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FARMACOS ANTIFUNGICOS OFARMACOS ANTIFUNGICOS OANTIMICOTICOSANTIMICOTICOS
Prof. María Lidia De Freitas
Noviembre, 2009
UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
CLASIFICACION:
Superficiales
Profundas
FACTORES PREDISPONENTES:
Destrucción de barreras anatómicas (quemaduras)
Cuerpos extraños permanentes (catéteres, sondas, prótesis)
Disminución de la inmunidad (SIDA, inmunosupresores, etc)
Antibioticoterapia de amplio espectro
MICOSISMICOSIS
ESTRUCTURA DE LA PARED YESTRUCTURA DE LA PARED YMEMBRANA CELULAR FUNGICAMEMBRANA CELULAR FUNGICA
FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOSCLASIFICACIONCLASIFICACION
Fármacos para infecciones sistémicas:Fármacos para infecciones sistémicas:
Anfotericina B
Flucitosina
Azoles
Equinocandinas
Fármacos para infecciones mucocutáneas de acción sistémica:Fármacos para infecciones mucocutáneas de acción sistémica:
Griseofulvina
Terbinafina
Fármacos para infecciones mucocutáneas de uso tópico:Fármacos para infecciones mucocutáneas de uso tópico:
Nistatina
Azoles tópicos
Alaninas tópicas
Otros
CLASECLASE MECANISMO DEMECANISMO DEACCIÓNACCIÓN
FARMACOFARMACO
AlilaminaAlilamina Inhibe la escualenoInhibe la escualenomonooxigenasamonooxigenasa
TerbinafinaTerbinafina
AzolesAzoles Inhiben la síntesis delInhiben la síntesis delergosterolergosterol
Keto, Fluco, Itra yKeto, Fluco, Itra yVoriconazolVoriconazol
EquinocandinaEquinocandina Inhibe la síntesis del 1,3Inhibe la síntesis del 1,3 ββ--glucanoglucano
CaspofunginaCaspofungina
Análogo deAnálogo denucleótidosnucleótidos
Inhibe la síntesis del DNAInhibe la síntesis del DNA FlucitosinaFlucitosina
PolienosPolienos Se unen al ergosterol ySe unen al ergosterol yforman porosforman poros
Anfotericina BAnfotericina B
NistatinaNistatina
FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOSCLASIFICACION SEGÚN MECANISMO DE ACCIONCLASIFICACION SEGÚN MECANISMO DE ACCION
MECANISMOS DE ACCION DE ALGUNOS ANTIFUNGICOS
Catalán y Montejo. Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23:39-49
FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOS
Escualeno Escualenoepóxido
Lanosterol
Ergosterol Episterol
Fecosterol
Zimosterol
Dimetil-lanosterol
PL de lamembrana
celular
Pared celular
1-3 β Glucanosintetasa
1-6 β Glucano
CASPOFUNGINAInhibición por Fijación de
ANFOTERICINA B
Inhibición porAZOLES
14α-demetil-lanosterol
Antimicótico poliénico, derivado de Streptomyces nodosus.
Molécula anfotérica, insoluble en agua.
FarmacocinéticaFarmacocinética::
Pobre absorción oral (5%) uso por vía IV y tópica
Alta unión a proteínas (90%) y tejidos, poca penetración en SNC (2-3%)
Metabolismo hepático (parcial),
Excreción orina y bilis.
T1/2 inicial: 24-48h
T1/2 terminal: 15 días
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B
K+ y otrasmoléculaspequeñas
PORO
K+
Célula fúngica
ANFOTERICINA B
MECANISMO DE ACCION
Ergosterol
Actividad antimicótica:
Candida sp
C. neoformans
H. capsulatum
C. immitis
P. braziliensis
Aspergilus
Zigomicetos (Mucormicosis)
NO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOSNO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOS
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BESPECTROESPECTRO
Actividad fungistática y fungicida dependiendo de suconcentración, del microorganismo y del pH del medio
DosisDosis yy administraciónadministración:: EV,EV, dosisdosis dede pruebaprueba dede 11 mgmg enen 2525 ccccdede solsol.. GlucosadaGlucosada enen 2020 minmin.. DosisDosis usualusual 00..55--00..66 mg/kgmg/kg díadía oo eleldobledoble interdiario,interdiario, administradasadministradas enen 44--66 horashoras.. FrascoFrasco dede infusióninfusiónprotegidoprotegido dede lala luzluz..
