92
Dr. Th. Hess Pneumologie Dept. Medizin KSW Asthma: Bewährtes und Neues 31. 05.2018
Dr. Th. Hess
Pneumologie
Dept. Medizin
KSW
Asthma: Bewährtes und Neues
31. 05.2018
31.05.2018
Dr. Th. Hess
Pneumologie
Dept. Medizin
KSW
Asthma-Phänotypen und therapieorientierte Evaluation
Lancet 2018; 391: 783 - 800
L‘asthma
B. Vautier, Sevilla 1992
Seite 4
Was ist Asthma historisch ?
Klinisches Syndrom Respiratorische Symptome
In Gegenwart einer Luftwegsobstruktion
Reversibilität Luftwegsobstruktion oder bronchiale Hypersensitvität
TH2-Inflammation (1990/2000)
Allergische, eosinophile, TH2-vermittelte (Steroid-
empfindliche) Entzündung
Seite 5
Ist es Asthma ?
Wiederholte Episoden von Giemen
Störender Husten nachts
Husten und Giemen nach Anstrengung
Husten, Giemen oder Engegefühl nach Exposition gegenüber Allergenen / Luftverschmutzung u.a. Triggern
Erkältung und Husten von > 10 Tagen
Verbesserung auf probatorisch Betamimetika (Ventolin® u.a.)
Seite 6
Asthma Diagnose
Anamnese und Beschwerdemuster
Physikalische Untersuchung Meist unauffällig
Lungenfunktionsprüfung
Spirometrie: FEV1
FEV1 Variabilität
Hyperreaktivität: Metacholin (Mannitol, Exercise)
Peak flow Variabilität
Assoziierte Erkrankungen Chron. Rhinitis / Rhinosinusitis m/o Polypen Atopische Dermatitis
Seite 7
Fluss
Volumen
FVC
FEV1
Peakflow
MEF50 %
Lungenfunktion: Fluss-Volumen-Diagramm
© Global Initiative for Asthma
Time (seconds)
Volume
Note: Each FEV1 represents the highest of
three reproducible measurements
Typical spirometric tracings
FEV1
1 2 3 4 5
Normal
Asthma
(after BD)
Asthma
(before BD)
Flow
Volume
Normal
Asthma
(after BD)
Asthma
(before BD)
GINA 2015
Sign. Reversibilität:
Mininmal:
> 12% / 200 ml
Besser:
> 15% / 400 ml
Seite 9
Peak Flow Variabilität Sign. Variabilität: > 10% PFmax– PFmin/ PFmean (1 weak)
Seite 10
TH2-Inflammations-Hypothese der 1990er und 2000er Jahre
Anderson G. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008; 372: 1107–19
Th2-Endotype
Seite 11
Endotyp Identifizierter spezifischer biologischer Mechanismus,
welcher die beobachtbaren Eigenschaften des Organismus erklärt
Genotyp Identifizierte spezifische genetische Eigenschaft,
welche die beobachtbaren Eigenschaften des Organismus erklärt
Phaenotyp Beobachtbare Eigenschaften eines Organismus,
welche durch die Interaktion des Genotyps mit der Umgebung entstehen
Defintion Endotype / Phenotype
Seite 12
Phaenotyp beeinflussende Faktoren
Wenzel S et al. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. nature medicine 18; 2012: 716 - 725
Seite 13
Biased Approach
Subj. Defintion aufgrund einer beobachteten Assoziation Z.B.: Aspirin induziertes Asthma, extrinsisch-allergisches
Asthma, intrinsiches Asthma
Unbiased Approach
Cluster-Analyse: beobachtete Eigenschaften (anamnestische z.B. age at onset, klinische z.B. Hospitalisationen, physiologische z.B. FEV1, Eos.) werden statistisch gruppiert
Studien: SARPP: Moore WC. AJRCCM 2010, UK: Haldar P. AJRCCM 2008, Siroux V. ERJ 2011
Wie definiert man Phaenotypen
Seite 14
Phaenotypen aus UK-Clusterstudie
Haldar P. et al. Cluster Analysis and Clinical Asthma Phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 218–224
Seite 15
Immunprozesse und Phaenotyp: TH2-assoc. Asthma
Wenzel S et al. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. nature medicine 18; 2012: 716 - 725
Seite 16
Immunprozesse und Phaenotyp: non-TH2-assoc. Asthma
Wenzel S et al. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. nature medicine 18; 2012: 716 - 725
Seite 17
Asthma-Phaenotypen und klinische Aspekte
Wenzel S et al. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. nature medicine 18; 2012: 716 - 725
Seite 18
Wichtigste Asthma-Phaenotypen: Eigenschaften, Biomarker, Therapie
Wenzel S et al. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. nature medicine 18; 2012: 716 - 725
Seite 19
Unterscheidung Asthma bronchiale / COPD kann schwierig sein
Besonders bei Rauchern und älteren Erwachsenen
Klinische Charakteristika von Asthma und COPD können vorliegen
Klinische Guidelines betreffen meist Asthma oder COPD
“Asthma-COPD overlap” ist nicht eine Krankheits-Entität
Patienten mit mehreren verschiedenen Formen von Luftwegserkrankungen (Phaenotypen)
Verschiedene ursächliche Mechanismen
Der beschreibende Begriff Asthma-COPD overlap (ACO) ist für den
Alltag nützlich
ACO ist keine eigene Erkrankung, deshalb besser ACO als Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS)
Asthma-COPD overlap – Terminologie
What’s new in GINA 2018?
