REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA Vol XIII N.º 4 Julho/Agosto 2007 495 Bronquiolite obliterante pós-infecciosa na criança Pos-infectious bronchiolitis obliterans in children Recebido para publicação/received for publication: 05.01.03 Aceite para publicação/accepted for publication: 07.02.05 Ana Luísa Lobo 1 Micaela Guardiano 2 Teresa Nunes 3 Inês Azevedo 4 Luísa Guedes Vaz 5 Artigo Original Original Article 1 Assistente Eventual de Pediatria – Serviço de Pediatria, Hospital Padre Américo / Future Paediatrics Consultant – Paediatric Unit, Hospital Padre Américo 2 Assistente Eventual de Pediatria – Departamento de Pediatria, Hospital de S. João / Future Paediatrics Consultant – Paediatric Unit, Hospital de S. João 3 Assistente Hospitalar Graduada – Departamento de Pediatria, Hospital de S. João / Specialist Consultant – Paediatric Unit, Hospital de S. João 4 Professora Auxiliar de Pediatria – Faculdade de Medicina do Porto / Assistant Professor, Paediatrics – Faculdade de Medicina do Porto 5 Chefe de Serviço – Departamento de Pediatria, Hospital de S. João / Head, Paediatric Unit, Hospital de S. João Departamento de Pediatria – Hospital de São João / Paediatric Unit – Hospital de São João Director de Departamento – Professor Doutor Álvaro Aguiar / Head – Prof. Álvaro Aguiar Alameda Professor Hernâni Monteiro 4200 – Porto Portugal Correspondência/Correspondence to: Ana Luísa Machado Moreira Lobo Hospital Padre Américo-Vale do Sousa Lugar do Tapadinho 4560-162 Guilhufe Penafiel Telefone: 255-714000 E-mail: analoboasapo.pt Resumo Na criança imunocompetente, a bronquiolite obliterante (BO) é uma doença rara que geralmente ocorre após uma infecção vírica das vias aéreas inferiores. O diag- nóstico de BO era, tradicionalmente, confirmado por biópsia pulmonar. Contudo, a identificação de lesão pulmonar prévia, aliada à evolução clínica típica, radio- grafia e tomografia computorizada sugestivas, substi- tuíram a necessidade de procedimentos mais invasivos. Os autores fizeram uma revisão dos processos clíni- cos das crianças, com o diagnóstico de BO (n=10) em seguimento numa consulta externa de pneumo- Abstract Bronchiolitis obliterans (BO) is a rare disease in immunocompetent children that usually occurs after infection of the lower airways. While a diag- nosis of BO was usually confirmed by lung biop- sy, identification of prior lung lesion plus a typi- cal clinical course and a suggestive chest X-ray and CT scan have replaced the need for more invasive procedures. The authors reviewed the clinical records of 10 BO patients, followed in the Outpatients Paedia- tric Pulmonology Unit from January 1997 to De-
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Bronquiolite obliterante pós-infecciosa na criança
Pos-infectious bronchiolitis obliterans in children
Recebido para publicação/received for publication: 05.01.03Aceite para publicação/accepted for publication: 07.02.05
Ana Luísa Lobo1
Micaela Guardiano2
Teresa Nunes3
Inês Azevedo4
Luísa Guedes Vaz5
Artigo OriginalOriginal Article
1 Assistente Eventual de Pediatria – Serviço de Pediatria, Hospital Padre Américo / Future Paediatrics Consultant – Paediatric Unit, Hospital Padre Américo2 Assistente Eventual de Pediatria – Departamento de Pediatria, Hospital de S. João / Future Paediatrics Consultant – Paediatric Unit, Hospital de S. João3 Assistente Hospitalar Graduada – Departamento de Pediatria, Hospital de S. João / Specialist Consultant – Paediatric Unit, Hospital de S. João4 Professora Auxiliar de Pediatria – Faculdade de Medicina do Porto / Assistant Professor, Paediatrics – Faculdade de Medicina do Porto5 Chefe de Serviço – Departamento de Pediatria, Hospital de S. João / Head, Paediatric Unit, Hospital de S. João
Departamento de Pediatria – Hospital de São João / Paediatric Unit – Hospital de São JoãoDirector de Departamento – Professor Doutor Álvaro Aguiar / Head – Prof. Álvaro AguiarAlameda Professor Hernâni Monteiro4200 – PortoPortugal
Correspondência/Correspondence to:Ana Luísa Machado Moreira LoboHospital Padre Américo-Vale do SousaLugar do Tapadinho4560-162 Guilhufe PenafielTelefone: 255-714000E-mail: analoboasapo.pt
ResumoNa criança imunocompetente, a bronquiolite obliterante(BO) é uma doença rara que geralmente ocorre apósuma infecção vírica das vias aéreas inferiores. O diag-nóstico de BO era, tradicionalmente, confirmado porbiópsia pulmonar. Contudo, a identificação de lesãopulmonar prévia, aliada à evolução clínica típica, radio-grafia e tomografia computorizada sugestivas, substi-tuíram a necessidade de procedimentos mais invasivos.Os autores fizeram uma revisão dos processos clíni-cos das crianças, com o diagnóstico de BO (n=10)em seguimento numa consulta externa de pneumo-
