, fosfomycine, quinolones)
Synergie et spectre élargi
Groupe 2-2-Desoxystreptamine 4,6 disubstituée - Voie IM - Infections systémiques et accessoirement voie locale (irrigation) : voie inj ou poudre a
dissoudre
Groupe 2-2-Desoxystreptamine 4,5 disubstituée - Infections digestives et usage local : gélules, cp, granulés ou sachets
Streptomycine : tuberculose et peste
Spectinomycine : gonococcies Rares formes pour usage local : POLYFRA (collyre) solutions auriculaire FRAMIXONE
Aspects pharmacocinétiques (GUS)
- molécules polaires et polycationiques - rapidement bactéricides dont l’action est en rapport à la Cmax (exercent un effet post
antibiotique et un effet de 1ère exposition Doses uniquotidiennes
Spectre large - Cocci et bacilles Gram + (sauf streptocoques) - surtout actives sur Gram - y compris Pseudomonas traitement des infections sévères à Gram - en milieu hospitalier
- toutes les bactéries anaérobies sont résistantes Souvent en combinaison avec d’autres antibiotiques : bêta-lactamines (synergie), vancomycine ou antibiotique actif contre les bactéries anaérobies. Aminosides : Streptomycine, Kanamycine, Tobramycine, Amikacine, Sisomicine….
1. Absorption Quasi nulle per os (ne traversent pas la barrière intestinale)
voie IM ou IV Rem :
- utilisés per os pour action locale → décontamination digestive locale - usage limité par danger d’apparition rapide de résistance - cas de toxicité (surdité) pour des doses élevées de Néomycine et chez patients avec
encéphalopathie, hépatite ou IR.
Antibio III.I - Aminosides 5/5
2. Distribution
Caractère hydrophile → Vd faible : 0.2-0.3 L/kg o valeur augmentée chez patients avec ascite ou grands brûlés o valeur est diminuée si obésité
Passage faible dans LCR
Passage de la barrière placentaire
Accumulation rénale (cellules tubulaires proximales) et dans liquides de l’oreille interne (cellules ciliées cochléaires) → rétention d’environ 5% de la dose administrée néphrotoxicité (réversible) ototoxicité (irreversible)
LPP faible (liaison prot plasmatiques)
3. Elimination
Exclusivement rénale
t½ = 1.5 à 3h
élimination essentiellement par filtration glomérulaire (liaison à la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales) → liaison saturable à concentration proche des C plasmatiques
aucune métabolisation
4. Interactions Incompatibilité avec les pénicillines → inactivation des 2 si administration IV conjointe
dépend de la [C] résiduelle
Partie III : Composés actifs sur le ribosome by Sovietik
Antibio III.II - Macrolides 1/5
Les macrolides Généralités : Ensemble d’antibiotiques homogènes Terme macrolide proposé par RB Woodward en 1957 comme abréviation pour les antibiotiques à « macrolactone glycosidique » Produits naturels comportant une lactone macrocyclique attachée à au moins un désoxysucre
Historique et production
- Premiers découverts en 1950 (picromycine) - Erythromycine (1952) de la fermentation de bactéries Actinomycètes Streptomyces
erythreus puis fractionnement et purification Premier macrolide introduit en clinique
- Synthèse totale non économiquement viable - Objet d’amélioration et de recherche :
o Dernier analogue : Télithromycine 2004 o Oléandomycine nsfp et Spiramycine 1955 o Josamycine 1967 o Mydécamycine 1969
Macrolides Classement chimique d’après la taille du macrocycle lactonique : 12 14 ou 16 atomes Classement clinique en 1ère 2eme et 3eme génération
- 1ere génération : produits naturels dès 1950 - 2eme génération : produits hémisynthétiques dès 90s - 3eme génération : produits hémisynthétiques dès 2000
Famille particulière a propriétés antifongique a rapprocher ( Amphotéricine et Nystacine)
Macrolides naturels