© Global Initiative for Asthma www.ginasthma.org www.goldcopd.org
Definitions
GINA 2018, Box 5-1 (3/3)
Asthma
Asthma is a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway
inflammation. It is defined by the history of respiratory symptoms such as wheeze,
shortness of breath, chest tightness and cough that vary over time and in intensity,
together with variable expiratory airflow limitation. [GINA 2018]
COPD
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common, preventable and
treatable disease that is characterized by persistent respiratory symptoms and airflow
limitation that is due to airway and/or alveolar abnormalities usually caused by
significant exposure to noxious particles or gases. [GOLD 2018]
Asthma-COPD overlap
Asthma-COPD overlap (ACO) is characterized by persistent airflow limitation with
several features usually associated with asthma and several features usually
associated with COPD. Asthma-COPD overlap is therefore identified in clinical practice
by the features that it shares with both asthma and COPD.
This is not a definition, but a description for clinical use, as asthma-COPD overlap
includes several different clinical phenotypes and there are likely to be several different
underlying mechanisms.
© Global Initiative for Asthma www.ginasthma.org www.goldcopd.org
Stepwise approach to diagnosis and initial treatment
GINA 2018, Box 5-4
DIAGNOSE CHRONIC AIRWAYS DISEASE
Do symptoms suggest chronic airways disease? STEP 1
Yes No Consider other diseases first
SYNDROMIC DIAGNOSIS IN ADULTS
(i) Assemble the features for asthma and for COPD that best describe the patient.
(ii) Compare number of features in favour of each diagnosis and select a diagnosis
STEP 2
ASTHMA COPD Age of onset < 20 > 40
Pattern of symptoms Variation over min. to days
Worse during the night or early
morning. Triggered by exercise,
emotions, exposure to allergens
Persistent despite treatment
Daily symptoms
Chronic cough & sputum preceded
unrelated to triggers
Lung function variable airflow limitation
persistent airflow limitation
(FEV1/FVC < 0.7 post-BD) Lung function between symptoms Normal Abnormal
Previous diagnosis of asthma
Family history of asthma, and
other allergic conditions
Previous diagnosis of COPD,
chronic bronchitis or emphysema
Exposure to risk factor: tobacco
smoke, biomass fuels Time course No worsening of symptoms over
time.
May improve spontaneously / after bronchodilators / ICS (over weeks)
Symptoms slowly worsening over time
Rapid-acting bronchodilator treatment provides only limited relief
Chest X-ray Normal Severe hyperinflation
DIAGNOSIS
CONFIDENCE IN
DIAGNOSIS
Asthma
Asthma
Some features
of asthma
Asthma
Features of both
Could be ACO
Some features
of COPD
Possibly COPD
COPD
COPD
Marked reversible airflow limitation (pre-post bronchodilator) or other proof of variable airflow limitation
STEP 3 PERFORM
SPIROMETRY
FEV1/FVC < 0.7
post-BD
Asthma drugs No LABA
monotherapy
STEP 4
INITIAL
TREATMENT*
COPD drugs Asthma drugs
No LABA monotherapy
ICS, and usually LABA
+/or LAMA
COPD drugs
*Consult GINA and GOLD documents for recommended treatments.
Past history or family history
© Global Initiative for Asthma www.ginasthma.org www.goldcopd.org
Step 3 - Spirometrie
Spirometric variable Asthma COPD Overlap
Normal FEV1/FVC
pre- or post-BD
Compatible with asthma Not compatible with
diagnosis (GOLD)
Not compatible with
diagnosis
FEV1 ≥80% predicted Compatible with asthma
(good control, or interval
between symptoms)
C ompatible with GOLD
category A or B if post-
BD FEV1/FVC <0.7
Compatible with mild
ACO
Post-BD increase in
FEV1 >15% and 400mL
from baseline
- High probability of
asthma
Unusual in COPD.
