1

Asymmetric (stereoselective) synthesis

Sharplessinasymmetrinen

k id i ti

Drug synthesis II

N

NN

HN

OH

O

OH

OHNCrixivan (Indinaviiri)HIV-proteaasi-inibiittori

epoksidointiJacobseninasymmetrinenepoksitointi

diastereo-selektiivinenalkylointi

Resoluutio

Drug synthesis IITapio Nevalainen2011

Käsitteitä• Stereoselektiivisessa reaktiossa reaktiomekanismi

mahdollistaa usean stereoisomeerin muodostumisen, mutta reaktio tuottaa pääsääntöisesti yhtä stereoisomeeriä useasta mahdollisesta stereoisomeeristämahdollisesta stereoisomeeristä

• Reaktio voi suosia tuotetta, jonka aktivaatioenergia on alhaisin (kineettinen kontrolli) tai tuotetta, joka on termodynaamisesti pysyvämpi (termodynaaminen kontrolli).

• Oheinen ketoni voi pelkistyä joko cis- tai trans-alkoholiksi, joista jälkimmäinen on termodynaamisesti stabiilimpi ja siihen päästään tasapainoa suosivan pelkistimen avulla.

O OH OH

OHOH

O OH OH

+

10% 90%

LiAlH4

2

Käsitteitä• Stereospesifinen reaktio: sidosten katkeaminen ja

muodostuminen tapahtuvat yhdessä kiraalisessa atomissa ja muodostuva tuote on pääasiallisesti yhtä stereoisomeeria ts stereoisomeerinen lähtöaine tuottaa yhtä stereoisomeerista stereoisomeerinen lähtöaine tuottaa yhtä stereoisomeerista tuotetta.

• Esim. SN2-mekanismilla tapahtuva tosylaatin korvautuminen asyylillä

+ C

CH2CH3

H3C C OTsCH2CH3

O

O

H3C C CH

CH2CH3O+

H3CO

O- TsO-

OTsHH3C

HH3C3 C

O CH3H

H3CO

(R)-sec-butyl tosylate (S)-sec-butyl acetate

Ts = SO

OCH3

Käsitteitä: esimerkkejä stereospesifistä reaktioista

Stereospesifisyys johtuu Stereospesifisyys johtuu reaktiomekanismistareaktiomekanismista Esim. Esim. syklopenteeninsyklopenteenin bromausbromaus on on

stereospesifinen reaktio.stereospesifinen reaktio.

ciscis-- ja transja trans--22--Buteenin Buteenin bromausbromaus ovat myös stereospesifisiä ovat myös stereospesifisiä reaktioitareaktioita

C CH3C

H H

CH3C CH3C

H

HCH3Br

BrC CH3C

H

HCH3Br

Br+

i 2 b t i 2S 3S 2R 3R

Br2

C CH3C

H CH3

H

cis-2-buteeni 2S,3S 2R,3R

C CH3CH

CH3HBr

BrC CH3C

H

CH3HBr

Br+

2R,3S2S,3Rtrans-2-buteenimeso-diastereomeeri (akiraalinen)

syntyy yksi diastereomeeri, joka onenantiomeerien raseeminen seos

Br2

3

Käsitteitä• Kun stereoselektiivisessä reaktiossa muodostuu vain

jompaakumpaa kahdesta mahdollisesta enantiomeerista on reaktio enantioselektiivinen (tai diastereoselektiivinen, jos tuotteina voi syntyä vain diastereomeereja) syntyä vain diastereomeereja)

• Asymmetriseksi induktioksi sanotaan prosessia, jossa jokin substraatin, reagenssin, katalyytin tai ympäristön kiraalinen ominaisuus suosii reaktiossa pääasiassa vain yhden enantiomeerin tai diastereomeerin muodostumista

Käsitteitä

•Optinen puhtaus: %100 mitattupuhtausoptinen

EnantiomeeriylimääräEnantiomeeriylimäärä, , enantiomericenantiomeric excessexcess ((e.ee.e.).) DiastereomeeriylimääräDiastereomeeriylimäärä, , diastereomericdiastereomeric excessexcess ((d.ed.e.).)

%100rienantiomee

puhdaspuhtausoptinen

%100][][ SRee

[[RR] = päästereoisomeerin saanto, ] = päästereoisomeerin saanto, [[SS] = sivuisomeerin saanto] = sivuisomeerin saanto

%100][][

..

SR

ee

4

Absoluuttisen konfiguraation määrittäminenTuntemattoman aineen konfiguraatio voidaan määrittää vain siinä tapauksessa, että sitä voidaan verrata johonkin tunnettuun aineeseen, jonka absoluuttinen konfiguraatio tiedetään

– Muuttamalla tuntematon yhdiste tunnetuksi kiraaliseksi yhdisteeksi siten, että kiraliakeskus säilyy muuttumattomana

– Suorittamalla hallittu muutos kiraliakeskuksessa reaktiolla jonkaSuorittamalla hallittu muutos kiraliakeskuksessa reaktiolla jonka mekanismi tunnetaan.