C12 : Pas en thérapeutique
C14 : - Erythromycines ( AB C ET D) - Clarithromycine = 6-o-methylérythromycine, plus puissante - Oléandromycine (nsfp)
C16 Tylosine en médicament Rosamycine Midécamycine, Spiramycines (17-19)
I. Macrolides de 1ere génération
Généralités Produits naturels C14 actifs contre gram +, peu contre gram - ; C16 plus actifs
Antibio III.II - Macrolides 2/5
Indications : infections respiratoires si allergies à la pénicilline Couts d’obtentions peu élevés Erythromycine A C14 Effets II : amertume, crampe d’estomac et t1/2 courte et mauvaise BVO : plusieurs admin/jour
- Spiramycine ROVAMYCIN® C16 (mélange de 3 congénères 17-19) - Josamycine JOSACINE® C16 : très proche de la spiramycine - Midécamycine MOSIL® C16 idem
Quelques mots sur la Spiramycine ROVAMYCINE
- Mélange de 3 substances hétérosides voisines - Pas de transformation en milieu acide - Monoadipate hydrosolube → injectable - Meilleure diffusion que erythromycine => plus employée Association au métronidazole dans RODOGYL® (ROvamycine + flaGYL)
Instabilité de l’erythromycine en milieu acide cf poly p14
Hémisynthèse pour contourner ces réactions 2eme génération
Solubilité et stabilité Insoluble dans l’eau et instable en milieu acide → nombreux dérivés fonctionnels simples sont disponibles :
- Esters - Alcool en 2’ (propionate, ethylsuccinate)
Prodrugs peu sol dans l’eau et stable en milieu H+ libération intestinale voire tissulaire
Basicité atténuée - Sels - Stéarates insolubles en milieu H+ - Sels d’hydroxyacides pour les solutés injectables
Attention, certains d’entre eux sont incompatibles avec les solutions de NaCl : précipitation - Sels d’esters
Inertie chimique et stabilité a tout pH
II. Macrolides de 2eme génération
Obtention de la clarithromycine et de l’azithromycine à partir de l’érythromycine cf poly p15 Produis hémisynthétiques pour contourner les désavantages (basicité, instabilité H+, cinétique)
Clarithromycine NAXY® ZECLAR®- Azithromycine ZYTHROMAX® à partir de l’erythro prix sup o Modif en C6 et 9 le sous sproduit 3e est évité : résistance en milieu acide accrue o Meilleure Biodispo Azithro 1/j Clarithro 2/j o Lipophilie ⬆ meilleure pénétration tissulaire
Antibio III.II - Macrolides 3/5
Roxythromycine RULID® (24)
III. Macrolides de 3eme génération
Obtention de la télithromycine à partir de la clarithromycine Cf poly p15
Généralités o Produits hémisynthétiques pour contourner les résistances o « Kétolide » = cétone en 3 à la place d’un sucre (cladinose) présent sur la
clarithromycine
Télithromycine KETEK®
o C14 synthèse à partir de la clarithromycine (8 étapes) soit 14 à partir de l’érythromycine => prix élevé
o « Kétolide » = cétone en 3 à la place d’un sucre
n’induit pas de résistance rend plus flexible, perte d’interaction : moins puissant
o Carbamate cyclique adjacent : améliore la rigidité : plus puissant o Chaine aryl alkyle en N-11a améliore la liaison et le spectre o Accumulation au niveau pulmonaire favorable
En développement : Cethromycine Abbot (ABT 773)
IV. Propriétés communes à tous les macrolides
Caractères physico-chimiques
Hétérosides lipophiles
Sucres = oses neutres ou des amino-sucres → caractère basique et analogie avec alcaloides
A l’état de base, peu soluble dans l’eau, soluble dans les solvants organiques
Sels hydrosolubles
Lente décomposition à la lumière et à l’air
PM > 750 850 ; pKa 7-8,5
Amertume prononcée
RSA
Relation entre le coeff de partage Log P et activité antibactérienne : moins lipophiles sont les plus actifs in vitro
o C14 o Produits de substitution en 10 meilleurs o Esters en 2’ 4’ 12 et 13
Sucres et groupe N(CH3)2 exercent un effet déterminant pour la fixation sur le ribosome