Consider ACO
Compatible with
diagnosis of ACO
Post-BD FEV1/FVC <0.7 - Indicates airflow
limitation; may improve
Required for diagnosis
by GOLD criteria
Usual in asthma-
COPD overlap (ACO)
Post-BD increase in
FEV1 >12% and 200mL
from baseline
- Usual at some time in
course of asthma; not
always present
Common in COPD and
more likely when FEV1
is low
Common in ACO, and
more likely when FEV1 is
low
FEV1<80% predicted Compatible with asthma.
A risk factor for
exacerbations
Indicates severity of
airflow limitation and risk
of exacerbations and
mortality
Indicates severity of
airflow limitation and risk
of exacerbations and
mortality
GINA 2018, Box 5-3
UPDATED
2018
© Global Initiative for Asthma www.ginasthma.org www.goldcopd.org GINA 2018, Box 5-5
Investigation Asthma COPD
DLCO Normal or slightly elevated Often reduced
Arterial blood
gases
Normal between exacerbations In severe COPD, may be abnormal
between exacerbations
Airway hyper-
responsiveness
Not useful on its own in distinguishing asthma and COPD.
Higher levels favor asthma
High resolution
CT scan
Usually normal; may show air
trapping and increased airway wall
thickness
Air trapping or emphysema; may
show bronchial wall thickening and
features of pulmonary hypertension
Tests for atopy
(sIgE and/or skin
prick tests)
Not essential for diagnosis;
increases probability of asthma
Conforms to background prevalence;
does not rule out COPD
FENO FENO >50ppb is associated with
eosinophilic airway inflammation
Usually normal. Low in current
smokers
Blood eosinophilia Supports diagnosis of eosinophilic
airway inflammation
May be present in COPD including
during exacerbations
Sputum
inflammatory cells
Role in differential diagnosis not established in large populations
Step 5 – Refer for specialized investigations if needed
UPDATED
2018
Seite 24
1. Ist es wirklich Asthma ? Anamnese
Dyspnoe, Giemen, Husten, Thoraxoppressionsgefühl
Variabilität über die Zeit
Lungenfunktion, Reversibilitätstestung
2.Liegt ein „typisches“ allergisches Asthma vor
Beginn der Symptomatik, bereits in Kindheit
Atopie-Anamnese (Heuschnupfen, atop. Ekzem, Asthma-Verschlechterung durch exogene Faktoren)
Allergietestung (Prick-Test, spez. IgE)
Eosinophile im Blut, IgE
FeNO
Therapieansprechen auf ICS
Asthma-Evaluation und Klassierung was benötigen wir für die Praxis (1)
Seite 25
Risikofaktoren für Asthma und Umwelt
Fragen sie viel und nehmen Sie sich Zeit !
Seite 26
3. Raucheranamnese Ungünstiger Einfluss auf jede Asthma-Form
> 40 Jahre: liegt ev. ein Overlap mit einer COPD vor (ACO)
4. Arbeitsplatzanamnese (genau)
Arbeitsplatzinduziertes / -aggraviertes Asthma ?
5. Exercise-induced Asthma / bei Wettkampfsportlern Sportanamnese: Sportart, Trainingsumfang
Klinische Manifestation der Symptomatik
Doping Vorschriften
6. Adipositas assoziiertes Asthma
Gewicht / BMI, Gewichtsverlauf
Keine Eos., kein erhöhtes IgE
Asthma-Evaluation und Klassierung was benötigen wir für die Praxis (2)
Seite 27
7. Late onset eosinophilic Asthma Anamnese: Sinusitis, Nasenpolypen, Aspirin induzieres
Asthma (AERD) = Samter od. Widal Trias
Eosinophile im Blut, schlechtes Steroidansprechen
Häufig gutes Ansprechen auf Leukotrien-Antagonisten (Montelukast)
8. Wenn es unklar bleibt und die Therapie nicht richtig
greift: Asthma-Spezialfall difficult to treat Asthma oder schweres Asthma
Spezialformen: Neutrophiles Asthma, Smooth muscle mediated Asthma, paucigranulocytäres Asthma
Thorax CT
Sputum-Zelldiff. (Eos./Neutrophile)
Bronchoskopie mit Schleimhaut-Biopsie
Asthma-Evaluation und Klassierung was benötigen wir für die Praxis (3)
Seite 28
Standard-Inhalationstherapie bei jedem Asthma bronchiale Prognose und Therapieansprechen
Early onset allergisches Asthma, v.a. bei FeNO: gutes Therapieansprechen auf Inhalationstherapie
andere Formen: schlechter
LTRA: EIA, AERD (Aspirin induz. Asthma)
Kausale Intervention gegen den Auslöser
Arbeitsplatz bezogenes Asthma
Allergisches Asthma
Expositionsprophylaxe, Desensibilisierung
Wahl der „advanced Asthma Therapie“
Haben diese Abklärungen eine Konsequenz für die Therapie ?