Absoluuttisen konfiguraation (enantiomeerisen puhtauden) määrittäminen

•Yksisäderöntgenkristallografialla

•NMR:llä kiraalisen apuaineen kanssa– Valmistamalla johdos kiraalisen yhdisteen kanssa (esim

Mosherin hapon), jolloin saadaan diastereomeerien seos (tai yksi diastereomeeri jos lähtöaine on puhdas enentiomeeri)

– Kiraalisen siirtymäreagenssin avulla

• Kromatografisesti kiraalisen kolonnin avulla

OO

Eu/3

5

Resoluutio: raseemisen seoksen erottaminen diastereomeerien avulla

Puhdas enantiomeeriRaseeminen seos(+)A ja (-)A

Puhdas enantiomeeriesim. (+)B Diastereomeerien seos

[(+)A(+)B] ja [(-)A(+)B]

Puhdas[(+)A(+)B]Puhdas (+)A

(+)B

Erotuskiteyttämällätaik t fi ti

A enantiomeerinPuhdas[(-)A(+)B]Puhdas (-)A

(+)B

kromatografisestiregenerointi

Esimerkki resoluutiosta: 2‐oktanolin raseemisen seoksen erottaminen

OOO

O

O N

N

H

HH

MeOC6H13

(+/-)-2-oktanoliFtaalianhydridi

OH

O

OHC6H13

O

O

O-

O

O

O

O-

O

O

N O

O

HH

(-)-Brusiini (B)

2-oktyyli ftalaatti (A)

+ (-)-Brusiini + (-)-Brusiini+

O

OH

O

O+(-)Brusiini

HCl

MeO

C6H13C6H13C6H13

Diastereomeerien seos

Brusiinin suola(+)A(-)B Brusiinin suola(-)A(-)B

O

O

OH

O

O

HO

+(-)-Brusiini

HO

(+)-2-oktanoli

(-)-2-oktanoli

HCl

NaOH

NaOH

C6H13

C6H13C6H13

6

Menetelmät joissa käytetään kiraalisia lähtöaineita• ACE-estäjä enalapriilin synteesireitti, jossa pelkistys on

stereoselektiivinen tuottaen S,S,S-isomeeria.

Entsyymit enantioselektiivisinä katalyyteinä

• Hapetus:

• Pelkistys:

CO HH• Liittämisreaktio:

H

H

CO2HH

HH

H2N

Aspartase

Meripihkahappo

L-asparagiinihappo

H

HH

HO

(S)-omenahappoFumaraasi

NH3

H2OHO2C

HO2C

HO2CCO2H

CO2H

7

Esimerkkejä asymmetrisistä hapetusmenetelmistä

• Sharplessin katalyyttinen asymmetrinen epoksidointi viinihapon dietyyliesterin avulla

R3R2

R1 OH

Ti[iPrO)4

OOH

R3R2

R1OH

O

R3R2R1

D-(–)-diethyl tartrate

Si

OHOL-(+)-diethyl tartrate

Re

Mechanism

Epoxide Reactions: R3

R4

R2

R1 O+Nu: OH

R4R2

R1 R3

Nu

H

R3

R4

R2

R1 O

H+

R3

R4

R2

R1 O

R1 R4

OHR3

R2R1 R4

HS

R1 R4

H

Cl-

HO-NH3

SH-R5MgXR5LiOH

R3R2

R1 R4

R5RO-

11.2.2011

OHR3

R2H2N

OHR3

R2R1 R4

HO

OHR3

R21 4

ClOH

R3R2

R1 R4

RO

8

Epoxide Reactions: •Under acidic conditions, the nucleophile attacks the carbon that will form the most stable carbocation, i.e. the most substituted carbon (SN1 like). Under basic conditions, the nucleophile (usually with reactive anions like RMgX, RLi, LiAlH4, HO‐, RO‐) attacks the least substituted carbon (SN2 like).

11.2.2011

Synthesis of (S)‐propranolol by Sharpless epoxidation

t-BuOOH OH3C

H2N

O (S)

OHNH O O

HO(R) OHO

Ti(OPr-i)D-(-)-DET

O-Sharpless-epoksidointi

O(S) O

SO

OTsCl

Allyl alcohol(R)-Glycidol

11.2.2011

(S)-Propranolol

Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Sharpless, K. B.J. Org. Chem. 1986, 51, 3710

9

Evansʹs oxazolidinone chiral auxiliary•The oxazolidinone auxiliaries were developed by David Evans at Harvard University

•Synthesized from amino acid or norephedrine

Asymmetric Diels–Alder reaction Asymmetric Diels Alder reaction

Evans, D. A. Aldrichimica Acta 1982, 15, 23)

Evansʹs oxazolidinone chiral auxiliary• Treatment with base (usually LDA) at low temperature produces an 

enolate, which is attacked by electrophiles on only one face of the enolate

• Many methods are available for the cleavage of the auxiliary

10

Evansʹs oxazolidinone chiral auxiliary For the synthesis of antibiotic X-206 is needed chiral alcohol, which is

made by a chiral-auxiliary-controlled alkylation, followed by reduction to give the alcohol.