AbstractBronchiolitis obliterans (BO) is a rare disease inimmunocompetent children that usually occursafter infection of the lower airways. While a diag-nosis of BO was usually confirmed by lung biop-sy, identification of prior lung lesion plus a typi-cal clinical course and a suggestive chest X-ray andCT scan have replaced the need for more invasiveprocedures.The authors reviewed the clinical records of 10BO patients, followed in the Outpatients Paedia-tric Pulmonology Unit from January 1997 to De-
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logia pediátrica, entre Janeiro de 1997 e Dezembro de2002, com o objectivo de determinar etiologia, apre-sentação clínica, alterações imagiológicas, tratamentoe evolução mais frequentes.Todas as crianças com o diagnóstico de BO apresen-tavam tosse e/ou pieira persistentes após o episódioagudo inicial. Na altura, 80% das crianças tinham máevolução ponderal. A idade média de diagnóstico foide 16 meses. O evento inicial foi uma pneumonia e,em 9 casos, identificou-se o agente causal (cinco ade-novírus, três vírus sincicial respiratório, um parain-fluenzae e um desconhecido). Na nossa casuística, ne-nhuma das crianças efectuou biópsia pulmonar, por aapresentação clínica e radiológica ser típica de BO.O seguimento, de 36 meses em média, revelou resoluçãoclínica em 3 crianças e sintomas persistentes em 6. Umacriança morreu por falência respiratória progressiva.O reconhecimento rápido do diagnóstico e o trata-mento de suporte, que inclui oxigenioterapia e planonutricional agressivo, contribuíram para melhorar oestado clínico destas crianças.
cember 2002, to identify the most common aetio-logy, clinical and radiological profiles, treatmentand course.All patients maintained cough and/or wheezing af-ter the initial acute episode. 80% had failure to thriveat the time of the diagnosis, mean age 16 months.Viral pneumonia was the main initial event (5 adeno-virus, 3 respiratory syncytial virus, 1 parainfluenzavirus, 1 unknown). Lung biopsies were not per-formed as clinical and radiological presentations weretypical of BO. The follow-up (mean 36 months) re-vealed clinical resolution in 3 children and persistentsymptoms in 6. One patient had progressive respira-tory failure and died.Prompt recognition of the diagnosis with supportivetreatment that included oxygen therapy and an aggres-sive nutrition plan helped to improve the clinical stateof the children.
IntroduçãoA bronquiolite obliterante (BO) foi descrita pelaprimeira vez em 1901 por Lange, em dois doen-tes com doença pulmonar idiopática. É umaforma rara de obstrução crónica das vias aé-reas, associada a alterações inflamatórias dosbronquíolos e caracterizada histologicamentepela obstrução intraluminal destes1. Emboraas etiologias sejam numerosas, na criança imu-nocompetente ocorre com maior frequênciaapós uma infecção vírica das vias aéreas infe-
IntroductionBronchiolitis obliterans (BO) was first no-ted by Lange in 1901 in two patients withidiopathic lung disease. It is a rare formof chronic obstruction of the airwayswhich is associated to inflammatory abnor-malities of the bronchioles and whose his-tological characterisation is intraluminalobstruction of the bronchioles1. While ithas several aetiologies, it occurs more fre-quently in the immunocompetent child
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riores, sobretudo por adenovírus2. Por razõesnão totalmente esclarecidas, a sua prevalênciaé mais elevada em países em desenvolvimen-to, sobretudo na América do Sul.O termo BO tem sido usado ao longo dotempo para descrever várias entidades clini-copatológicas, o que motivou confusão so-bre a correcta terminologia histológica.Myers e Colby propuseram a classificação deacordo com dois tipos morfológicos, proli-ferativo e constritivo3. Popper defende quena BO a obstrução se faz à custa de tecidode granulação inflamatório polipóide intra-luminal, incluindo-a na forma proliferativa4,mas Mauad e Dolhnikoff, na maior sériepediátrica caracterizada do ponto de vistahistológico, verificaram que o tipo constri-tivo é de longe predominante, estando pre-sente em 97% dos casos5 .O diagnóstico deve ser evocado perante apersistência de sintomas respiratórios obs-trutivos ou a ocorrência de infecções pul-monares de repetição, numa criança previa-mente saudável, após infecção aguda6 . Oprognóstico é variável e depende do grau deagressão inicial7. Alguns doentes evoluemcom perda de função pulmonar, hipoxemiae hipercapnia, levando a hipertensão pulmo-nar e cor pulmonale, mas a maioria apresentaquadros leves ou moderados, fazendo comque o prognóstico seja geralmente bom e amortalidade baixa8. Com tratamento de su-porte e acompanhamento médico adequa-dos, há uma progressiva melhoria da quali-dade de vida e da função pulmonar. Nesteestudo pretendeu-se caracterizar o grupo dedoentes com o diagnóstico de BO seguidosem ambulatório, numa consulta de pneumo-logia pediátrica, relativamente a etiologia,apresentação clínica, alterações imagiológi-cas, tratamento e evolução.