Seite 29
Phaenotypen und „advanced Asthma Therapie“
Froidure A et al. Asthma phenotypes and IgE responses. Eur Respir J 2016; 47: 304–319
31.5.2018
Markus Hofer
Asthma: Bewährtes und Neues
Optimierung der Asthma-Basistherapie und Adhärenz
Seite 2
Inhalt
Was ist das Ziel der Basistherapie?
Was ist die Basistherapie?
• Die pharmakologische Sichtweise
Was ist die Basistherapie?
• Die patientenbezogene Sichtweise
WAS IST DAS ZIEL
DER
BASISTHERAPIE?
(ENTSPRECHEND
GINA-GUIDELINES)
Seite 4
Was ist das Ziel?
•Symptomkontrolle•Reduktion von Exacerbation•Normale Lungenfunktion•Normales «Leben» in allen Lagen•Wenig Nebenwirkungen
Therapieziele
Seite 5
Wie wird das Ziel erreicht?
Assessment•Diagnose•Symptomkontrolle•Inhalations-überprüfung
•Patientenwünsche
Therapie-optimierung•Inhalationstherapie•Nicht-pharmakologische Strategien
•Risikofaktoren (Rauchen)
Therapie-ansprechen•Symptome•Exacerbationen•Nebenwirkung•Patienten-zufriedenheit
•Lungenfunktion
Seite 6
Generelles Asthma-Assessment
•Asthmasymptome in den letzten 4 Wochen (ACT)•Risikofaktoren für schlechtes Outcome•Spirometrie vor Therapie, Verlaufskontrolle nach 3-6 Monaten dann jährlich empfohlen
Asthma-Kontrolle
• Ist die Therapie optimal (Reduktion oder Ausbau)?•Gibt es Nebenwirkungen?•Gibt es einen Aktionsplan?•Erfolgt die Inhalation richtig?•Was will der Patient?
Therapiefaktoren
•Rhinitis•Chronische Rhinosinusitis•Gastooesphagelare Reflux•OSAS•Psychiatrische Leiden
Co-Morbiditäten
Seite 7
Asthmakontrolle unter Behandlung
KontrolliertTeilweise
kontrolliert Unkontrolliert
Tagessymptome <2x/Woche >2x/Woche
≥ 3 Eigenschaften der Kategorie „teilweise kontrolliert“ in einer Woche
Limitierung der Aktivität
nein ja
Nächtliche Symptome
nein ja
Gebrauch von SABA
<2x/Woche > 2x/ Woche
Lungenfunktion Normal < 80% Soll
Exazerbationen Keine ≥ 1/Jahr
Seite 8
Asthma-Kontroll-Test (ACT)
20-25 stabil, 16-19 noch im Zielbereich, <16 Therapieanpassung
Seite 9
Risiko für schlechte Asthmakontrolle
•Kein ICS, schlechte Adhärenz zum ICS, inkorrekte Technik
•Hohe Gebrauch von SABA (erhöhte Mortalität)•Tiefes FEV1 (<60%)•Grosse Reversibilität auf Bronchodilatator•Psychosoziale / Sozioökonomische Faktoren•Tabak und Allergene•Adipositas, chronische Rhinosinusitis, Nahrungsmittelallergie
•Erhöhe Sputum / Bluteosinophilie, erhöhtes exhaliertes FeNO unter ICS
•Schwangerschaft•St. nach Intubation oder IPS-Aufenthalt wegen Asthma
•Schwere Exacerbation im letzten Jahr
Auch bei mildem Asthma
Seite 10
Riskofaktoren für fixierte Obstruktion
und Med. Nebenwirkungen
• Tiefes Geburtsgewicht• Frühgeburt• Kontakt zu Tabak• Umgebung (z.B. Diesel)• Chronischer Mucus• Sputum- / Bluteosinophilie
Fixierte Obstruktion
• Systemtische Steroide• Hochdosierte ICS• P450 Inhibitoren
Medikamentöse Nebenwirkungen
WAS IST DIE BASISTHERAPIE?
