Antithrombotische Therapie beim Schockpatienten

Holger Thiele Universitäres Herzzentrum Lübeck

Medizinische Klinik II (Kardiologie/Angiologie/Intensivmedizin)

In-hospitale Mortalität

Aissaoui et al. Eur Heart J 2012; 33:2535–2543

USIK 1995, USIC 2000, FAST-MI France National Registry

1995 2000 2005

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Tod

nach

30

Tage

n (%

)

8.7 (7.5-10.0) 4.2

(3.4-5.1) 3.6

(3.0-4.4)

51 (44-59)

63 (56-70)

70 (62-77)

Schock Kein Schock

Trial n/N n/N Relatives Risiko

95% CI Relative Risiko 95% CI

0 0.5 1 2 3

Randomisierte Studien im kardiogenen Schock

Follow-up

Revaskularisation (PCI/CABG) SHOCK SMASH Total

76/152 22/32 103/184

83/149 18/23 117/172

0.80 (0.66;0.98) 0.87 (0.66;1.29) 0.82 (0.70;0.98)

1-Jahr 30 Tage

Frühe Revaskularisation besser

Medikamentöse Therapie besser

0.75 1.5 2.5 0.25

Thiele et al. Eur Heart J 2010; 31,1828–1835

TIMI-Fluss und Sterblichkeit

0

20

40

60

80

100

TIMI-Fluss 3

Zeymer et al. J Invasive Cardiol 2003;15:385-389

34,4%

TIMI-Fluss <3

75,0%

% Mor

talit

ät

TIMI-Fluss und Mortalität

Mehta et al. JACC Intv 2009;2:56-64

Antiplättchen-Therapie + Antikoagulation

Fibrinogen

Thrombin

Tissue Faktor

Koagulations- kaskade

Prothrombin

Faktor Xa

Fibrin

Thrombus

Kollagen, vWF, etc.

ADP

TxA2

Aktivierung von GpIIb/IIIa

Plättchenaggregation

Clopidogrel Prasugrel Cangrelor* Ticagrelor

GpIIb/IIIa-Inhibitoren

ASS

Bivalirudin Hirudin Dabigatran*

AT

AT

Fondaparinux LMWH Heparin

Direkte Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban*Apixaban*

Thrombin-Rezeptor-Antagonisten*

Antithrombotische Therapie - Klinische Praxis

Thiele et al. NEJM 2012;367:1287-1296

IABP-SHOCK II

IABP Kontrolle

Antiplättchen-Therapie + Antikoagulation

Fibrinogen

Thrombin

Tissue Faktor

Koagulations- kaskade

Prothrombin

Faktor Xa

Fibrin

Thrombus

Kollagen, vWF, etc.

ADP

TxA2

Aktivierung von GpIIb/IIIa

Plättchenaggregation

Clopidogrel Prasugrel Cangrelor* Ticagrelor

GpIIb/IIIa-Inhibitoren

ASS

Bivalirudin Hirudin Dabigatran*

AT

AT

Fondaparinux LMWH Heparin

Direkte Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban*Apixaban*

Thrombin-Rezeptor-Antagonisten*

▲ Clopidogrel 300-mg/75-mg Δ  Clopidogrel 600-mg/75-mg ● Prasugrel 60-mg/10-mg

Inhi

bitio

n of

Pla

tele

t Agg

rega

tion

(%)

-10 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

Ladedosis Erhaltungsdosis

2 3 4 5 6 7 8 9 0.25 0.5 1 2 4 6

‡ *

* * * * * * * * * * * †

†

‡ ‡ ‡

*

Time

Pre-dose IPA

Tag 1, h Tage

Payne et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50: 555-562

Inhibition der Plättchenaggregation (20 µM ADP)

Gurbel et al. Circulation 2009;120: 2577-2585

Ladedosis

Ticagrelor Prasugrel

Rascher Wirkungseintritt

//

letzte Erhaltungs-

dosis

Lade Dosis

Zeit Onset Erhaltung Offset

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

IPA

%

Ticagrelor (n=54) Clopidogrel (n=50)