following viral infection of the lower air-ways, particularly by adenovirus2. It is notfully known why it has a higher rate ofprevalence in developing countries, partic-ularly South America.The term BO has been used over time todescribe several clinical-pathological con-ditions, and this has given rise to con-fusion over the correct histological ter-minology. Myers and Colby suggestedclassifying bronchiolitis in line with twomorphological types, proliferative andconstrictive3. Popper claimed that BO in-volves granulation tissue polyps filling thelumen of terminal and respiratory bron-chioles, thus grouping it under prolifera-tive4, while Mauad and Dolhnikoff, in alarger paediatric series characterised his-tologically, maintain that the constrictiveversion is the predominant one, presentin 97% of cases5 .Diagnosis can be made in the face of per-sistent obstructive respiratory symptomsor the occurrence of repeated lung infec-tions in a previously healthy child follow-ing acute infection6 . The prognosis varies,depending on the degree of initial lesion7. While some patients’ clinical course isloss of lung function, hypoxemia and hy-percapnia, leading to pulmonary hyperten-sion and cor pulmonale, the usual course islighter or lesser, with good overall prog-nosis and low mortality rate8. Adequatesupportive treatment and medical followup leads to a progressive improvement inquality of life and lung function. This studycharacterises the aetiology, clinical and ra-diological profiles, treatment and courseof patients diagnosed with BO followedin the Outpatients Paediatric Pulmonolo-gy Unit.
O prognóstico évariável e dependedo grau de agressãoinicial
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Material e métodosO estudo foi retrospectivo, por consulta de pro-cessos clínicos de 10 crianças com o diagnósticode BO, em seguimento na consulta de pediatria--pneumonologia do Hospital de S. João, entreJaneiro de 1997 e Dezembro de 2002.Procedeu-se à avaliação dos seguintes dados:sexo, idade de diagnóstico, idade das primei-ras manifestações clínicas, estudo imagiológi-co, etiologia, evolução clínica, tratamento eprognóstico. Na presente série, o diagnósticobaseou-se na coexistência de: (1) história dedoença obstrutiva aguda das vias aéreas; (2)obstrução das vias aéreas que persiste maisde seis semanas após o evento inicial; (3) ima-gem tomográfica sugestiva; (4) exclusão deoutras patologias pulmonares obstrutivas.O tratamento estatístico dos dados obtidos res-tringiu-se à avaliação de percentagens e médias.
ResultadosA amostra é constituída por 10 crianças, 6 dosexo masculino e 4 do sexo feminino. NoQuadro I estão descritas as características in-dividuais destas crianças relativamente a sexo,idade de diagnóstico, idade de lesão pulmo-nar, manifestações clínicas, estudo imagio-lógico, etiologia e seguimento.As crianças foram referenciadas de diferenteshospitais do Norte do país, ainda sem diagnós-tico estabelecido. É de realçar que, no ano de2002, todas as 5 crianças eram provenientes dabacia hidrográfica do Cávado, e em todas o ade-novírus foi o agente etiológico identificado, po-dendo este facto estar relacionado com provávelsurto infeccioso. Todas as crianças apresenta-vam tosse persistente, pieira ou ambas antes dodiagnóstico. Na altura do diagnóstico, 7 (80%)tinham já má evolução ponderal e 3 (30%) hi-pocratismo digital. A idade de diagnóstico variou
Material and methodsThis retrospective study reviewed the clini-cal records of 10 children diagnosed withBO followed in the Outpatients PaediatricPulmonology Unit of Hospital de S. Joãofrom January 1997 to December 2002.Gender, age at diagnosis, age at onset of firstsymptoms, imaging, aetiology, clinical course,treatment and prognosis were analysed. Inour series, diagnosis was based on co-exis-tence of (1) history of acute obstructivedisease of the airways; (2) obstruction of theairways persisting over six weeks after theinitial event; (3) suggestive CT scan; (4) ex-clusion of other obstructive pulmonarypathologies.The statistical treatment of the data obtainedwas an evaluation of the percentages and themeans.