DIE PHARMAKOLOGISCHE
SICHTWEISE
Seite 12
Das Stufenschema nach GINA
Stufe 1
Kurzwirksamer Bronchodilatator(SABA)
Stufe 2
Niedrig dosiertes topisches Steroid (ICS)
Leukotrien-antagnosis
+ SABA
Stufe 3
Niedrigdosiertes Kombination ICS und langwirksames Beta2-Mimetikum (LABA) (+SABA)
+Leukotrien-antagnoist
Stufe 4
Höher Dosis ICS/LABA (+SABA)
Zusätzlich langwirksames Anticholinergikum(LAMA)
+Leukotrien-antagonist
Stufe 5
+ Anti-IgE
+ Anti-IL5
Seite 13
Medikamentöse Therapie
Bronchodilatoren• Beta2-Mimetikum
2. Linie• Anticholinergikum
Seite 14
Medikamentöse Therapie
Seite 15
Welche Therapie?ICS
Wirkstoff Name Dosierung gemäss Compendium
Beclomethasonedipropionate
Beclo Orion Easyhaler™ (DIP)Qvar Autohaler™ (DA)
2*200-400µg2*50-400µg
Budesonide Miflonide Breezhaler™ (DIP)Pulmicort Turbuhaler™ (DIP)
2*200-800µg2*200-800µg
Ciclesonide Alvesco™ (DA) 1-2*80-640µg
Fluticasonfuroate
Arnuity Ellitpa™ (DIP) 1*90-182µg
Fluticasonpropionat
Axotide™ (DA)Axotide™ (DIP)
2*50-500µg2*100-500µgWegen NW-Profil Zurückhaltung
Seite 16
Welche Therapie?ICS/LABA
Wirkstoff Name Dosierung gemäss Compendium
Budesonide & Formoterol
Symbicort Turbuhalter™ (DIP)Vannair™ (DA)
1-2*100/6 bis 12*1-2*100/6 bis 8*
Fluticasonfuroate & Vilanterol
Relvar Ellipta™ (DIP) 1*92/22 bis 184/22
Fluticasonpropionat & Formoterol
Flutiform™ (DA) 2*50/50 bis 2*250/10
Fluticasonpropionat & Salmeterol
Seretide™ (DA)Seretide Diskus™ (DIP)
2*50/25 bis 250/252*100/50 bis 500/50
WAS IST DIE
BASISTHERAPIE?
DIE PATIENTENBEZOGENE
SICHTWEISE
Seite 18
Welches Therapieschema: Kiss-Prinzip
KISS
Keep it simple and stupid
EinfacherDevice
Keep it simple and smart
Ein- bis zwei mal tgl
Keep it simple and
straightforward
Ein Device für alles
Keep it safe and sound
“Sexy”
Keep it small and simple
Handlich
Keep it simple and safe
Geringe Fehler-möglichkeiten
http://de.wikipedia.org/wiki/KISS-Prinzip
Seite 19
Inhalationsdevices (Asthma / COPD)
Aerolizer
Breezhaler
Handyhaler
Diskus
Ellipta
Genuair
Turbuhaler
Dosieraerosol
Respimate
Seite 20
Faktor Device
Welcher Device will der Patient / welche Device ist geeignet für den Patienten?
• Inhaliert der Patient richtig?• Inhaliert der Patient richtig?
Inhaliert der Patient richtig?
• Hat jemand überprüft, dass der Patient richtig inhaliert?
• Hat jemand überprüft, dass der Patient richtig inhaliert?
Hat jemand überprüft, dass der Patient richtig inhaliert?