Placebo (n=12)

0 0,5 1 2 4 8 24 6 Wochen 0 2 4 8 24 48 72 120168 240 h

*

*

* * * *

*

*

*

‡

†

†

//

//

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

End

punk

t (%

)

Tage

9.5%

6.5%

12.4%

10.0%

Clopidogrel

Prasugrel

CV Tod/ MI / Stroke

TIMI major non-CABG Blutungen

Clopidogrel

Prasugrel 2.4%

2.1%

STEMI-Patienten

Montalescot et al. Lancet 2009;373:723–731

P=0.02

Steg et al. Circulation 2010;122:2131-2141

Anz. Patienten

Clopidogrel

Ticagrelor

4.229

4.201

3.892

3.887

3.823

3.834

3.730 3.022

3.011

2.333

2.297

1.868

1.891 3.732

Monate 0 1 2 3 4 5 12

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

12

Wah

rsch

einl

ichk

eit (

%)*

9,3

11,0

HR: 0,85 (95%-KI = 0,74–1.02), p = 0,07

Clopidogrel

Ticagrelor

6 7 8 9 11 10

Parodi et al. JACC 2013;61:1601-1606

2 h 4 h 8 h 12 h

Prasugrel Ticagrelor

Inhi

bitio

n de

r Plä

ttche

nagg

rega

tion

(%)

100

80

60

40

20

0

*

* p<0.01 vs. Ticagrelor

Plättcheninhibition VerifyNow

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

Baseline 2 h 4 h 8 h 12 h

Prasugrel Ticagrelor

High Residual Platelet Reactivity (HRPR)

HR

PR

(%)

Wirkung Prasugrel + Ticagrelor in STEMI

Probleme orale P2Y12-Inhibitoren

•  Ca. 90% intubiert •  Gabe durch Magensonde •  Tabletten müssen zermörsert werden •  Enterale Durchblutung ↓ •  Teilweise Pro-Drugs •  Stoffwechselleistung Leber ↓ •  Oft zusätzliche Morphingabe •  Ca. 40% reanimiert -> Hypothermie

Effekt von Morphin auf Clopidogrelwirkung

Hobl et al. JACC 2014;63:630-635

24 Gesunde

Effekt von Morphin auf Clopidogrelwirkung

Hobl et al. JACC 2014;63:630-635

24 Gesunde

Effekt von Morphin auf Prasugrelwirkung

Morton et al. Circulation 2013; abstract

Plättcheninhibition nach SCD

Steblovnik et al. EuroIntervention 2014;epub

24 komatöse SCD-Patienten mit PCI und Hypothermie Gabe von Clopidogrel

Plättcheninhibition nach Clopidogrel

SCD

Kontrolle

Plättcheninhibition im Schock

Orban et al. Thromb Haemost 2014;112:epub

ISAR-SHOCK Registry

Plättcheninhibition im Schock

Orban et al. Thromb Haemost 2014;112:epub

ISAR-SHOCK Registry

Crushed Ticagrelor

Parodi et al. ESC 2014

Crushed Ticagrelor

Parodi et al. ESC 2014

HRPR (>208 PRU)

Antiplättchen-Therapie + Antikoagulation

Fibrinogen

Thrombin

Tissue Faktor

Koagulations- kaskade

Prothrombin

Faktor Xa

Fibrin

Thrombus

Kollagen, vWF, etc.

ADP

TxA2

Aktivierung von GpIIb/IIIa

Plättchenaggregation

Clopidogrel Prasugrel Cangrelor* Ticagrelor

GpIIb/IIIa-Inhibitoren

ASS

Bivalirudin Hirudin Dabigatran*

AT

AT

Fondaparinux LMWH Heparin

Direkte Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban*Apixaban*

Thrombin-Rezeptor-Antagonisten*

Plättcheninhibition nach SCD

Steblovnik et al. EuroIntervention 2014;epub

24 komatöse SCD-Patienten mit PCI und Hypothermie Gabe von Clopidogrel

Plättcheninhibition nach Clopidogrel

SCD

Kontrolle

Effekt von Integrilin

Integrilin

Integrilin

Kontrolle

Kontrolle

Gp IIb/IIIa-Inhibitoren im kardiogenen Schock

Giri et al. Am J Cardiol 2002;89:126-131 Antoniucci et al. Am J Cardiol 2002;90:353:357 Chan et al. Am J Cardiol 2002:89:132-136