ResultsOur sample consisted of 10 children; 6 malesand 4 females. Table I shows the childrens’individual characteristics – gender, age atdiagnosis, age at lung lesion, symptoms, ima-ging, aetiology and follow up.The children were referred from diffe-rent hospitals in the north of Portugalwithout having been definitively diag-nosed. It is stressed that in 2002 all 5 chil-dren came from the Cávado river basinarea and the aetiological agent identifiedin all of them was adenovirus, pointingto a possible infectious outbreak. All chil-dren presented persistent cough orwheezing or both before diagnosis. Atdiagnosis, 7 (80%) already had failure-to--thrive and 3 (30%) had digital clubbing.Age at diagnosis ranged from six monthsto three years and first respiratory symp-
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entre os seis meses e os três anos e a idade dasprimeiras manifestações respiratórias ocorreram,invariavelmente, antes dos dois anos.O evento inicial que conduziu ao aparecimen-to de BO na maioria das crianças foi uma pneu-monia. Em 9 casos foi possível identificar oagente causal através de técnicas de imunofluo-
toms invariably onset before patients wereaged two years old.The initial event which led to BO in themajority of children was pneumonia. It waspossible to identify the causal agent in 9cases, using immunoflourescent techniqueson nasal-pharynx secretions at initial
Quadro I – Características clínicas de 10 crianças com o diagnóstico de bronquiolite obliterante
Idade IdadeCaso da lesão pulmonar de diagnóstico Sexo Sintomas Exame objectivo
(meses) (meses)
01 6 36 M Sibilância SDRrecorrente AP: sibilos e crepitações
SDR com cianose
02 9 14 M Sibilância e tosse Hipocratismo digitalrecorrentes Má evolução ponderal
AP: sibilos e crepitações
Sibilância e tosse SDR com cianose03 2 6 F recorrentes Má evolução ponderal
AP: sibilos e crepitações
04 6 22 F Sibilância Má evolução ponderalrecorrente AP: sibilos e crepitações
Sibilância Hipocratismo digital05 18 24 M recorrente Má evolução ponderal
AP: sibilos06 7 11 M Tosse crónica AP: sibilos e crepitações
07 6 11 F Sibilância Má evolução ponderalrecorrente AP: sibilos e crepitações
SDR
08 4 15 M Sibilância e tosse Má evolução ponderalrecorrentes AP: Diminuição à direita
Sibilos e crepitaçõesSDR
09 4 4 M Sibilância e tosse Hipocratismo digitalrecorrentes Má evolução ponderal
AP: sibilos e crepitações
Sibilância e tosse SDR10 1 13 F recorrentes Má evolução ponderal
AP: sibilos e roncosAP – auscultação pulmonar; SDR – síndroma de dificuldade respiratória
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rescência em secreções nasofaríngeas aquandodo evento inicial e/ou elevação de anticorposséricos específicos em fases mais tardias da doen-ça: cinco adenovírus, três vírus sincicial respi-ratório e um parainfluenzae. Duas das criançascom pneumonia por VSR estiveram co--infectadas pelo Staphylococcus aureus.
events and/or raised specific serum anti-bodies in the disease’s later stages. Theagents were five adenovirus, three respira-tory syncytial virus (RSV) and one parain-fluenza virus. Two of the children withRSV pneumonia were co-infected with Sta-phylococcus aureus.
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Os achados radiográficos mais frequentementeencontrados consistiram no reforço hilar bilate-ral, em 3 casos, e padrão misto de infiltradosdispersos por ambos os campos pulmonares,hiperinsuflação e/ou atelectasias, nos 7 restan-tes. A tomografia computorizada (TAC) mos-trou envolvimento bilateral em todos os casos,com hiperinsuflação e infiltrados difusos, ima-gens em vidro despolido (2), hiperinsuflação eimagens de atelectasia (6) e bronquiectasias (4).Três doentes efectuaram cintilograma deventilação-perfusão, tendo sido demonstrado otípico padrão de defeito emparelhado.Três crianças (Casos 2, 7 e 9) fizeram oxige-noterapia (O2) durante todo o período de se-
The most frequent radiological findingswere bilateral hilar enlargement (3 cases) andmixed pattern of disperse infiltrates in bothpulmonary fields and lung overinflationand/or atelectasis in the remaining 7. CTscan revealed bilateral involvement in allcases, with overinflation and diffuse infil-trates, ground glass pattern (2), overinfla-tion and atelectasis patterns (6) and bron-chiectasis (4). Three patients underwentventilation-perfusion scintigraph and thisshowed the typical pattern of associatedabnormalities.Three children (cases 2, 7 and 9) were onoxygen therapy (O2) throughout the entire
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guimento, 2 fizeram-no durante cerca de18meses (Casos 5 e 6), um durante 3 meses (Caso3) e os restantes 4 casos não precisaram destetratamento. Todas as crianças efectuaram cor-ticoterapia por via inalatória e em 8 esta foimantida durante todo o período de seguimen-to; os casos 3 e 10 realizaram este tratamentoapenas durante um ano. Quanto à terapêuticabroncodilatadora, todas as crianças a fizeramde modo intermitente em períodos de maiordificuldade respiratória. Todas as crianças ti-veram acompanhamento nutricional, tendoduas delas necessitado sempre de suplemen-tos nutricionais (Casos 2 e 9), e um caso du-rante cerca de 18 meses após o diagnóstico
follow-up period. Two children underwentthis treatment for approx. 18 months (cases5 and 6), 1 for 3 months (case 3) and theremaining 4 cases did not need this treatment.All children underwent inhaled corticothe-rapy, with 8 on this for the entire follow-upperiod and cases 3 and 10 on it for 1 yearonly. All the children used a bronchodilatorintermittently during respiratory distress. Allthe children received nutritional monitoring,with 2 (cases 2 and 9) needing continuednutritional supplements, one for approx. 18months after diagnosis (case 5). The remai-ning did not take any form of nutritional sup-plement.
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Follow-up was for an average of 36months. Three children showed clinicalresolution and 5 continued symptoms.One child died due to progressive respi-ratory failure.