EfectosEfectos adversosadversos::
AgudosAgudos:: (TOXICIDAD(TOXICIDAD RELACIONADARELACIONADA CONCON LALA INFUSION)INFUSION)
FiebreFiebre yy escalofríos,escalofríos, doloresdolores generalizados,generalizados, nauseas,nauseas, vómitos,vómitos,cefaleacefalea (tto(tto previoprevio concon AINEsAINEs oo esteroides)esteroides).. Hipertensión,Hipertensión,hipotensiónhipotensión leve,leve, hipotermia,hipotermia, bradicardia,bradicardia, arritmiasarritmiasventriculares,ventriculares, tromboflebitistromboflebitis..
CrónicosCrónicos:: nefrotoxicidadnefrotoxicidad 8080%% (se(se toleratolera hastahasta 33 mg/dlmg/dl dedecreatinina)creatinina) dosisdosis dependiente,dependiente, reversiblereversible (se(se recomiendarecomiendahidrataciónhidratación previa),previa), hipokalemia,hipokalemia, hipomagnesemia,hipomagnesemia, anemia,anemia,neurotoxicidadneurotoxicidad..
PrecaucionesPrecauciones:: MonitoreoMonitoreo regularregular dede :: creatinina,creatinina, K+K+ yy Mg++Mg++(interdiario)(interdiario) hematologíahematología completacompleta semanalsemanal..
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B
InteraccionesInteracciones::
PotenciaPotencia efectoefecto dede acicloviraciclovir
SinérgicoSinérgico concon FlucitosinaFlucitosina
Norfloxacina,Norfloxacina, rifampicinarifampicina yy tetraciclinastetraciclinas aumentanaumentan susu actividadactividad..
Aminoglicósidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar laAminoglicósidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la
nefrotoxicidad.nefrotoxicidad.
Glucocorticoides: potencia la hipokalemiaGlucocorticoides: potencia la hipokalemia
Toxicidad de fármacos como digitálicos, antiarrítmicos, etc. Por K+Toxicidad de fármacos como digitálicos, antiarrítmicos, etc. Por K+
Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya queAzoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que
antagoniza sus funciones.antagoniza sus funciones.
Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidadZidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad..
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B
Anfotericina B deoxicolato (DOC) ConvencionalAnfotericina B deoxicolato (DOC) Convencional
Anfotericina B complejo lipidico (ABCL)Anfotericina B complejo lipidico (ABCL)
Anfotericina B liposomal (ABL)Anfotericina B liposomal (ABL)
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BTIPOSTIPOS
LIPOSOMAS
MEJOR TOLERANCIAMENOS NEFROTOXICIDAD
FLUCITOSINA
5-FLUROURACILO(5FU)
Acido 5-fluorodeoxiuridílico
5-FdUMP
Permeasa
FLUCITOSINA
Célulamicótica
Desaminasa de citosina
-dUMP dTMPX
La disminución dedTMP inhibe la síntesisde ADN y la división
celularTimidil sintetasa
FLUCITOSINAFLUCITOSINAMecanismo de acciónMecanismo de acción
Antimetabolito, pirimidina sintética fluorada (5Antimetabolito, pirimidina sintética fluorada (5--Fluorocitosina).Fluorocitosina).
La combinación con Anfotericina es sinérgicaLa combinación con Anfotericina es sinérgica
EspectroEspectro:: CryptococcusCryptococcus,, CándidaCándida, agentes de cromomicosis, agentes de cromomicosis
FarmacocinéticaFarmacocinética:: Buena absorción oral, disminuye con las comidas y antiácidosBuena absorción oral, disminuye con las comidas y antiácidos Poca unión a proteínas, amplia distribución, SNC 80%Poca unión a proteínas, amplia distribución, SNC 80% T1/2: 3T1/2: 3--4 horas4 horas Excreción renal sin metabolizar 80% (ajustar en IR).Excreción renal sin metabolizar 80% (ajustar en IR).
Efectos adversos:Efectos adversos: Depresión de MO (anemia, leucopenia,Depresión de MO (anemia, leucopenia,trombocitopenia) reversible, gastrointestinal, hepatotoxicidad.trombocitopenia) reversible, gastrointestinal, hepatotoxicidad.Teratogénica.Teratogénica.