05

101520253035404550

Antoniucci Chan Giri

AbciximabKein Abciximab

Ste

rblic

hkei

t (%

)

Register-Daten

Randomisierte Studie

Tousek et al. Acute Cardiac Care 2011;13:116-122

80 Patienten randomisiert

Gruppe A (Up-front Abciximab) n= 40

Gruppe B (Standard Behandlung) n= 40

PCI-Erfolg bei 34 (89% der PCI‘s)

PCI-Erfolg bei 35 (92% der PCI‘s)

Abciximab bei 40 (100%) PCI durchgeführt bei 38

Abciximab bei 14 (35%) PCI durchgeführt bei 38

PRAGUE-7

PRAGUE-7

Primärer Studienendpunkt: Tod, Re-AMI, Apoplex, neue Niereninsuffizienz Randomisierte Studie

Tousek et al. Acute Cardiac Care 2011;13:116-122

PRAGUE-7

Primärer Studienendpunkt: Tod, Re-AMI, Apoplex, neue Niereninsuffizienz Randomisierte Studie

Tousek et al. Acute Cardiac Care 2011;13:116-122

Antiplättchen-Therapie + Antikoagulation

Fibrinogen

Thrombin

Tissue Faktor

Koagulations- kaskade

Prothrombin

Faktor Xa

Fibrin

Thrombus

Kollagen, vWF, etc.

ADP

TxA2

Aktivierung von GpIIb/IIIa

Plättchenaggregation

Clopidogrel Prasugrel Cangrelor* Ticagrelor

GpIIb/IIIa-Inhibitoren

ASS

Bivalirudin Hirudin Dabigatran*

AT

AT

Fondaparinux LMWH Heparin

Direkte Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban*Apixaban*

Thrombin-Rezeptor-Antagonisten*

No. patients at risk Stunden nach Randomisation Cangrelor: 12,475 12,053 12,040 12,033 12,021 12,006 12,002 11,994 11,985

Clopidogrel: 12,435 11,903 11,897 11,891 11,882 11,874 11,866 11,853 11,843

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Clopidogrel

Cangrelor

Log-rank P-Wert=0.0007

3.8% 4.7%

Ere

igni

srat

e (%

)

Steg et al. Lancet 2013;382:1981-1992

Tod/ MI/ IDR/ Stentthrombose < 48 h

CHAMPION PHOENIX CHAMPION PCI CHAMPION PLATFORM

Risiko und Zeit bei PCI im ACS

0123456

0 1  h 2  h 24  h 30  Tage 1  Jahr

PCI duration

Patientenrisikoprofil Cangrelor/Gp  Iib/IIIa-­‐Inh.  

Ticagrelor  

Prasugrel  

Clopidogrel  

Kardiogener Schock - Leitlinien

Steg et al. Eur Heart J.2012;33:2569-2619

80 57 45

600

55

302398

0100200300400500600700

SHOCK

TRIUM

PH

SMASH

PRAGUE -7

TACTICS

IABP-SH

OCK I

IABP-SH

OCK II

CULPRIT-SHOCK

N P

atie

nten

Patienteneinschluss in kardiogene Schock-Studien

Sto

pp w

egen

fe

hlen

dem

Effe

kt

Sto

pp w

egen

la

ngsa

mer

Rek

rutie

rung

Und

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punk

t

706

Sto

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la

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mer

Rek

rutie

rung

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

holger.thiele@uksh.de

Tod/ MI/ IDR/ Stentthrombose < 48 h

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Patient at Risk H nach Randomisation Cangrelor: 5472 5233 5229 5225 5223 5221 5220 5217 5213