Fonction lactone indispensable : ouverture → inactivation
Antibio III.II - Macrolides 4/5
Pharmacocinétique (GUS)
1. Absorption - Absorption très variable - Erythro : instabilité en milieu acide → Biodispo médiocre
→ prendre en dehors des repas 2. Distribution
- Bonne diffusion tissulaire → accumulation tissulaire importante dans organes bien vascularisés (foie, rein etc..) ;
- Pas de passage de la BHE - Liposoluble et basique :
Diffusion aisée à travers les membranes Accumulation dans compartiments cellulaires acides (lysozomes)
- Vd + élevé que molécules plus polaires comme aminosides ou bêta-lactames - Accumulation cellulaire grande pour azithromycine :
C intracellulaire > de 40 à 100x la C extracellulaire Taux sérique bas mais Vd exceptionnellement grand
3. Distribution
- Elimination biliaire après métabolisme hépatique (CYP 450) - t½ courte pour l’érythro ; considérablement allongée pour azithro
Effets II des macrolides
Historiquement rapportés o Amertume o Crampes d’estomac : métabolites 3e en milieu acide mime la motiline et stimule la
contraction gastrique o Hypoacousie pour sujet âgé
Actuellement rapportés
o Arythmie ventriculaire rare mais parfois fatale associée à un retard de repolarisation et prologation de l’espace QT
o IM avec médicaments induisants des torsades de pointe o Effets II vus avec erythro, clarithro seule et un peu avec Télithro (pas azithro seule)
Interactions médicamenteuses
Erythromycine avec : théophylline, ergotamine carbamazépine, bromocriptine, AVK, digoxine, Oestroprogestatifs
Macrolide responsable de rétention ( ⬇ de leur élimination ou métabolisme) o Dérivés de l’ergot → nécroses o Oestroprogestatifs → hépatites
Mode d’action
Blocage de la synthèse protéique au niveau ribosomal (su 50s)
Antibio III.II - Macrolides 5/5
Utilisation et formes commerciales
Macrolides : contre gram + anaérobies (donc pas à Strasbourg !)
Erythromycine base : uniquement en application cutanée (acné solution ou pommade) sinon ester ou sels ‼
Clarithromycine : utilisée en cocktail contre H.pylori, Mycobacterium avium (SIDA) ou Mycobacterium tuberculosis Telithromycine : streptocoques
Indications
- Infections des voies respiratoires (pneumocoques, Chlamydia, Mycoplasmes Haemophilus ±)
- Infections stomatologiques et cutanées - MST sauf gonococcies
Voie orale (cp, sachet, poudres hydrodispersibles) et voie parentérale en milieu hospitalier Poso : 1-2g / 24 h en 3-4 prises
Conclusion
Avenir : compréhension du mécanisme d’action et conception de molécules plus affines et non soumis a résistance
Biologie moléculaire : connaissance de la biosynthèse de la partie aglycone = polykétide
Génie génétique pour la production d’antibiotiques originaux
Partie III : Composés actifs sur le ribosome by Sovietik
Antibio III.III - Tétracyclines 1/3
Les tétracyclines
Définition et généralités
Famille homogène par leur structure et leur spectre d’activité
Noyau naphtacène diversement oxygéné
4 cycles, demi-chaise ! (la chaise la !)
Structure proche des anthracyclines (cours sur antitumoraux)
Origine et classification
1ere Auréomycine dans un milieu fermentaire de Steptomyces aureofaciens
Particularité : utilisation d’EDTA, d’oxalate d’ammonium ou de résines échangeuses d’ions pour éviter d’isoler des Tétracyclines chélatant les métaux divalents (Ca2+)
Un microorganisme produit souvent plusieurs substances voisines
Classification selon évolution
o Naturelles : Tétracycline, Chlortetracycline, Oxytetracycline, Démécycline
o Hémisynthétiques : Doxycycline, Minocycline, Métacycline….
Pharmacophore et RSA Les substituants R modulent la lipophilie, capitale pour la pharmacocinétique et l’activité.