Seite 21
Was passiert mit der verschriebenen Therapie
USA
• 12% führen eine neue
Therapie nicht durch
• 29% beenden die
Therapie vorzeitig
• 22% nehmen weniger
Tabletten als
verschrieben
Inhalation ≈ 50% +/-regelmässig
http://www.mts-mt.com/learning/medication-adherence/adherence-among-consumers/
Seite 22
Kosten der Non-Adherence
USA geschätzt 125’000 Todesfälle /pro Jahr
20% gemeldeter unerwünschten
Medikamentennebenwirkungen
10% Grund für Hospitalisationen von älteren
Menschen
25% Grund für Pflegeheimaufnahmen
$
http://www.mts-mt.com/learning/medication-adherence/adherence-among-consumers/
Seite 23
Adhärenz
• Regelmässiges Überprüfen der Inhalationstechnik
• Elektronische Inhalationskontrolle
• Selbstmanagement
Seite 24
Schlüsselprinzipien Adhärenz
Erkennen:•Non-Adherence ist häufig•Non-Adherence ist ein
fluktuierender Zustand
Respekt und Förderung der Autonomie• sozialen Möglichkeiten• Bildung / Patientenschulung• …
Seite 25
7 Motivationsprizipien (Allemann1996)
Schaffung eines konstruktiven Arbeitsbündnisses
Förderung des Selbstwertgefühls
Die «Abwehr» einer Konfliktsituation
Wohlwollende Konfrontation mit dem Problem
Förderung der Selbstverantwortlichkeit
Kein «Expertenratschlag»
Kontinuität der Hilfe
Seite 26
Die nicht pharmakologische Therapie
• self-monitoring + Aktionsplan+ Regelmässig Re-Evaluation
Self-managment education
• nicht-pharamkologische Therapien wie sportliche Aktivität, Gewichtsabnahme, Allergenvermeidung
Advise
• Allenfalls Therapiesteigerung, aber zuerst ReevaluationInhalationstechnik und Adhärenz, alternative Diagnosen
• Allenfalls Therapiereduktion, wenn Symptomkontrolle für 3 Monate und keine Risiken für Exacerbation (ICS-Stopp ist nicht empfohlen)
Modify
Seite 27
Nicht pharmakologische Therapie
Rauchstopp und körperliche Aktivität
Evaluation Arbeitsumfeld
Vermeiden von Medikamenten, welche ein Asthma verschlechtern
Gesunde Ernährung
Vermeidung von Allergenen
Gewichtsoptimierung
Atemtherapie
Vermeidung von Luftverschmutzung (Indoor und Outdoor)
Impfungen
Umgang mit Stresssituationen
Seite 28
Ein Device für alle
Seite 29
Ein Device für alle?
Zwei Studien
• Mildes Asthma
1. Formoterol/Budesonid & Terbutalin bei Bedarf vs
Terbutalin solo bei Bedaraf vs Formoterol/Budesonid bei
Bedarf
2. Formoterol/Budesonid & Terbutalin bei Bedarf vs
Formoterol/Budesonid bei Bedarf
• 52 Wochen
• Elektronische Überwachung respektive Erinnerung
O’Byrne et al & Bateman et al, N Engl J Med. 2018 May 17;378(20).
Seite 30
Resultate
O’Byrne et al & Bateman et al, N Engl J Med. 2018 May 17;378(20).
Seite 31
Aber
Fixe Therapie mit ICS-haltigem Regime
• Weniger Symptome
• Bessere Lebensqualität
• Bessere Lungenfunktion
Seite 32
Was sagt die Konkurenz?
Weniger SABA
Aber mehr Switch zurück
Woodcock et al, Lancet. 2017 Nov 18;390(10109):2247-2255.
Seite 33
Und jetzt?
Svedsater et al, Asthma Res Pract. 2016 Feb 8;2:4.
Seite 34
Zusammenfassung
• Auch ein mildes Asthma kann zu einem letalen Ausgang
führen
• ICS sind die Basis-Therapie
• Adhärenz und nicht korrekte Inhalationstechnik sind einer
der Hauptfaktoren für ein schlechtes Outcome
Seite 35 Matera, 2018
1
Symposium Pneumologie - Asthma: Bewährtes und Neues
31.05.2018
Wenn die Inhalationstherapie nicht reicht:
Neue Therapieoptionen des Asthma bronchiale
Dr. S. Filippi