Clopidogrel: 5470 5162 5159 5155 5152 5151 5151 5147 5147

Cangrelor

Clopidogrel 5.9% 4.7%

Log Rank P-Wert = 0.006 Ere

igni

srat

e (%

)

Bhatt et al. NEJM 2013;368:1303-1313

CHAMPION PHOENIX

TICA-SHOCK

Inzidenz Mehrgefäß-KHK - STEMI ∅ Schock

5247

62

54

67

0

10

20

30

40

50

60

70

80

AIDA STEMI CADILLAC BRAVE-3 Multistrategy TAPAS% P

atie

nten

mit

Meh

rgef

äßer

kran

kung

Anteriorer STEMI

Multivessel PCI bei ACS?

Wijns et al. Eur Heart J 2010;31:2501-2555

I I IIa IIb III I III I III III

I I I IIa IIb III I I I I I I

STEMI, kein Schock

STEMI, Schock

Steg et al. Eur Heart J. 2012;33:2569-2619

I I I IIa IIb III I I I I I I

I I IIa IIb III I III I III III

2012 2014

Windecker et al. Eur Heart J. 2014;35:2541-2619

Multivessel PCI or Culprit Lesion Only PCI

Webb et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1380-1386. van der Schaaf et al. Am J Cardiol 2010;105:955-959 Cavender et al. Am J Cardiol 2009;104:507-513 Bauer et al. Am J Cardiol 2012;109:941-946 Zeymer et al. EuroIntervention 2014;epub Cavender et al. J Invasive Cardiol 2013;25:218-224

010203040506070

Webb

van der S

chaaf

CavenderBau

er

Zeymer

CavenderYang

Mylotte

MV-PCICulprit only (+ staged PCI)

P<0.05 P<0.05

P<0.05

P=n.s.

P=n.s.

N=74 N=161 N=3087 N=336 N=735

P=0.04

N=199

Mylotte et al. JACC CV Intv 2013;6:115-125 Yang et al. Crit Care Med. 2014;47:17-25

P=n.s. P=0.008

If you don’t know: Randomize!

Primärer Endpunkt: Mortalität und/oder Schwere Niereninsuffizienz 30 Tage

CULPRIT-SHOCK Trial

Patient im kardiogenen Schock nach AMI

Katheterlabor: PCI aller relevanten Läsionen

Gruppe 2 Culprit Läsion only PCI +

mögliche verzögerte Revaskularisation

Check Ein- und Ausschlusskriterien

Einwilligung (4 verschiedene Versionen)

Randomisation

Katheterlabor: PCI Culprit Läsion only

Gruppe 1 Sofortige Mehrgefäß-PCI

Nicht geeignet: CULPRIT-SHOCK

Register

PI + Coordination: Holger Thiele

National Coordinators: Kurt Huber Gilles Montalescot Jan Piek Holger Thiele Pranas Serpytis Janina Stepinska Christiaan Vrints Marko Noc Keith Oldroyd Stefan Windecker Stefano Savonitto

CULPRIT-SHOCK Trial

Co-PI: Steffen Desch Uwe Zeymer

WP 01: Patient enrolment, randomisation and treatment (Leader: 1a ULEI)

WP 02: Registry (Leader: 1a ULEI)

WP

10: P

roje

ct M

anag

emen

t (Le

ader

: 13

GA

BO

:mi)

WP 07: Health economics

comparative cost-effectiveness for efficacy and outcome (Leader: 12a UOG)

WP 09: Dissemination and exploitation (Leader: 01a ULEI)

WP 06: Data management, monitoring, and statistical analysis (Leader: 02 IHF)

Clinical data Treatment Efficacy

Quality-of-life Follow-up

Substudies

WP03 Angiographic

Core Lab (Leader: 07 ACTION)

WP04 Biomarkers

Biobank (Leader: 01b ULEI)

WP05 Microcirculation

(Leader: 03 AMC)

WP 08: Predictive prognostic model

and risk score (Leader: 01a ULEI)

Sweden Netherlands Slovenia Switzerland Poland Germany

Italy United Kingdom France Austria Lithuania

National clinical trial partners

Studienorganisation

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