Propriétés physico-chimiques
- Toutes colorées en jaunes - Fluorescentes dans l’UV proche - Amertume - diméthylamino en position 4 : basicité avec sels - Phénols et énols : faible acidité D’où
o 3 pKa : 3,3 - 7,5 - 9,5 o Caractère amphotère en milieu aqueux (pHi = 5)
Antibio III.III - Tétracyclines 2/3
- Solutions acides hydrolysables - Instabilité en solution et à la lumière - A conserver à l’abri de la lumière ; Si changement de couleur, éliminer l’échantillon
Complexation des cations Avec Fe3+ Fe2+ Co2+ Zn2+ Combinaison colorée - Site de chélation variable selon le pH - Complexes avec cations polyvalents inactifs et mal résorbés ‼ - IM avec médicaments contenant des sels (pansement gastriques topiques Al3+ Mg2+) - Inactivation supposée avec les aliments contenant ces mêmes sels - Délai de 2-3 h couramment admis - Inhibiteur de métalloprotéases
Pharmacocinétique
- Absorption intestinale fonction de la lipophilie (doxycycline, minocycline : Biodispo 90-100%)
- IM : gels d’alumine, pansements gastriques, sels divalents (⬇ biodispo) - Excellente diffusion, supérieure pour les liposol, rapide intracellulaire et extracellulaire, app
respiratoire, génito-urinaire, peau etc… - Traversent la BHE, passent dans le lait - Affinité pour les os et les dents en croissance
Spectre d’activité Bactériostatiques, fixation sur su 30S du ribosome bactérien Germes à développement intracellulaire
- Troubles digestifs : irritation locale et modification de la flore : Candida albicans ; perturbation de l’abs de la vit K
- Photosensibilisation - Atteinte des dents, de la peau et des phanères : complexe Tétracycline/Ca2+ (pas après 5
mois de grossesse ou avant 8 ans) - Hypersensibilité - IV : irritation locale, thrombophlébite - Ulcérations de l’œsophage avec gélules de doxycycline / ingérer avec une quantité suffisante
de liquide
Antibio III.III - Tétracyclines 3/3
Contres indications
- Insuffisance rénale ou hépatique - 2e et 3e trimestre de grossesse / Allaitement - Enfant de moins de 8 ans - Association avec les rétinoïdes par voie générale (Acné) → risque d’hypertension
intracranienne - Hypersensibilité - Attention à la forme inj : Contre indication pour asthmatiques et allergiques
Utilisation en thérapeutique et forme commerciale
- MST : urétrite, cervicite, salpingite, tréponématose - Infections divers à germes sensibles : gonococcie, rickettsiose, brucellose, pasterellose - Acné juvénile : Doxycyline 100mg/j 2 mois avec Kératolytique - Voie cutanée : Staph et Strepto, impétigo - Chimioprophylaxie du paludisme ET choléra, peste : Doxycycline seule - Traitement du paludisme : Doxycycline associée à quinine DOXYPALU 100mg/j
Conclusion
Spectre avec résistances : restreindre aux germes intracellulaires
Infections génito-urinaires et respiratoires
Ne pas dépasser la date de péremption
Ne pas s’exposer à la lumière
2h de délai avec les cations
Large utilisation en médecine vétérinaire préventive
Partie III : Composés actifs sur le ribosome by Sovietik
Antibio III.IV – Autres antibios 1/2
Autres antibiotiques actifs sur la synthèse protéique bactérienne
I. Phénicolés
Chloramphénicol = chef de file
Structure proche d’un dipeptide (cf poly p17)
Spectre très large mais grande toxicité
Autrefois réservé pour infections à S.typhi (Absorption orale et passage BHE) Risque élevés : aplasie médullaire, syndrôme gris du nouveau né, effet antabuse,
nombreuses interactions….. Aujourd’hui une seule spécialité
CEBEDEXACOL® poudre et sol pour collyre (avec dexamethasone)
Thiamphénicol THIOPHENICOL
Produit synthétique proche du chloramphénicol : méthylsulfonyle à la place du nitro
Usage parentéral
Infections digestives à S.typhi et infections respiratoires résistantes aux autres antibiotiques
un peu moins puissant mais aussi moins toxique que le chloramphénicol
II. Oxazolidinones Découverte et activité