Pneumologie KSW
2
G I N A 2018
Global Strategy For Asthma Management And Prevention, Updated 2018
3
Schweres Asthma
Ca. 5-10% der Asthmapatienten leiden unter schwerem Asthma
> 50% der Gesundheitskosten aller Asthmatiker (1)
Erhöhtes Risiko für Exazerbationen, Hospitalisationen und Mortalität (1, 2)
1 Antonelli L et al. Eur Respir J 2004
2 Tough SC et al. J Asthma 1998
4
Tiotropium (Spiriva®) und Asthma
Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation 226 vs. 282 d
(Δ 56d)
21% Risikoreduktion für schwere Exazerbationen (P=0.03) Mit Tiotropium FEV1 + 86-154 ml
RCT über 48 Wochen
Symptomatisches Asthma trotz GINA Stufe 4/5
Mind. 1 Exazerbation im letzten Jahr
1:1 Tiotropium 5 ug / Placebo
Endpunkte: Δ FEV1 / Zeit bis erste schwere Exazerbation
Kerstjens HAM et al. N Engl J Med 2012
P<0.001
P<0.01
5
Add-on Therapie
anti-IgE- und anti-IL5-Antikörpern
Aktuell in der Schweiz erhältiche Medikamente
Omalizumab (Xolair®): anti-IgE-Antikörper
Mepolizumab (Nucala®): anti-IL5-Antikörper
In Zukunft
Benralizumab (Fasenra®): anti-IL5-Rezeptor-Antikörper (zellvermittelter
Apotptose der Eosinophilen/Basophilen durch NK-Zellen
Reslizumab (Cinquaero®): anti-IL5-Antikörper
Dupilumab (Dupixent®): anti-IL4-Rezeptor-Antikörper (Wirkung auf IL4/IL13)
6
Modifiziert nach Olin J Tod, Wechsler Michael E. BMJ 2014;349:g5517
Irritantien Viren/Bakterien
7
Omalizumab bei allergischem Asthma
Nature Reviews Immunology volume 8, pages 218–230 (2008)
Humanisierter monoklonaler Anti-IgE Ak
Reduktion der IgE-vermittelten allergischen Inflammation
durch Bindung der freien IgE
Reduktion der IgE-Rezeptordichte an Entzündungszellen (Mastzellen, Basophilen,
Eosinophilen, dentritische Zellen)
8
Multicenter RCT, 419 Patienten über 28 Wochen (INNOVATE)
gesichertes Asthma bronchiale (reversible Obstruktion)
GINA-Stufe 4 (22% OCS)
FEV1 >40% - <80%Soll (mean FEV1 61%Soll)
Nachweis eines ganzjährige Aeroallergen
Gesamt IgE 30 – 700 IU/ml
≥ 2 Exazerbationen bzw. 1 mit Hospitalisation/Notfallstation (mean 2,1)
Primärer Endpunkt: Exazerbationsrate
Humbert M et al. Allergy 2005
NNT 2.2 NNT 2.2
Omalizumab verbessert signifikant
Anzahl Notfallkonsultationen (- 44%)
QOL
Asthmasymptome
FEV1 ca. 100ml FEV1 = 2.8%Soll
9
Humbert M et al. Allergy 2005
10
Soler M et al. Eur Respir J 2001
Multicenter RCT mit 546 allergischen, schweren Asthmatikern
Omalizumab vs. Placebo über 7 Monate
Primärer Outcome: Exazerbationen unter stabiler ICS und reduzierter ICS
Unter Omalizumab und Reduktion von ICS
weniger Exazerbationen
bessere Sympomkontrolle
Geringerer Gebrauch von
Bedarfmedikation
11
Internationale Observationsstudie (eXpeRience)
single-arm, open-label über 2 Jahre
Braunstahl GJ et al. Resp Med 2013
12
Omalizumab (Xolair®)
Indikation
trotz hochdosiertem ICS und LABA (GINA-Stufe 4) schweres allergisches Asthma bronchiale
mit nachgewiesenem ganzjährigen Aeroallergen (Prick-Test oder in Vitro-Reaktivität)
FEV1<80%
Alter > 6 Jahre
Limitation SL: Schweres, gegenüber anderen Therapien resistentes, allergisches Asthma unter
der Voraussetzung, dass die Behandlung durch einen Spezialarzt (Pneumologen, Allergologen)
erfolgt.
Kann im Verlauf auch in Hausarztpraxis verabreicht werden
Applikation
Dosis gemäss gesamt-IgE und Körpergewicht (Dosisrange 75 – 600 mg)
(2-) 4 wöchentlich s.c.