Discussion and conclusionsChildhood BO is a chronic obstruction ofthe airflow associated to inflammatory lesionof the small airways5. It usually follows a vi-ral infection of the lower airways in immun-competent children and is thus diagnosed aspost-infectious BO9. As there is no epide-miological information on the prevalence ofBO, there is a consequent interest in group-ing and mapping patient populations diag-nosed with this condition.The term BO is used histologically to de-scribe two types of bronchiolar lesions; pro-liferative bronchiolitis and obstructive orconstrictive bronchiolitis. The latter form ispredominant5 and has a range of morpho-logical abnormalities from bronchiolar toperibronchiolar inflammation and can leadto complete obstruction of the bronchiolesby submucosal fibrosis.Even though the initial description of BOwas made around a hundred years ago, someaspects of its pathogenesis remain unknownor shrouded in doubt. Studies of post-trans-plant BO in animal models and in transplant-ed adults indicate that the T CD4+ andCD8+ cells may be involved in the patho-genesis of fibrotic lesions of the airways10,11.While Mauad et al showed that the predom-inant cells involved in lung biopsy of chil-dren with BO were T CD3+ lymphocytes,with a subtype CD8+ prevalence, the signif-icance of this finding has still not yet beendetermined12.
(Caso 5); as restantes não efectuaram quais-quer suplementos calóricos.O seguimento foi em média de 36 meses, re-velando resolução clínica em 3 crianças e sin-tomas persistentes em 5. Uma criança mor-reu por falência respiratória progressiva.
Discussão e conclusõesA BO da infância consiste na obstrução cróni-ca do fluxo aéreo associada a lesão inflamató-ria das pequenas vias aéreas5. Em crianças imu-nocompetentes, surge, na maioria da vezes, nasequência de uma infecção vírica das vias aéreasinferiores, recebendo a designação de BO pós--infecciosa9. Não existem informações epide-miológicas a respeito da prevalência de BO; daío interesse em agrupar e caracterizar conjun-tos de doentes com este diagnóstico.Histologicamente, o termo BO tem sido usa-do para descrever dois tipos de lesão bron-quiolar: bronquiolite proliferativa e obstru-tiva ou constritiva, sendo esta última a formapredominante5. Ela inclui um espectro dealterações morfológicas que variam desde ainflamação bronquiolar à peribronquiolar, epodem conduzir à obstrução completa dosbronquíolos por fibrose submucosa.Embora a descrição inicial de BO tenha sidofeita há cerca de um século, os aspectos respei-tantes à sua patogenia permanecem desconhe-cidos ou duvidosos. Estudos em modelos ani-mais de BO pós-transplante e em adultostransplantados indicam que células T CD4+ eCD8+ poderão estar envolvidas na patogéne-se das lesões fibróticas das vias aéreas10,11. Mau-ad e colegas demonstraram que as células pre-dominantes em peças de biópsia pulmonar decrianças com BO eram linfócitos T CD3+, comprevalência do subtipo CD8+, mas o significa-do destes achados ainda está por determinar12.
Não existeminformaçõesepidemiológicasa respeito daprevalência de BO
Os aspectosrespeitantesà sua patogeniapermanecemdesconhecidosou duvidosos
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A cadeia de eventos conducentes à cronicida-de das lesões é desconhecida. É provável queas lesões iniciais resultem da agressão do epité-lio e necrose local, com exposição submucosa,proliferação de miofibroblastos e consequentedeposição de colagénio e mucopolissacáridos12.Pensa-se que a infecção latente por vírus, no-meadamente por adenovirus, poderá condici-onar a expressão de genes que amplificam aresposta imunológica. Na América do Sul, re-gião de grande prevalência de BO, o adenovi-rus tipo 7 tem sido associado aos casos maisgraves e fatais8. Mecanismos vários, como osde mimetismo molecular, desequilíbrio dosperfis Th1/Th2 e exposição de auto-epítoposdurante episódios infecciosos agudos poderãocontribuir para a persistência da resposta infla-matória12. O estabelecimento da doença e a suagravidade parecem estar dependentes da inte-racção destes múltiplos factores, como seja acarga viral, a resposta imunológica e factoresgenéticos e ambientais. Espera-se que o desen-volvimento de modelos animais de BO pós--infecciosa venha contribuir para o melhorconhecimento da importância relativa de cadaum deles.Apesar de no passado a maioria dos autoresconsiderar imprescindível a confirmação histo-lógica do diagnóstico de BO, hoje, a realizaçãosistemática de biópsia pulmonar para estabele-cimento do diagnóstico definitivo tem sido pos-ta em causa, devido à potencial morbilidade emortalidade cirúrgica em doentes de risco13,14.Perante história de infecção prévia, clínica com-patível com BO pós-infecciosa e alterações es-pecíficas na TAC torácica, e depois de excluídasoutras causas possíveis através de estudo imu-nológico, teste de suor, prova tuberculínica e,eventualmente, broncofibroscopia, a execuçãode biópsia pulmonar é habitualmente dispensá-vel. Estudos comparativos entre achados radio-