- Seule nouvelle classe introduite depuis 40 ans ! - Synthétiques, découvertes 80s - Chef de file : Linézolide ZYVOXID (cf poly p17)
Liaison à la su 50s Cp, granules et sol injectable : 600mg 2x/jour Actif contre Gram + (pneumonies nosocomiales)
III. Apparentés aux macrolides
Streptogramines
Mélange de produits d’ action synergique = « synergistines »
Ex : Pristinamycine PYOSTACINE = 5 produits obtenus par fermentation
Très peu solubles dans l’eau
Mauvaise BVO ; Elimination fécale
Action sur su 50S
Intérêt contre staphylocoques et streptocoques
Bonne tolérance
Partie III : Composés actifs sur le ribosome by Sovietik
Antibio III.IV – Autres antibios 2/2
Lincosamides
Lincomycine LINCOMYCINE CHLORHYDRATE
Un amino-acide cyclique amidé par un amino-sucre
Basique, avec contre-ion
Très solubles dans l’eau Dérivés hémisynthétique chloré : Clindamycine DALACINE® Meilleure pharmacocinétique Infections anaérobies (intestinales et génitales)
- Actifs contre Clostridum perfringens et Bacteroides fragilis
- Pas actifs contre Clostridium difficile Infections cutanées ou osseuse à gram + si allergie aux bêta-lactames Formes simple de paludisme chloroquinorésistant Pharmacocinétique(GUS)
1. Absorption
- PO : 25-30% ; diminuée par la nourriture - Clindamycine : PO 90%
2. Distribution - Large mais ne passe pas la BHE - Concentration dans phagocytes (intérêt pour le traitement des abcès) mais le spectre ne
Partie IV : Composés actifs au niveau génétique by Sovietik
Antibio IV.I – Hétérocycles nitrés 1/4
Hétérocycles nitrés
Famille des agents liants ou dégradant l’ADN o Vus chez les anticancéreux o Ici antibactériens et antiprotozoaires
Règle générale en thérapeutique = identifier une différence exploitable entre : o Les cellules normales et les cellules cancéreuses o Les cellules de l’hôte et celle du microorganisme o Par ex : différence de cinétique
Différence de métabolisme et donc de cible
Eléments structuraux
Mécanisme d’action général ArNO2
-
Base de la toxicité séléctive des hétérocycles nitrés
En milieu aérobie o Sont actifs : nitrofuranes (peuvent être réduits et donc activés ) o Sont inactifs : Nitro5imidazoles (non réduits)
En milieu anaérobie o Sont actifs : Nitro-5-imidazoles o Inactifs : Nitrofuranes ( catabolysés et détoxifiés en amine aromatique
correspondante)
bioréduction
Radicaux oxygénés H2O2 , OH°
Milieu aérobie Milieu anaérobie
Nitroso Hydroxylamines
Effets toxiques sur le germe
(et/ou sur l’hôte → Effets secondaires)
Y = N ou O Z = N ou CH X = CH ou N
Antibio IV.I – Hétérocycles nitrés 2/4
I. Nitrofuranes Substituants
Acide p-hydroxybenzoique Nifuroxazide ERCEFURYL® R = Antiseptique intestinal Ok si diarrhée non invasive Contre E.Coli, Staph, Strepto, Entérocoques Traitement 5-7j Réhydrater Attention à l’alimentation
Hydrantoïne Nitrofurantoïne FURADANTINE Absorbé mais très vite éliminé Antiseptique urinaire contre bactéries Gram + aérobies Staphylococcus epidermis et saprophyticus, Enterococcus faecalis
Contre Indications : insuffisance rénale, fin de grossesse, nouveau-né, déficients en G6PD Effets II : toxicité pulmonaire, SN périphérique Conseils : Boire beaucoup ; à prendre après le repas ; moins efficaces si urines alcalines (antiacide) → coloration brunes des urines
Nifurtimox LAMPIT® (atu)
Antiparasitaire Maladie de Chagas Méga-œsophage ou mégacolon ou cours de la maladie de Chagas
Pharmacocinétique (GUS)
- Résorption orale complète et rapide - Taux sérique et tissulaires faibles - Elimination rapide : t½ = 30min - Dégradation hépatique et rénale
Propriétés physico-chimiques
Poudres cristallines jaunes
Photosensible
Altération en milieu alcalin
Mécanisme d’action
Activation o Réduction enzymatique de leur fonction –nitro, catalysée par des réductases
bactériennes → ArNO2-
Antibio IV.I – Hétérocycles nitrés 3/4
Activité antibactérienne o Une fois activés inhibent des enzymes impliquées dans la dégradation du glucose et
du pyruvate o Formes réduites possèdent un pouvoir alkylant et causent des dommages à l’ADN et