UsosUsos:: Meningitis criptococóccica o la causada por CandidaMeningitis criptococóccica o la causada por Candida(conjuntamente con Anfotericina B)(conjuntamente con Anfotericina B)
FLUCITOSINAFLUCITOSINA
IncluyenIncluyen:: Caspofungina,Caspofungina, MicafunginaMicafungina yy AnidulafunginaAnidulafungina
FarmacocinéticaFarmacocinética::UsoUso EVEV enen infusióninfusión..TT ½½ CaspofunginaCaspofungina--MicafunginaMicafungina:: 99--1111hh.. AnidulafunginaAnidulafungina::1212--2424hhAltaAlta uniónunión aa proteínasproteínas.. BajoBajo volumenvolumen dede distribucióndistribución..MetabolismoMetabolismo hepáticohepático.. ExcreciónExcreción porpor orinaorina yy hecesheces
EfectosEfectos adversosadversos:: UsualmenteUsualmente bienbien tolerado,tolerado, Fiebre,Fiebre, rashrash yy síntomassíntomasgastrointestinalesgastrointestinales.. FlebitisFlebitis enen sitiositio dede inyeccióninyección.. EmbriotóxicoEmbriotóxico enenanimalesanimales
Mecanismode acción
Paredcelular
EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS
UsosUsos:: Candidiasis esofágica resistente a fluconazol.Candidiasis esofágica resistente a fluconazol. Aspergilosis invasiva refractaria a ItraconazolAspergilosis invasiva refractaria a Itraconazolo Anfotericina.o Anfotericina.
Posible sinergia con Anfotericina B
DIOMEDI A. Nuevos antifúngicos: Las equinocandinas. Rev. chil. infectol. 2004, 21(2):89-101.
EQUINOCANDINASEQUINOCANDINASESPECTRO DE ACTIVIDADESPECTRO DE ACTIVIDAD
CLASIFICACION DE LOS AZOLESCLASIFICACION DE LOS AZOLES
IMIDAZOLES:IMIDAZOLES:
Ketoconazol
Miconazol
Clotrimazol
TRIAZOLES:TRIAZOLES:
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
AZOLESAZOLESMECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION
Producen acumulación deperóxido de hidrógeno
lesión de organelosintracelulares
Acción sobre:
Candida
C. neoformans
H. capsulatum
C. immitis
Dermatofitos
Aspergillus (Itraconazol y Voriconazol)
RESISTENTES: agentes de MUCORMICOSISRESISTENTES: agentes de MUCORMICOSIS
AZOLESAZOLESESPECTROESPECTRO
Farmacocinética:Farmacocinética:• Disponible vía oral y tópica, no en forma parenteral.• Soluble en pH ácido.• Alta unión a proteínas plasmáticas. No penetra SNC.• Metabolismo hepático, excreción biliar 65%, resto en orina.
Efectos adversos:Efectos adversos:• Generales a todos los azoles: transtornos GI menores,alteración de enzimas hepáticas.• Efectos endocrinos específicos: Ginecomastia, disminuciónde la líbido, impotencia, irregularidades menstruales. Inhibesíntesis de cortisol.• Es teratogénico.
Interacciones:Interacciones:• Antiácidos, bloqueadores H2, bloqueadores de la bomba deprotones disminuyen su absorción.• Rifampicina induce su metabolismo.• Potencia toxicidad de: fenitoina, warfarina, tolbutamida, etc.
IMIDAZOLESIMIDAZOLESKETOCONAZOLKETOCONAZOL
FLUCONAZOL:FLUCONAZOL:
CANDIDIASIS
CRIPTOCOCOSIS
DERMATOFITOS
COCCIDIODOMICOSIS
PARACOCCIDIODOMICOSIS: ALTERNATIVA
ITRACONAZOLITRACONAZOL
SPOROTRICOSIS
HISTOPLASMOSIS
BLASTOMICOSIS
ASPERGILOSIS (FUNGISTÁTICO)
CROMOMICOSIS
COCCIDIODOMICOSIS: IGUALFLUCONAZOL
CANDIDA: ALTERNATIVA
DERMATOFITOS
NIGUN TRIAZOL ES ACTIVO CONTRA ZIGOMICETOS.NIGUN TRIAZOL ES ACTIVO CONTRA ZIGOMICETOS.VORICONAZOL: FUNGICIDA ASPERGILLUS y CANDIDAVORICONAZOL: FUNGICIDA ASPERGILLUS y CANDIDA
TRIAZOLESTRIAZOLESUSOSUSOS
Farmacocinética:Farmacocinética:- Soluble en agua, uso oral y EV- Absorción completa, 90% biodisponibilidad (no se afecta por comidas o pH)- Solo 12% de unión a proteínas plasmáticas, amplia distribución. SNC 80%- T1/2: 25 horas- Pobremente metabolizada, excretada sin cambio por orina. (Ajuste en IR)
Efectos secundarios:Efectos secundarios: Bien tolerada, gastrointestinales, cefalea, rash,aumento de enzimas hepáticas. No afecta la síntesis de testosterona ni lafunción adrenocortical. Alopecia. Efectos centrales a dosis altas (1200mg). Teratogenico.