The chain of events triggering chronic le-sions is unknown. It is likely that the initiallesions stem from trauma to the epitheliumand local necrosis with submucosal exposi-tion, microblast proliferation and subsequentdeposit of collagen12. It is believed that la-tent virus infection, particularly adenovirus,could condition the expression of geneswhich increase the immunological response.In South America, a region with a high rateof BO, the type 7 adenovirus has been asso-ciated with the most serious and fatal cases8.A series of mechanisms, such as molecularmimetism, an imbalance in the Th1/Th2profiles and exposition of auto-epitopesduring acute infectious episodes could con-tribute to the persistence of the inflamma-tory response12. The onset of the disease andits degree of severity seem to depend on theinterplay of this set of factors, along withthe viral load, immunological response andgenetic and environmental factors. It ishoped that developing animal models ofpost-infectious BO will add to the store ofknowledge on the relative importance ofeach factor.While previously the majority of authorsconsidered histological confirmation ofa BO diagnosis a must, there is doubt to-day over the systematic use of lung biop-sies to establish a definitive diagnosis dueto the possible surgical morbidity andmortality for patients at risk13,14. Lung bio-psy is not usually needed in the face ofhistory of prior infection, clinical picturesuggestive of post-infectious BO, speci-fic CT scan abnormalities and once immu-nology studies, sweat tests, TB tests andbronchofibroscopy have excluded otherpossible causes. Studies comparing radio-logy and histology findings have supplied
O adenovirus tipo 7tem sido associadoaos casos maisgraves e fatais
O estabelecimentoda doença e a suagravidade parecemestar dependentesda interacção destesmúltiplos factores
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lógicos e achados histológicos forneceram evi-dência clínica suficiente para justificar a opçãopor esta atitude mais conservadora, tanto maisque a biópsia pulmonar nem sempre confirmao diagnóstico5,8,13-20. Devido à heterogeneidadeda distribuição das lesões pulmonares, o mate-rial obtido pode conter alterações histopatoló-gicas leves difíceis de valorizar15-18. É importanterealçar que a biópsia pulmonar é importante nou-tros contextos, nomeadamente em doentestransplantados, onde é necessário distinguir en-tre infecção e rejeição.Tal como o proposto por outros9,14,16,19,20, na pre-sente série o diagnóstico baseou-se na co-existência de: (1) história de doença obstrutivaaguda das vias aéreas numa criança previamentesaudável; (2) obstrução das vias aéreas detectadapor exame físico e/ou provas de função pulmo-nar durante mais de seis semanas após o eventoinicial, independentemente da terapêutica bron-codilatadora ou com corticóides; (3) imagemtomográfica sugestiva, nomeadamente padrãoem mosaico e/ou bronquiectasias; (4) exclusãode outras patologias pulmonares obstrutivas,como fibrose quística, tuberculose, malforma-ções congénitas e infecção por vírus da imuno-deficiência humana. Nenhuma das crianças efec-tuou biópsia pulmonar, visto a apresentaçãoclínica e radiológica ser típica de BO.Após o episódio agudo inicial, todas as crian-ças com o diagnóstico de BO apresentavamtosse e/ou pieira, que se tornaram crónicasapesar de adequado tratamento da infecçãorespiratória inicial. A gravidade clínica aquandodo diagnóstico pode relacionar-se com o factode serem crianças referenciadas de outras insti-tuições, o que justifica que 80% tivessem já máevolução ponderal e 30% hipocratismo digital.Existe um largo espectro de alterações radio-gráficas na BO, mas a hiperinsuflação pare-ce ser a característica mais consistente devi-
sufficient clinical evidence to justify opt-ing for a more conservative attitude, es-pecially as lung biopsy does not alwaysconfirm diagnosis5,8,13-20. As the lung le-sions have a heterogeneous distribution,the material obtained may contain onlyslight histopathological abnormalitieswhich are difficult to assess15-18. It is im-portant to stress the worth of lung biop-sy in achieving other aims, particularlydistinguishing between infection and re-jection in transplanted patients.As other researchers suggested9,14,16,19,20,diagnosis in our series was based on the co--existence of (1) a history of acute obstruc-tive disease of the airways in a previouslyhealthy child; (2) obstruction of the airwaysdetected via physical examination and/orlung function tests for more than six weeksafter the initial event, independent of bron-chodilation or corticoid therapy; (3) a sug-gestive CT scan, especially mosaic patternand/or bronchiectasis; (4) the exclusion ofother obstructive pulmonary pathologiessuch as cystic fibrosis, tuberculosis, conge-nital abnormalities and HIV infection. Noneof the children underwent a lung biopsy astheir clinical and radiology presentationswere typical of BO.All the BO-diagnosed children presentedwith cough and/or wheezing after the initialacute episode and these became chronic,despite adequate initial respiratory infectiontreatment. The clinical severity of the diag-nosis could be connected to the fact that thechildren were referred from other institu-tions, meaning 80% already had failure tothrive and 30% digital clubbing.While a wide range of radiology abnorma-lities is seen in BO, overinflation seems tobe the most consistent characteristic due to