aux protéines Antagonisme avec les fluoroquinolones et synergie avec tétracyclines contre coccies à Gram +
Précautions d’emploi - Traiter les 2 partenaires si MST - Coloration brune des urines
III. Nitro-2-imidazole
Benznidazole ROCHAGAN® (atu)
Antiparasitaire cp 100mg Contre T.cruzi , maladie de Chagas
Conclusion
- Sélectivité selon potentiel redox propre et milieu
- Spectre intéressant
- Antiparasitaire avec ATU (Nifurtimox et Benznidazole)
Partie IV : Composés actifs au niveau génétique by Sovietik
Antibio IV.II – Quinolones & fluoroquinolones 1/4
Quinolones et fluoroquinolones Introduction
- Origine synthétique - Squelette de base : issu de la recherche autour de la chloroquine (noyau quinolone) ;
produit secondaire bactéricide - 1ere mise sur le marché en 1962
I. Quinolones de 1ère génération
Chef de file = Acide Nalidixique (cf poly p.19)
NEGRAM® nsfp depuis 2005
Acide pipémidique PIPRAM® Contre Gram – aérobies : E.coli, Proteus et Klebsiella : infections urinaires
II. Quinolones de 2eme génération Classification en fonction du substituant
- R1 sur l’azote 1 de la quinolone - N-1 Ethyle - N-1 Cyclopropyle - Pont entre N-1 et C-8
1. Famille N-1 Ethyle
Substance de référence : Péfloxacine PEFLACINE®
Autres o Norfloxacine NOROXINE® o Loméfloxacine LOGIFLOX® o Enoxacine ENOXOR®
Activité sur E.coli, Ps aeruginosa, S.aureus, S.pneumoniae
2. Famille N-1 Cyclopropyle
Substance de référence : Ciprofloxacine CIFLOX® UNIFLOX®
Autre : Moxifloxacine AVELOX® VIGAMOX® IZILOX® Activité sur : E.coli, Ps aeruginosa, S.aureus, S.pneumoniae et Bacillus fragilis (+/-)
Quinolones X = H Fluroquinolones X = F
Partie IV : Composés actifs au niveau génétique by Sovietik
Antibio IV.II – Quinolones & fluoroquinolones 2/4
3. Famille avec pont entre N-1 et C-8
Substance de référence : Ofloxacine OFLOCET®
Autres o Fluméquine APURONE® o Levofloxacine TAVANIC®
Activité sur E.coli, Ps aeruginosa, S.aureus, S.pneumoniae Selon souches activité de la lévofloxacine de 2 à 10x supérieure à l’ofloxacine Ndlr :
La lévofloxacine est en fait l’isomère L du racémique ofloxacine (= chiral switch : développement d’un seul énantiomère après commercialisation du racémique correspondant, pour éviter l’expiration des brevets, et avoir une nouvelle molécule à moindre cout) L’isomère D semblerait avoir une action antagoniste et reste toxique => augmentation des doses possibles avec la lévofloxacine.
De plus, fort tropisme pulmonaire (parenchyme et mucosité) pour la levofloxacine ce qui en fait un antibiotique de choix dans le traitement des pneumonies (S.pneumoniae) Poso : 1x 500mg /jour et ce pendant au moins 15 voire 21 jours (arrêt du traitement après radio du thorax) [/mylife]
Classification selon l’historique Levofloxacine et moxifloxacine → 3eme
génération 4eme génération → molécules retirées du marché
RSA des quinolones
- X = F - R2-pipéridine
- CO indispensable
- COOH indispensable pour l’action bactéricide
Capacité de complexation des ions bivalents (Cu2+, Co2+, Ni2+, Fe2+) → chélation
- R1 : effet sur pouvoir bactéricide Ex : Ethyl, cyclopropyl ≫ H Cycle (« pont ») : ⬆ stabilité et efficacité
Mécanisme d’action Action sur une classe d’enzymes nécessaire à la survie bactérienne : topoisomérases
Spectre des quinolones
1ère génération : quinolones
Antibactérien urinaires (pharmacocinétique favorable) Fluméquine APURONE® de 2eme génération aussi
⬆ du pouvoir bactéricide
Partie IV : Composés actifs au niveau génétique by Sovietik
- voie hépatique et/ou rénale Principalement rénale : ofloxacine hépatique : péfloxacine autres FQ éliminés par voie mixte
- t½ : 3-11h
Précautions d’emploi
- photosensibilisation - Troubles digestifs - Insuffisant rénal et hépatique : adapter la poso - Risque de rupture des tendons : attention chez le sportif, la personne âgée et majoration si
corticothérapie associée
Contre-indications