Kosten
1 Ampulle 150 mg 524.80 CHF
13
IL-5 und eosinophiles Asthma
Lambrecht B, Hammad H. The immunology of asthma. Nature Immunology
volume 16, pages 45–56 (2015)
T2-Helferzellen, NK-Zellen,
Lymphozyten IL-5, IL-4, IL-13
IL-5 Proliferation, Mobilisation,
Aktivierung, Chemotaxis,
Überleben von Eosinophilen
14
Anti-IL5 bei eosinophilem Asthma
Pelaia G et al. Role of biologics in severe eosinophilic asthma; focus
on reslizumab Therapeutics and Clinical Risk Management, July 2016
Reduktion der eosinophilen Inflammation
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Multicenter RCT mit 576 Patienten (MENSA)
schweres Asthma
mind. 2 Exazerbationen im letzten Jahr
systemischer Eosinophilie (>150/ul bei Screening oder >300/ul im letzten Jahr)
Primärer Endpunkt: Jährliche Exazerbationsrate
Ortega HG et al. N Engl J Med 2014
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Ortega HG et al. N Engl J Med 2014
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Sek. Endpunkte: FEV1, Quality of life (SGRQ), Asthmakontrolle (ACQ-5)
Ortega HG et al. N Engl J Med 2014
Minimal clinically important change, 4 points Minimal clinically imprtant change, 0.5 points
P<0.001 P<0.001
0-100, höher schlechter 0-6, höher schlechter
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Ortega HG et al. N Engl J Med 2014
- 86%
3 Monate nach Absetzten Eos wie vor Mepolizumab
Nach 3-6 Monaten Exazerbationsrate wie vorher
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Unter Mepolizumab mittlere Reduktion von OCS 50%
vs. 0% unter Placebo (p=0.007)
Relative Risikoreduktion unter Mepolizumab 32% im
Vgl. zu Placebo (P=0.04)
Anti-IL5 und Reduktion von OCS
Bel EH et al. N Engl J Med 2014
RCT mit 135 Patienten (SIRIUS)
Schweres eosinophiles Asthma mit mind. 6 Monate OCS (5 – 35mg)
1:1 Mepolizumab/Placebo über 20 Wochen
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IL-Antikörper
1 Ortega HG et al. N Engl J Med 2014
2 Bel EH et al. N Engl J Med 2014
3 Castro M et al. The Lancet 2015
4 Bleecker ER et al. The Lancet 2016
5 Parameswara N et al. N Engl J Med 2017
6 Rabe KF et al. N Engl J Med 2018
7 Castro M et al. N Engl J Med 2018
Mepoloizumab 1,2
Reslizumab 3
Benralizumab 4,5
Dupilumab 6,7
Exazerbation ↓ 32-53% 50-59% 28-51% 48-59%
Hospitalisation ↓ 60% 31-34% 63% 46%
FEV1 ↑ 98-114 ml 93-160 ml 120-160 ml 140-220 ml
ACQ + + + +
AQLQ / + + +
OCS ↓ 50% ? 75% 70%
Dosierung q4w 100mb
s.c
q4w 3mg/kg
i.v.
q8w 30mg
s.c.
q2w 200-
300mg
s.c.
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Mepolizumab (Nucala®)
Indikation
Zusatzbehandlung bei schwerem eosinophilem Asthma bronchiale (Erwachsene > 18 Jahre)
Mind. 2 Exazerbationen innert 12 Monaten trotz hochdosierter ICS/LABA/LAMA und/oder OCS
Bluteosinophile > 150/µl vor Behandlungsbeginn oder >300/µl im vorausgehendem Jahr
Limitation SL: Verschreibung ausschliesslich durch Fachärzte für Pneumologie, Allergologie
oder Immunologie
Applikation
100 mg s.c. alle 4 Wochen
Kosten
1572 CHF pro Einzeldosis
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Makrolide und Asthma
Brusselle GG et al. Thorax 2013
Azithromycin Placebo
n 27 n 29
p=0,013
(Eos <200/ul)
Multicenter RCT (AZISAT)
109 Patienten mit schwerem Asthma (GINA 4/5)
2 Exaz. und/oder LRTI letzte 12 Monate
1:1 Azitromycin vs. Placebo über 26 Wochen
PEP: Kombination Exazerbationen/LRTI
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Gibson PG et al. The Lancet 2017
Multicenter RCT (AMAZES)
420 Patienten mit unkontrolliertem Asthma
Alter > 18
Medium-/high dose ICS/LABA
1:1 Azithromycin 500mg 3x/W vs. Placebo über 48 Wochen
Endpunkt: Anzahl Exazerbationen / QOL
Non-eosinophilic asthma: Sputum ≤ 3% Eos / Blut < 300 Eos/ul
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Take Home Message
Ca. 5% der Asthmatiker leiden trotz hochdosierter inhalativer Therapie an einem schwerem
Asthma bronchiale mit rez. Exazerbationen.
Exazerbation gehen mit erhöther Morbidität/Mortalität und Gesundheitskosten einher.
Tiotropium (Spiriva Respimat) verbessert FEV1 und reduziert Exazerbationen.
Biologika reduzieren Exazerbationen, den Bedarf an Kortikosteroiden (OCS, ICS),
verbessern die Lebensqualität sowie die Asthmasymptome.
Omalizumab: bei schwerem allergischem Asthma
Mepolizumab, Benralizumab, Reslizumab, Dupilumab: bei schwerem eosinophilem
Asthma
Makrolide können in selektionierten Patienten (nicht-eosinophiles Asthma) eine
Therapieoption darstellen (Nutzen-Risiko vor und unter Therapie evaluieren!).
Vor add-on Optimierung der Inhalationstechnik, Compliance und Co-Morbiditäten
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DISKUSSION
Vielen Dank