Interacciones:Interacciones: Aumenta niveles de Zidovudina, Ciclosporina, Sulfonilureas ywarfarina.
Usos:Usos:
Candidiasis (orofaringea, esofágica, vaginal y profunda).
Meningitis por coccidioides,
Prevención de recurrencias de meningitis criptococóccica enpacientes con SIDA
TRIAZOLESTRIAZOLESFLUCONAZOLFLUCONAZOL
Farmacocinética:Farmacocinética:
• Disponible en cápsulas, solución oral y para uso EV.
• Buena absorción oral, mejor en medio ácido, aumenta con lascomidas.
• Alta unión a proteínas plasmáticas, buena distribución en todoslos tejidos (no LCR).
• Metabolismo hepático, excreción biliar.
• T1/2 15-42 horas (Se elimina lentamente de los tejidos)
Efectos adversos:Efectos adversos:
• Gastrointestinales, hipokalemia, hipertensión, edema, cefalea.Hepatotoxicidad. Teratógeno en ratas.
TRIAZOLESTRIAZOLESITRACONAZOLITRACONAZOL
Aumento de la concentraciónAumento de la concentraciónde otros fármacosde otros fármacos
Disminución de laDisminución de laconcentración deconcentración de
itraconazolitraconazol
Aumento de laAumento de laconcentraciónconcentraciónde itraconazolde itraconazol
AlprazolamAlprazolam--DiazepamDiazepam--
MidazolamMidazolam--triazolam, Buspironatriazolam, Buspirona
AstemizolAstemizol--LoratadinaLoratadina
AtorvastatinaAtorvastatina--CerivastatinaCerivastatina
CisaprideCisapride
DelavirdinaDelavirdina
Digoxina, Bloq. Canales de Ca++Digoxina, Bloq. Canales de Ca++
Fenitoina,QuinidinaFenitoina,Quinidina
IndinavirIndinavir--ritonavirritonavir
SildenafilSildenafil
SirolimusSirolimus -- TacrolimusTacrolimus
SulfonilureasSulfonilureas
WarfarinaWarfarina
Antiácidos (simultaneos)Antiácidos (simultaneos)
Bloqueadores H2Bloqueadores H2
Bloqueadores bomba protonesBloqueadores bomba protones
CarbamazepinaCarbamazepina
IsoniazidaIsoniazida
NevirapinaNevirapina
FenitoinaFenitoina
RifampicinaRifampicina
ClaritromicinaClaritromicina
IndinavirIndinavir
RitonavirRitonavir
ITRACONAZOLITRACONAZOLINTERACCIONESINTERACCIONES
Farmacocinética:Farmacocinética:
• Disponible para uso oral y EV.
• Buena absorción oral (biodisponibilidad: +90%)
• Poca unión a proteínas plasmáticas, buena distribución entodos los tejidos, alcanza SNC (50% de la concentraciónplasmática).
• Amplio metabolismo hepático (ajuste en hepatopatías).
Efectos adversos:Efectos adversos:
• Generales a todos los azoles, + alteraciones visualestransitorias.
Usos:Usos:
• Más efectivo en Aspergilosis y menos tóxico que Anfotericina B
TRIAZOLESTRIAZOLESVORICONAZOLVORICONAZOL
Catalán y Montejo. Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23:39-49
FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOSESPECTRO DE ACTIVIDADESPECTRO DE ACTIVIDAD
Mecanismo de acciónMecanismo de acción:: Interacciona con losmicrotúbulos del huso mitótico.
EspectroEspectro:: Dermatofitos. Fungistático. NO CANDIDA
FarmacocinéticaFarmacocinética:: Buena absorción VO (duodeno) losalimentos grasosos aumentan la absorción. Se acumulaen los tejidos queratínicos. Metabolizado a formasdesmetiladas y glucoronizadas. Excreción: orina, heces ysudor. No penetra por vía tópica.
Efectos adversosEfectos adversos:: Cefalea y naúseas (frecuentes).Hepatotoxicidad, efectos disulfiram, carcinogénica yterarogénica en animales de experimentación.
GRISEOFULVINAGRISEOFULVINA
TERBINAFINATERBINAFINA
Mecanismo de acciónMecanismo de acción:: Inhibe la escualenoInhibe la escualeno--monooxigenasa,monooxigenasa,
bloqueando la síntesis de ergosterolbloqueando la síntesis de ergosterol
EspectroEspectro:: Dermatofitos (fungicida) Candida
FarmacocinéticaFarmacocinética::
Disponible vía oral y tópica
Biodisponibilidad: 40% (extenso metabolismo primer paso)
Alta unión a proteínas
Se deposita en piel, uñas y grasa
Extenso metabolismo, excreción renal
Efectos adversosEfectos adversos:: Pocos comunes: transtornos GI, cefalea.