- Femme enceinte, allaitante - Jeune enfant : pas avant 15ans - Déficients en G6PD - Troubles neuropsychiques (convulsions) - Allergie - Moxifloxacine : allongement de l’espace QT (Contre-indication absolue si médication
- Absorption bonne PO - Diffusion dans liquides intersticiels et LCR
Faible LPP - Elimination par voie rénale → infections urinaires
Métabolisme hépatique partiel
Contre indications
- Allergie - Exposition au soleil, au UV - Affections hématologiques - Déficit en G6PD - Grossesse, allaitement - Insuffisance rénale ou hépatique
Interactions médicamenteuses
Contre Indication : Méthotrexate ( = DHFRI)
Association déconseillée : acidifiants urinaires
Surveiller : AVK, Sulfamides hypoglycémiants Famille des sulfamides (cf poly p20)
II. Inhibiteurs de DiHydroFolate Réductase DHFRI de référence
- Transport de vit B9 - Le méthotrexate (MTX) - Affinité = 1000x DHF
DHFRI Antibactériens
Pyriméthamine Dans FANSIDAR® (sulfadoxine) Dans MALOCIDE® (seul)
Triméthoprime BACTRIM®
Sélectivité et Effets II
Pyriméthamine - Spécificité Plasmodium/homme = 1000 - CI : femme enceinte - FANSIDAR : traitement crise de paludisme - MALOCIDE : traitement de la lèpre ou toxoplasmose (100-200mg le 1er j puis 50-100)
Antibio V.I – Sulfamides et DHFRI 4/4
Triméthoprime - Spécificité : E.Coli/homme = 50000 - CI : femme enceinte - BACTRIM : traitement des infections opportunistes lors du SIDA : 400-800mg S, max 2,4g - A long terme risque d’anémie → suppléer en acide folique
Proguanyl PALUDRINE® → prodrug utilisé contre le paludisme (cf cours Pesson)
Biguanide - Action schizonticide < pyriméthamine - Prodrug : activation hépatique en cycloguanyl - Effets II très rares - 1 prise quotidienne post-prandiale 200mg/j Associé à la chloroquine dans SAVARINE Associé à l’atovaquone dans MALARONE
Conclusion
Sulfamides antibactériens : 1930s puis détrônés par pénicillines et autres antibiotiques
Regain d’intérêt avec les pathologies opportunistes du SIDA et la résistance de Plasmodium falciparum
Pour mémoire : Sulfone = antifolique Dapsone DISULONE® Apparition rapide de résistance depuis l’introduction en 1960 Utilisé contre la lèpre (Mycobacterium leparae) ou Pneumocystis carinii
By Sovietik
Antibio - Antituberculeux 1/3
Activation du gène INH-a
Antimétabolite de l’acide nicotinique
Inhibition synthèse de l’acide mycolique (inhibition NADH Deshydrogenase)
= Mort du bacille
INH Hydrazide nicotinique
INH active Acide isonicotinique
Les antituberculeux
La tuberculose - Maladie infectieuse d’origine bactérienne due à Mycobacterium tuberculosis
= (Bacille de Koch) - Bacille phagocyté par les macrophages, stocké dans phagolysosome à pH bas - Infection pulmonaire, urogénitale, gastrointestinale - Propagation de la bactérie par l’air (toux ou éternuement) - Très contagieuse ; mortelle sans traitement
- Résorption digestive (90%) - Bonne pénétration intracellulaire - Métabolisée par acétylation (lente ou rapide) ; t1/2 1 à 6h et posologie selon le phénotype
Effets II et Contre Indications de l’INH Effets II dus au piégeage de la vit B6 :
- Complexation avec vit B6 et élimination dans les urines sous forme d’hydrazone - Or vit B6 UTILE à la GABA synthéthase et la DOPA décarboylase
Administration de vit B6 sinon convulsion, constipation etc… Hépatotoxicité
- Bilan hépatique préalable - Interaction avec les autres hépatotoxiques
Neuropathies périphériques Grossesse, allaitement à éviter Euphorisant : à l’origine de la découverte des IMAO
III. La rifampicine → Inhibiteur de la RNA pol ADN dep 1965, classe des rifamycines Hydrophobe : bonne diffusion intracellulaire : pénétration dans cellule hôte. Mauvaise diff dans SNC 1er passage hépatique intense : prendre à jeun en une fois Induction enzymatique et auto-induction Contre indication : contraceptifs hormonaux → Effets II : coloration rouge/orangée des liquides biologiques : urines, larmes ( lentilles ‼) et des selles.