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the obstructive nature of the process.7 Thiswas the radiology pattern found in sevencases in our series. The chest CT scanshowed bronchial thickening, associated insome cases with mosaic pattern, bron-chiectasis or atelectasis, as other series havedescribed3,5,13-16.In our study, as in others, adenovirus wasthe major cause of BO, especially when theinfection onsets before the age of 2 yearsold8,9,21. Although some authors question thecausal link between RSV and BO, this wasthe agent identified in the initial stage in 3cases. Latin American and Asian series havealso described this finding8,15. Staphylococcusaureus co-infection and mechanical ventila-tion may also have contributed to the wors-ening seen in two cases of RSV-pneumonia.Other aetiological agents implicated in someBO cases, particularly parainfluenza and in-fluenza viruses, the Varicella zoster virus andMycoplasma pneumoniae15,19, were not very sig-nificant in our series.Every patient underwent complementarydiagnostic studies which included sweattesting and immunological study. The ven-tilation-perfusion scintigraph and flexiblebronchoscopy were performed in linewith physician criteria. The hypoperfuseareas in perfusion scintigraphy show thehypoxic vascoconstriction areas. Theseare seen on the chest X ray as hyperlucentor overinflated areas. It is stressed thatthey may not be visible in hypoxic pa-tients. A systematic lung function studywas not undertaken in our study due totechnical difficulties.There is as yet no universal consensus onhow to treat bronchiolitis obliterans. We usea combination of inhaled corticoids andbronchodilators, as do the majority of Pae-
do à natureza obstrutiva do processo7 , ten-do sido este o padrão radiológico encontra-do em sete casos da série. A TAC torácicamostrou espessamento brônquico, associa-dos nalguns casos a padrão de mosaico, bron-quiectasias ou atelectasia, tal como foi des-crito noutras séries3,5,13-16.O adenovírus, tal como noutros estudos, foi acausa mais importante de BO nesta série, par-ticularmente quando a infecção ocorreu antesdos 2 anos8,9,21. Apesar de a relação de causali-dade entre VSR e BO ser questionada por al-guns autores, este foi o agente identificado nafase inicial em 3 casos, facto também descritoem séries da América Latina e Ásia8,15. A co--infecção pelo Staphylococcus aureus e a ventila-ção mecânica poderão ter contribuído para aevolução deletéria de dois casos de pneumoniaa VSR. Outros agentes etiológicos implicadosem alguns casos de BO, nomeadamente os ví-rus parainfluenza e influenza, o vírus do sarampoe o Mycoplasma pneumoniae15,19, tiveram poucosignificado nesta série.O estudo complementar de diagnóstico efec-tuado incluiu, em todos os doentes, teste desuor e estudo imunológico. A cintilografia deventilação e perfusão (V/Q) e a broncoscopiaflexível foram efectuadas de acordo com crité-rios do médico assistente. Na cintilografia deperfusão, as áreas hipoperfundidas correspon-dem a regiões com vasoconstrição hipóxica,visualizadas na radiografia de tórax como áreashiperlucentes ou hiperinsufladas. É de realçarque a sua realização pode não ser viável emdoentes hipóxicos. Na presente série não foiefectuado estudo funcional respiratório siste-mático, devido a dificuldades técnicas.O tratamento da bronquiolite obliterante ain-da não está universalmente estabelecido. Talcomo na maioria dos serviços de pneumologiapediátrica, utilizámos a combinação de corti-
O adenovírus (...)foi a causa maisimportante de BOnesta série
O tratamento dabronquioliteobliterante ainda nãoestá universalmenteestabelecido
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diatric Pulmonology Units. There have beenno clinical trials in children showing the be-nefit of using corticoids throughout the di-sease, but adult data suggest a possible ef-fect on the modelling of the initialinflammatory process22. Prolonged corti-coid use cannot reverse the obstruction ofthe airways as this is fixed, but it does re-duce the hyperreactivity and bronchocons-triction which can onset during infectiousintercurrences and provide greater clinicalstability8. Some authors such as Zhang et alopt for the systemic use of corticoids, ar-guing that their deposit in the peripheralairways when inhaled is made difficult bythe obstruction of the airways23. As thereis no clearly demonstrated benefit, this hasto be considered on a case-by-case basis,bearing the harmful side effects in mind.Pulse methylprednisolone can be used asan alternative, given every 30 days to try toreduce them15.Many children need supplementary oxygen(O2) for prolonged periods. Some childrenneed it permanently, as was seen in our se-ries. The O2 concentrations necessary to keepsaturations above 94% are generally low(FiO2 0.25 – 0.4) and can be obtained usingportable devices. Our institution has adop-ted this practice.There is increased energy consumption,as in other chronic lung diseases. In ourpatient series we sought to provide a sui-table nutritional and energy approach,based on individual assessment at specia-list appointments, aiming to maintain anage-proportionate height-weight relation-ship.The advantages in using other supportivetreatments have been scientifically shown23.Physiotherapy is used to try to improve se-