Aldol reactions of chiral borinate enols

11.2.2011

Asymmetric synthesis of paroxetine using Oppolzer’s camphor sultam

• Synthetic Route to Oppolzer’s Camphor Sultam

11.2.2011

11

Asymmetric Alkylation of Enolates

Merck's synthesis of (+)-Indacrinone: first efficient phase-transfer catalysedasymmetric enolate alkylation based on a quaternary ammonium salt derived from a naturally occurring cinchona alkaloid.

Chem. Rev. 2003, 103, 3013-3028J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 446-447

Asymmetrinen pelkistysLL--DOPADOPA:n :n MonsantoMonsanto--synteesisynteesi:

(S)(S)--Naprokseenin synteesi Naprokseenin synteesi NoyoriNoyorin kehittämällä BINAPn kehittämällä BINAP--katalyytilläkatalyytillä::

12

Corey‐Bakshi‐Shibata Reduction•The enantioselective reduction of ketones using borane and a chiral oxazaborolidine as catalyst (CBS Catalyst). Used also for imines and oximes.

Preparation and mechanism of CBS Catalyst•Oxazaborolidine is derived from the proline in two steps by  reacting the prolinol with an alkylboronic acid [RB(OH)2]

Mechanism:

11.2.2011

13

Synthesis of R‐(–)‐fluoxetine•Diisopinocampheylchloroborane (Ipc2BCl)  as a chiral reducing reagent for the synthesis of halo alcohols.

I BCl b th i d f i

11.2.2011

M. Srebnik, P.V. Ramachandran & H.C. Brown, J. Org. Chem., 1988, 53, 2916

• Ipc2BCl can be synthesized from pinene

Synthesis of Indinavir•Retrosynthesis

N

NN

HN

OH

O

OH

OHN

Crixivan (Indinaviiri)HIV-proteaasi-inibiittori

H2NOH

N

ClOH

HN+ +

OCl

N HNNH

OHN

TsOO cis-amino-

indanoli

14

Synthesis of Indinavir

The central The central epoxideepoxide carrying a carrying a tosylatetosylate leaving group leaving group can easily be made from the can easily be made from the epoxyalcoholepoxyalcohol, which is , which is made by made by SharplessSharpless asymmetric asymmetric epoxidationepoxidation of of allylallylmade by made by SharplessSharpless asymmetric asymmetric epoxidationepoxidation of of allylallylalcohol.alcohol.

Synthesis of Indinavir

SynthesisSynthesis of of ciscis--aminoindanolaminoindanol from indene from indene epoxideepoxide with with MeCNMeCN gives a gives a ciscis product (product (Ritter reactionRitter reaction).). The (1S, 2R)The (1S, 2R)--isomerisomer is is obtainedobtained byby resolutionresolution..

MechanismMechanism of of Ritter Ritter reactionreaction

15

Synthesis of Indinavir

•Jacobsen chiral epoxidation, the (salen)Mn-catalyzed epoxidation yield the (1S, 2R)-isomer

11.2.2011

Synthesis of Indinavir The The piperazinepiperazine fragment has two fragment has two nucleophilicnucleophilic nitrogen atoms, which nitrogen atoms, which

will both need different protecting groups: the more will both need different protecting groups: the more nucleophilicnucleophilicnitrogen was protected with benzyl nitrogen was protected with benzyl chloroformatechloroformate CbzCbz and the less and the less reactive nitrogen with a reactive nitrogen with a BocBoc group, using DMAP as a group, using DMAP as a nucleophilicnucleophiliccatalystcatalystcatalystcatalyst..

Single Single enantiomerenantiomer is made by is made by enantioselectiveenantioselective hydrogenation using hydrogenation using BINAPBINAP––metal complex. A further hydrogenation step allowed selective metal complex. A further hydrogenation step allowed selective removal of the removal of the CbzCbz groupgroup.

11.2.2011

16

Synthesis of Indinavir• Amino-alcohol function as a chiral auxiliary and is acylated with the

acyl chloride

• The amide was protected as a acetonide by treating with 2-methoxypropene (the methyl enol ether of acetone).

• The enolate of this amide reacts highly diastereoselectively with the epoxy-tosylate

• The more electrophilic epoxide is opened first giving an alkoxide, which closes again to give a new epoxide.

NH2

OH

Ph Cl

O

OMe

1.

2. H+

N O

O H3CCH3Ph N O

OLi CH3CH3Ph TsO O1. LiNR2.

H3C CH2

N O

O CH3CH3Ph

OHTsO

N O

O CH3CH3Ph

O

NO

H3C CH3PhO

O

___

Synthesis of Indinavir• The protected piperazine react with the epoxide, and the product

was treated with acid to deprotect both the second piperazinenitrogen and the acetonide group. The amine was alkylated with the 3-chloromethyl pyridine.

NNH

OHN

H3C CH3CH3

O

tBuO

NO

H3C CH3PhO

O

NN

OHN

H3C CH3CH3

O

tBuON

OH3C CH3Ph

O

OH1. Heat

2. 6 M HCl83°C 24 h

11.2.2011

HNN

OHN

H3C CH3CH3

HN

OHPh

O

OH

N

NN

OHN

H3C CH3CH3

HN

OHPh

O

OH

N

Cl