Poca interacción con otros fármacos
Ventajas con respecto a Griseofulvina: Es fungicida, mejor
tolerada, se utiliza por menos tiempo
NISTATINANISTATINA
K+ y otrasmoléculaspequeñas
PORO
K+
Célula fúngica
NISTATINA
MECANISMO DEACCION
Ergosterol
• Macrólido polieno, igual que Anfotericina B (igualmecanismo de acción)
• Uso tópico, no se absorbe.
• Activa contra cándida: indicada en aftasbucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosas.
• Efectos adversos: Raros porque no se absorbe.
ANTIFUNGICOS DE USO TOPICOANTIFUNGICOS DE USO TOPICO
Azoles:Azoles: clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol,clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol,tioconazol, oxiconazol, sulconazol.tioconazol, oxiconazol, sulconazol.
Ciclopirox:Ciclopirox: Cándida y tiñas. Uso tópico, piel y uñas. No se absorbe.Cándida y tiñas. Uso tópico, piel y uñas. No se absorbe.
Haloprogin:Haloprogin: fungicida contra Cándida y tiñas. Uso tópico, tiña de losfungicida contra Cándida y tiñas. Uso tópico, tiña de lospies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceración ypies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceración ysensibilización. Se absorbe poco.sensibilización. Se absorbe poco.
Tolnaftato:Tolnaftato: tiñas. No cándida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.tiñas. No cándida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.
Naftifina:Naftifina: inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tiña yinhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tiña ycándida. Tópico crema, gel. Prurito y dermatitiscándida. Tópico crema, gel. Prurito y dermatitis
Butenafina:Butenafina: tipo terbinafina. Uso en cándida y tiñas.tipo terbinafina. Uso en cándida y tiñas.
TRATAMIENTO DE LASTRATAMIENTO DE LASMICOSIS PROFUNDASMICOSIS PROFUNDAS
Micosis ProfundaMicosis Profunda FármacoFármaco Micosis ProfundaMicosis Profunda FármacoFármaco
Aspergilosis invasivaAspergilosis invasiva Anfotericina B,Anfotericina B,VoriconazolVoriconazol
MucormicosisMucormicosis AnfotericinaAnfotericina
BlastomicosisBlastomicosis
GraveGrave--SNCSNC
Sin SNCSin SNC
Anfotericina BAnfotericina B
Itraconazol,Itraconazol,KetoconazolKetoconazol
EsporotricosisEsporotricosis
CutáneaCutánea
ExtracutaneaExtracutanea
ItraconazolItraconazol
AnfotericinaAnfotericina
ItraconazolItraconazol
CoccidioidomicosisCoccidioidomicosis
Evolución rápidaEvolución rápida
IndolenteIndolente
MeníngeaMeníngea
Anfotericina BAnfotericina B
ItraItra--ketoketo--flucofluco
Fluco. Anf.Fluco. Anf.IntratecalIntratecal
HistoplasmosisHistoplasmosisPulmonarPulmonar
DiseminadaDiseminada
Ataque SNCAtaque SNC
Sostén en SIDASostén en SIDA
ItraconazolItraconazol
AnfotericinaAnfotericina
ItraconazolItraconazol
CriptococosisCriptococosis
SIDA inicialSIDA inicial
Sostén SIDASostén SIDA
Anf. + FlucitosinaAnf. + Flucitosina
FluconazolFluconazol
SeudoalesqueriasisSeudoalesqueriasis ItraconazolItraconazol
TRATAMIENTO DE LASTRATAMIENTO DE LASMICOSIS SUPERFICIALESMICOSIS SUPERFICIALES
MICOSISMICOSISSUPERFICIALSUPERFICIAL
FÁRMACOFÁRMACO
CandidiasisCandidiasis
VulvovaginalVulvovaginal
BucofaríngeaBucofaríngea
CutáneaCutánea
Local con azoles, nistatinaLocal con azoles, nistatina
Local con anfot B, nistatina.Local con anfot B, nistatina.
Oral con fluco, itra, ketoconazolOral con fluco, itra, ketoconazol
Local con Anf. B, azoles, nistatina,Local con Anf. B, azoles, nistatina,ciclopiroxciclopirox
DermatofitosDermatofitos Local: azoles, ciclopirox, haloprogin,Local: azoles, ciclopirox, haloprogin,terbinafina.terbinafina.
Oral: Griseofulvina, Itraconazol,Oral: Griseofulvina, Itraconazol,terbinafinaterbinafina