IV. Autres antituberculeux
Ethambutol ETH
Inhibiteur de l’incorporation de l’acide mycolique dans les parois
Perturbation du métabolisme des acides nucléiques
Chélatant : troubles oculaires Contre indication : néphrite optique Précautions d’emploi : bilan rénal/ophtalmologique
Antibio - Antituberculeux 3/3
Streptomycine Antibiotique aminoside : inhibiteur de la synthèse protéique bactérienne Très hydrophile : Absorption digestive très faible ; bonne diffusion pulmonaire, rénale
Fluoroquinolones (cf chap dédié)
Inhibiteurs de topoisomérases
Large spectre
Ex : association Gatifloxacine + RMP
Acide para amino salicylique (PAS)
Antimétabolite (voie des folates)
Forte toxicité intestinale
Cyclosérine
Antimétabolite de D-Alanine → inhibiteur suicide de la synthèse de la paroi bactérienne (enzyme à vit B6)
Très nombreux effets II → peu utilisé
Conclusion
Pathologie de la pauvreté, de la promiscuité
D’abord fortement réduite grâce aux nombreux composés disponibles
Depuis quelques années en recrudescence en raison de résistances
Toxicité des PA souvent importante + traitement long
Découverte de nouveaux antituberculeux = priorité ‼
by Sovietik
Antibio – Acide Fusidique et conclusion 1/2
Acide Fusidique Eléments structuraux
- 1970, issu de la fermentation du champignon Fusidium coccineum actif envers les staphylocoques
- Structure générale très voisine de celle des hormones stéroides. => Mais complètement dépourvu d'effet hormonal
Mécanisme d'action
Bactériostatique à faibles doses Bactéricide à des doses plus élevées Inhibe la synthèse protéique en empêchant la fixation des amino-acyl-ARNt.
Spectre antibactérien Sélection de souches résistantes en cours de traitement presque toujours observée => compromet la monothérapie Son spectre d'activité ne couvre que les G+ en particulier Staphylococcus aureus.
Utilisation en thérapeutique
Monothérapie : o traitement local de conjonctivites bactériennes à germes sensibles FUCITHALMIC®
gel ophtalmique o ACIDE FUSIDIQUE® crème contre infections cutanées à Staphylocoques
En association : avec un aminoside ou un bêta-lactame en traitement des infections à
staphylocoques multirésistants ou CI. Perfringens, FUCIDINE® susp buvable.
Évaluation de l'activité des antibiotiques
1. Concentration minimale inhibitrice CMI
= concentration minimale d'antibiotique qui inhibe la croissance visible d'un germe donné Notion macroscopique, lecture simple de la croissance ou non (effet bactériostatique) Pour un germe particulier (couple Antibiotique/germe) antibiotique d'autant plus efficace que sa CMI est basse.
Détermination de la CMI par dilution en milieu liquide
Evaluation à l'oeil de la CMI
Variantes et limites de la CMI
CMI 50 ou CMI 90 = inhibe croissance de 50 ou 90% des germes. Forte imprécision Facteur « temps » non pris en compte.
Antibio – Acide Fusidique et conclusion 2/2
2. Concentration minimale bactéricide
= plus faible concentration d'antibiotique qui détruit 99.99% des bactéries (couple antibiotique/germe)
Antibiotique bactéricide si CMB proche de la CMI (facteur 1 à 2) Antibiotique bactériostatique si CMB largement différent de CMI (CMB/CMI = 4 à 16)
3. L'antibiogramme
Evaluation d'un germe face à une série d'antibiotiques potentiellement utilisables en thérapeutique. Intérêt en milieu médical
4. Conseils en antibiothérapie
Extrait de l'annexe III du RCP des antibiotiques
« les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues aux bactéries » = pas efficaces contre virus
le médecin a choisi de vous prescrire cet antibiotique parce qu'il convient à votre cas les bactéries ont la capacité de se reproduire ou de survivre malgré l'action des antibiotiques
= résistance la résistance s'accroit par l'usage intensif ou abusif des antibiotiques pour préserver l'efficacité de ce médicament :
o n'utiliser un antibiotique que lorsque votre médecin vous l'a prescrit o respectez l'ordonnance o ne pas réutiliser sans prescription o ne pas donner à un tiers
Ndlr : Je ne sais pas trop ce que vient apporter ce cours, ni trop ou le placer (à part DMC)…..