cóides e broncodilatadores por via inalatória.Na criança não há ensaios clínicos que demons-trem o benefício do uso de corticóides na evo-lução da doença, mas dados do adulto suge-rem um possível efeito na modelação doprocesso inflamatório inicial22. O seu uso porperíodo prolongado não tem como intuito re-verter a obstrução das vias aéreas, pois esta éfixa, mas antes reduzir a hiperreactividade e abroncoconstrição que possam surgir duranteintercorrências infecciosas, permitindo maiorestabilidade clínica8. Alguns autores, comoZhang e colegas, optam pelo uso sistemáticode corticóides, argumentando que a sua depo-sição nas vias aéreas periféricas, quando se usaa via inalatória, é muito dificultada pela obstru-ção das vias aéreas23. Na ausência de benefícioclaramente demonstrado, esta atitude terá deser ponderada individualmente, face aos efei-tos laterais nocivos. Como alternativa, poder--se-á optar por pulsos de metilprednisolona,cada 30 dias, de modo a tentar reduzi-los15.Muitas crianças necessitam de oxigénio (O2)suplementar por períodos prolongados, e al-gumas permanentemente, facto este tambémverificado nesta série. Geralmente, as concen-trações de O2 necessárias para manter as sa-turações acima de 94% são baixas (FiO2 de0,25 a 0,4) e podem ser obtidas através de apa-relhos portáteis. Verificou-se que a nossa ins-tituição tem vindo a adoptar esta prática.Assim como noutras doenças pulmonarescrónicas, o consumo energético é elevado. Nanossa série de doentes procurou-se fornecerum aporte calórico e energético adequado,baseado na avaliação individual em consultaespecializada, com vista a manter uma evolu-ção estaturo-ponderal adequada à idade.A vantagem do uso de outras medidas de suporteestá por demonstrar cientificamente23. A fisio-terapia foi usada na tentativa de melhorar a ex-
Muitas criançasnecessitam deoxigénio (O2 )suplementar porperíodosprolongados,e algumaspermanentemente
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pulsão de secreções, sobretudo nos doentes combronquiectasias, e de reexpandir áreas atelectá-sicas. Os antibióticos foram prescritos apenasem períodos de agravamento, com base em cri-térios clínicos e laboratoriais, pois nunca foi de-monstrado que o seu uso continuado seja van-tajoso. Em todos os doentes deu-se ênfase àsmedidas preventivas de infecção, procurandocumprir o plano de imunizações que incluiu avacina anual da gripe, e evitando a frequência deinfantários ou creches na fase inicial da doença,de maior instabilidade clínica,O prognóstico da BO é variável e depende dagravidade inicial. Alguns doente têm evoluçãodesfavorável, mas a maior parte deles tem bomprognóstico, com melhoria gradual da qualida-de de vida e função respiratória, mantendo si-nais de hiperreactividade brônquica7. Na sériede 31 doentes seguidos por Zhang e colegas,22,6% apresentaram remissão clínica, mas em67,7% houve persistência dos sintomas e sinaise 9,7% deles morreram23. Na presente amos-tra, a evolução clínica foi semelhante e variou dedificuldade respiratória leve ou moderada até àmorte por insuficiência respiratória, num caso.Uma das crianças apresenta ainda insuficiênciarespiratória grave, com necessidade contínua deO2 suplementar. É importante encarar com pre-caução a melhoria clínica, pois a rede vascularperiférica da circulação pulmonar, dependenteda artéria pulmonar, encontra-se em desenvol-vimento até aos 8-10 anos de idade, benefician-do portanto do máximo de ventilação que selhes possa fornecer. Por este facto, deve-se man-ter seguimento prolongado destes doentes.Esta entidade deve merecer atenção por partedos médicos, dado que é mais comum doque se imaginava. O reconhecimento rápidodo diagnóstico em criança com sintomas res-piratórios persistentes após infecção das viasaéreas inferiores, aliado ao tratamento de
cretion expulsion, particularly in bron-chiectasis patients and to re-expand atelecta-sic areas. Antibiotics are prescribed onlyduring worsened periods, based on clinicaland laboratory criteria, as prolonged use ad-vantages have never been shown. In all pa-tients emphasis was laid on measures to pre-vent infection, aiming to adhere to theimmunisation programme. This includes anannual ‘flu vaccine and not attending infantor play school in the early stage of the dis-ease of greater clinical instability.BO prognosis is variable and depends onthe initial severity. While some patients mayhave a poor course, the majority have a goodprognosis, with a gradual improved qualityof life and lung function, maintaining signsof bronchial hyperreactivity7. In the seriesof 31 patients followed up by Zhang et al,22.6% went into clinical remission, but67.7% had persistent symptoms and signsand 9.7% died23. The clinical course wassimilar in our sample, and respiratory diffi-culty varied from mild to moderate to deathcaused by respiratory failure (one case). Onechild still has severe respiratory failure,needing continued supplementary O2. It isimportant to treat clinical improvement withcaution as the peripheral pulmonary circu-lation vascular network, which depends onthe pulmonary artery, is still developing at8-10 years of age and thus benefits fromthe maximum amount of ventilation sup-plied This is why these patients should haveprolonged follow up.This condition should receive physician at-tention as it is more common than previouslybelieved. Rapid recognition of this diagno-sis in children with persistent respiratorysymptoms following infection of the lowerairways, coupled with supportive treatment
O prognóstico da BOé variável e dependeda gravidade inicial
Deve-se manterseguimentoprolongadodestes doentes
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suporte que inclui oxigenioterapia e planonutricional adequado, bem como tratamen-to agressivo de infecções respiratórias inter-correntes, poderão contribuir para melho-rar a evolução clínica destas crianças.
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